Hospital Clinicoquirúrgico “Hermanos Ameijeira”
Sevicio de Medicina Interna

Fiebre de origen desconocido. Dilema diagnóstico

Dr. Héctor Rodríguez Silva,1 Dr. Víctor Roca Campañá2

Resumen

Los criterios establecidos por Peterdorsf para catalogar una fiebre como de origen desconocido han resultado de gran utilidad para el diagnóstico de tan complejo problema. Las mas de 200 causas de este síndrome son clasificadas en 4 grupos: infecciosas, tumorales, enfermedades inflamatorias no infecciosas o col á genas - vasculitis y miscelánea. Un grupo permanece sin causa conocida. En los últimos años se han planteado nuevos enfoques como añadir a la forma clásica 4 nuevas formas con solo 3 d con fiebre sin causa conocida: nosocomial, enfermos con neutropenia y VIH-SIDA. Otros autores consideran que muchos de estos pacientes pueden ser diagnosticados y tratados ambulatoriamente. Desde 1990, las series publicadas muestran cambios en la distribución de las distintas causas con disminución de las infecciones y los tumores y mayor número de casos con enfermedades inflamatorias no infecciosas y sin causa conocida. La estrategia diagnóstica requiere realizar una historia clínica detallada, orientadora de los próximos pasos. El desarrollo de nuevas técnicas (microbiológicas, químicas, inmunológicas, imagenológicas), así como la ganmagrafía con varios radioisótopos y la tomografía por emisión de positrones han sido de gran ayuda en el diagnóstico de este difícil problema. Existen 2 grupos con características particulares: FOD en el paciente de la tercera edad y la fiebre episódica o recurrente que requieren ser considerados en forma independiente.

Palabras clave: Fiebre de origen desconocido, fiebre intercurrente, fiebre episódica.

Desde la década de los años 30 del siglo pasado comienzan a llamar la atención de los clínicos los síndromes febriles que se prolongaban y se convertían en un serio problema diagnóstico.1 En el año 1961, Peterdorsf y Beeson2 publican el estudio de 100 casos y definen por primera vez los criterios para considerar una fiebre como de origen desconocido (FOD): fiebre mayor de 38,3º C en varias ocasiones, que se prolonga por más de 3 sem y cuya causa permanece incierta después de 1 sem de investigaciones en un centro hospitalario. Estos autores eligieron este tiempo para eliminar enfermedades virales autolimitadas y contar con suficiente tiempo para poder realizar una investigación completa.

En los últimos años, con el desarrollo de nuevas técnicas de diagnóstico (microbiológicas, serológicas, inmunológicas, imagenológicas), que permiten realizar un diagnóstico más rápido, se ha propuesto reducir el tiempo de 3 sem a 2.3 También se ha considerado estudiar estos pacientes en forma ambulatoria, teniendo en cuenta las posibilidades de medios diagnósticos disponibles a ese nivel, sobre todo en países desarrollados.4

Este síndrome constituye uno de los problemas más complejos y difíciles con que se enfrenta el clínico en su práctica diaria. En la mayoría no se trata de enfermedades exóticas o raras, sino de enfermedades comunes y frecuentes que por determinadas condiciones no bien conocidas se expresan en forma predominante como una fiebre prolongada. La FOD puede ser causada por más de 200 enfermedades y día a día se añaden nuevas entidades a esta larga lista, y lograr su diagnóstico se convierte en un gran dilema e incertidumbre para el médico y motivo de preocupación y ansiedad para el paciente y familiares.5,6

En el año 1991, Durack y Street7 añadieron a la forma clásica, de Peterdorsf, 3 nuevos tipos de FOD: nosocomial, FOD en pacientes neutropénicos y FOD asociada al VIH-SIDA. En esta propuesta se reduce el tiempo a 3 d para considerarlo como una FOD, y sin duda resulta de utilidad en pacientes ingresados en unidades de atención al grave, por lo general inmunocomprometidos, y que necesitan de una acción terapéutica rápida. En la mayoría son pacientes sépticos y la decisión más frecuente es la utilización de antibióticos.

En los últimos años, algunos autores han propuesto reducir el tiempo de 3 sem a 2,2,3 teniendo en cuenta el desarrollo de nuevas técnicas de diagnóstico rápido como: cultivos, pruebas serológicos, detección rápida de antígenos, reacción en cadena de la polimerasa, así como técnicas imagenológicas.

La fiebre de 38,3º C, otro componente de la FOD clásica, también ha sido sometida a cambios. No hay duda que esta cifra no puede ser aceptada en forma rígida. Pacientes en la tercera edad pueden evolucionar con fiebre de bajo grado, como ocurre por ejemplo con la tuberculosis. Esta fiebre de bajo grado adquiere valor cuando se acompaña de pérdida de peso importante, anemia y eritrosedimentación acelerada.

En nuestra práctica hemos aplicado los criterios clásicos de Peterdorsf,1 que aunque criticado por algunos, han permitido aplicar un modelo único durante muchos años y comparar múltiples investigaciones. En nuestro caso, la mayoría de los pacientes que ingresan por una FOD vienen remitidos después de múltiples investigaciones sin que se pudiera establecer su diagnóstico.

Clasificación según su etiología

No existe uniformidad en la clasificación por grupos en las distintas series publicadas.8-12 En nuestro trabajo hemos utilizado la agrupación clásica establecida por Peterdorsf: infecciosas, tumorales, colágenas-vasculitis, miscelánea y de causa no conocida.1

El grupo de colágenas-vasculitis es el que más conflicto semántico ha creado, designándosele por distintos nombres: enfermedades reumáticas, autoinmunes, sistémicas.10 En la actualidad, Knockaert y otros autores, proponen el término enfermedades inflamatorias no infecciosas (EINI) para designar este grupo tan complejo.4 Algunos autores han considerado las enfermedades granulomatosas como un grupo independiente que incluye las enfermedades granulomatosas clásicas (sarcoidosis, hepatitis granulomatosa), la arteritis temporal, la enfermedad de Crohn y la tiroiditis de Quervain.8,11 En realidad, todas estas entidades nosológicas pueden ser incluidas en el grupo EINI.11 Hoy dia se conoce que algunas enfermedades incluidas en el grupo de misceláneas ya se ha comprobado su causa, como es el caso de la enfermedad de Whipple producida por el Tropheryma whippelii.13 También existen evidencias de que la enfermedad de Castleman pueda ser causada por el herpes virus8,14-18 y la linfoadenopatía angioinmunoblástica probablemente sea de naturaleza neoplásica. 14,19

Principales causas de FOD

Infecciosas

Abscesos abdominales y pélvicos
Tuberculosis
Endocarditis
Infecciones del tractus urinario
Abscesos dentales
Osteomielitis
Mononucleosis infecciosa
Citomegalovirus
Hepatitis crónica por virus B y C

Tumorales

Hematológicas:
Linfomas Hodgkin y no Hodgkin
Leucemias
Linfadenopatía angioinmunoblástica
Carcinoma renal
Hepatocarcinoma
Cáncer del colon
Cáncer del páncreas

Enfermedades inflamatorias no infecciosas (conectivopatías-vasculitis)

Enfermedades del tejido conectivo:
Enfermedad de Still del adulto
Lupus eritematoso sistémico
Artritis reumatoidea
Polimialgia reumática
Sjögren
Vasculitis:
Arteritis de celulas gigantes
Poliarteritis nodosa
Enfermedad de Wegener

Enfermedades granulomatosas

Sarcoidosis
Enfermedad de Crohn

Miscelaneas

Fiebre por medicamentos
Tiroiditis de Quervain
Tromboembolismo pulmonar
Fiebre facticia
Otras

Frecuencia de diferentes grupos

La frecuencia de los diferentes grupos y la proporción de casos en las distintas categorías han ido cambiando en las últimas décadas. En un estudio que reúne varias series publicadas entre el año 1961 y 1966 (692 casos), las infecciones ocuparon el primer lugar con 34 %, seguido por los tumores con 22,1 %, las colágenas – vasculitis con 12,5 %, las misceláneaas y las de causa desconocida con 15 %, respectivamente.4 Otro estudio que incluyó 11 series publicadas entre los años 1954 y 1994 recopiló más de 1 000 casos, y reportó las siguientes proporciones: infecciones 28 %, enfermedades inflamatorias 21 %, tumores malignos 17 % y 19 % permanecieron sin identificar.9,10,20,21 Mourad y otros publicaron en el 2003 un estudio de casos reportados en los últimos 40 años y los agruparon en 4 décadas (fig.), ahí se observa que ha disminuido la frecuencia de las infecciones y los tumores, aumentó la del grupo de enfermedades inflamatorias o colágenas – vasculitis, al igual que la del grupo sin diagnóstico.22

Fig. Porcentaje de pacientes con fiebre de origen desconocido según la causa (últimos 40 años)

Este cambio de frecuencia tiene su explicación por varios factores:

• Los estudios imagenológicos (US, TAC, RM) al alcance de múltiples instituciones de salud en los últimos 20 años han permitido localizar lesiones ocultas, sobre todo tumores y abscesos intrabdominales.
• El ecocardiograma transesofágico ha permitido localizar vegetaciones cardíacas que escapan a la vía transtoráxica.
• El empleo de la gammagrafía con distintos radioisótopos (galio, iridio etc.).
• Y, más recientemente, el uso de la resonancia por emisión positrones (PET en inglés).

En la serie estudiada por nosotros en 1995 predominaron los tumores, 38 casos (35,19 %), en particular los linfomas, seguidos por las infecciones, 24 casos (22,22 %), las colágenas-vasculitis, 16 (14,81 %), misceláneas 13 (12,04 %) y sin diagnóstico 17 (15,74 %).23

A pesar de su disminución, las infecciones continúan siendo las más reportadas y dentro de este grupo predominan la tuberculosis y los abscesos abdominales.9,10,20 Entre los tumores, los más frecuentes fueron los linfomas Hodgkin y no - Hodgkin.4,9-11 La arteritis temporal ocurre entre 16 y 17 % de todas las causas en el paciente de la tercera edad.17,18,22

La evolución en los pacientes con FOD está en dependencia de la causa subyacente. En distintas estadísticas, se ha encontrado que entre 12 y 35 % de los pacientes murieron por la enfermedad de base, entre 52 y 100 % con el diagnóstico de enfermedad maligna murieron en los primeros 5 años y solamente entre 8 y 22 % la causa del fallecimiento fueron las enfermedades infecciosas.1,11,20 El pronóstico de aquellos casos con FOD prolongada que permanecen sin diagnóstico después de múltiples investigaciones evolucionan favorablemente y en su mayoría se recuperan espontáneamente.1,4,20,24

Estrategia diagnóstica

La guía fundamental para el diagnóstico radica en realizar un detallado interrogatorio y practicar un examen físico riguroso en búsqueda de síntomas y signos que permitan plantear una hipótesis diagnóstica. Este primer paso permitirá indicar las investigaciones complementarias necesarias y bien razonadas, siguiendo la ruta potencial del diagnóstico. No olvidar que a estos pacientes con fiebre prolongada se les debe repetir frecuentemente el examen físico en búsqueda de nuevos signos. Otra regla fundamental será suprimir aquellos medicamentos que no sean imprescindibles, pues son múltiples los que pueden ocasionar fiebre. Por lo general, la FOD producida por medicamentos cede a las 72 h después de su suspensión. Si la fiebre persiste después de 72 h de suspendido es muy probable que no sea el responsable.25

Se reportan numerosos algoritmos diagnósticos6,10,26-28 criticados por muchos por lo difícil que resulta la búsqueda de más de 200 enfermedades. Sin embargo, no es menos cierto que permiten seguir una ruta crítica en forma metódica para poder precisar el diagnóstico.

En muchas ocasiones, la fiebre se prolonga sin poderse precisar su causa y es aconsejable no caer en el error de realizar múltiples investigaciones innecesarias ni tampoco utilizar una terapéutica empírica. Estos procederes pueden modificar la evolución natural de la enfermedad y hacer más difícil el diagnóstico. Se debe tener en cuenta que la mayoría de los casos que se prolongan durante meses sin diagnóstico tienen una evolución favorable.24 En las distintas series publicadas se reporta entre 60 y 70 % de casos que permanecen sin diagnóstico, a pesar de múltiples investigaciones.10,26

El uso de la gammagrafía con radionuleótidos como galio 67, tecnecio 99, leucocitos marcados con iridio 99, permite localizar lesiones inflamatorias y tumorales. Sin embargo, no se precisa la naturaleza de la lesión, pero se pueden utilizar otros procedimientos como biopsias y endoscopias para determinar el diagnóstico.29

En la actualidad, la tomografía por emisión de positrones (PETen inglés) con fluoro-deoxy-glucosa permite localizar lesiones tumorales y, particularmente, la arteritis temporal, una causa común de FOD en pacientes de la tercera edad de muy difícil diagnóstico.30-32

Existen 2 subgrupos que merecen ser considerados en forma particular: la FOD en el paciente de la tercera edad y la fiebre episódica o recurrente. La FOD en la tercera edad tiene un espectro algo diferente y tiene como causas mas frecuentes: la arteritis temporal, la tuberculosis, el cáncer del colon, el tromboembolismo pulmonar y las enfermedades hematológicas malignas.33 También es más frecuente la fiebre por medicamentos que en otros grupos etáreos por el mayor uso de medicamentos en esta edad.4

En cuanto al otro subgrupo febril, algunos autores lo denominan fiebre recurrente y otros fiebre episódica, aunque no existe consenso en su definición.34 Knockaert propone que para catalogar esta fiebre deben transcurrir al menos 2 sem entre un brote y otro.6 Esta variedad de FOD resulta la más difícil de diagnosticar y su causa no se puede establecer en la mayoría de los casos, a pesar de ser sometidos a múltiples investigaciones.13 El cáncer del colon, los linfomas y otras enfermedades hematológicas malignas deben ser buscados exhaustivamente en este tipo de FOD.35,36 En el paciente joven, la enfermedad de Still suele ser la causa más frecuente.4

Después de revisada la literatura y expresada nuestra experiencia podemos concluir que la FOD constituye uno de los problemas más complejos con que se enfrenta el clínico en su práctica diaria y cada día se añaden nuevas causas a las más de 200 ya identificadas. En los últimos años, las enfermedades infecciosas y tumorales han ido disminuyendo y aumentando las causadas por enfermedades inflamatorias no infecciosas. En aparente contradicción con el desarrollo y aplicación de nuevas tecnologías ha aumentado el número de casos que permanecen sin diagnóstico. Los criterios establecidos por Peterdorsf se mantienen, aunque con algunas variaciones y se plantea cada vez con más fuerza su aplicación en la atención primaria.

Summary

Fever of unknown origin. Diagnostic dilemma.

The criteria established by Peterdorsf to classify the fever of unknown origin has been very useful for the diagnosis of this complex problem. More than 200 causes of this syndrome are classified into 4 groups: infectious, tumoral, and non-infectious inflammatory diseases, or collagen-vasculitis diseases, and miscellany. A group remains without a known cause. In the last years, a new approach has been proposed with regard to the addition of 4 new forms with only 3 days with fever without known cause: nosocomial, patients with neutropenia, and HIV-AIDS. Other authors believe that most of these patients may be diagnosed and treated in the ambulatory service. From 1990 on, the published series show changes in the distribution of the distinct causes with a decrease in non-infectious inflammatory diseases and without known cause. The diagnostic strategy requires to make a detailed medical history that explains the next steps to be taken. The development of new techniques (microbiological, chemical, immunological, imaging) as well as scintigraphy with several radioisotopes, and the positron emission tomography (PET), have been very useful in the diagnosis of this difficult problem. There are 2 groups with particular features: FUO in the third-age patients and episodic or intercurrent fever that should be considered in an independent way.

Key words: Fever of unknown origin, intercurrent fever, episodic fever.

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Recibido: 28 de julio de 2006. Aprobado: 26 de octubre de 2006.
Dr. Héctor Rodríguez Silva. Hospital Clinicoquirúrgico " Hermanos Ameijeiras " San Lázaro No. 701 entre Belascoaín y Marqués González, Centro Habana, Ciudad de La Habana, Cuba.

1Profesor Titular de Medicina interna.
2Profesor Asistente de Medicina interna.