Temas actualizados

Hospital Ginecoobstétrico “Mariana Grajales” Santa Clara, Villa Clara

Novedades y controversias en relación con la preeclampsia/eclampsia

Dr. Rogelio Orizondo Ansola1

Resumen

Se analizaron los temas controversiales existentes en relación con la preeclampsia/eclampsia. Se comprobó que aunque la causa continúa siendo desconocida,  el hallazgo del aumento de  la tirosina quinasa 1 soluble similar al fibrina (SFLT-1)  en pacientes con la misma sugiere que esta puede interferir con el proceso angiogénico de la placentación  y desempeñar  un papel patogénico. La  hipertensión gestacional severa tiene mayor morbilidad perinatal que la preeclampsia leve. La aspirina tiene solo un efecto muy moderado  ya que reduce la preeclampsia en el grupo de alto riesgo. El sulfato de magnesio es útil para prevenir las convulsiones eclámpticas en las pacientes con preeclampsia grave, pero su influencia  sobre la progresión  de la enfermedad no se ha demostrado. El síndrome HELLP puede  presentarse en forma parcial (ELLP), al no comprobarse  hemólisis. Estos casos  presentan mejor evolución  que los otros. Se observó que antes de las 34 sem, el tratamiento expectante por 48 h para administrar esteroides parece ser una buena opción.

Palabras clave: Preeclampsia/eclampsia, síndrome HELLP, sulfato de magnesio SLFT-1.

La preeclampsia/eclampsia sigue siendo una de las causas  principales de morbilidad y mortalidad materno-fetal durante la gestación.

Investigaciones de los últimos años han arrojado algo de luz sobre zonas tradicionalmente oscuras como son la clasificación, la patogenia, el síndrome HELLP y la profilaxis de la enfermedad, aunque muchas de ellas continúan siendo en cierta medida controversiales.

La siguiente revisión abarca precisamente esas áreas, y analiza las consideraciones más actualizadas sobre las mismas.

Preeclampsia o hipertensión gestacional

Tradicionalmente se ha considerado que la hipertensión proteinúrica que aparece después de las 20 sem de gestación (preeclampsia) tiene un pronóstico maternofetal definitivamente peor que la no proteinúrica (hipertensión gestacional).

El diagnóstico de  la hipertensión gestacional (HTA gestacional), se ha reiterado que solo es seguro en el posparto ya que la proteinuria puede aparecer tardíamente en la preeclampsia y entre el 15 y el 46 % de las HTA gestacionales pueden evolucionar hacia la misma.1-4 También se ha planteado que este tipo de hipertensión no es otra cosa que preeclampsias tempranas o hipertesiones crónicas no diagnosticadas hasta ese momento.4

La proteinuria puede no estar presente en los trastornos hipertensivos graves como el síndrome HELLP 2  y en el 14 % de los casos de eclampsia.5

Sin embargo, no es menos cierto que la mayoría de las pacientes con HTA gestacional con cifras inferiores a 160/110 tienen resultados obstétricos similares a los de la población general de embarazadas y era necesario tener un criterio (en este caso la proteinuria) para poder identificar las pacientes con riesgo elevado.

Investigaciones recientes confieren mayor importancia a la severidad del trastorno hipertensivo como tal (leve o grave) que a la presencia o no de proteinuria, ya que se ha observado que las pacientes con preeclampsia leve cercanas al término evolucionan sin aumento importante de la morbilidad perinatal y en cambio las HTA gestacionales graves (TA≥160/110) sí presentan un aumento de los indicadores negativos.

Dos estudios grandes,6,7 conducidos por la Cadena de Medicina Materno-Fetal de los Estados Unidos, pusieron en evidencia que la mayoría de los resultados adversos ocurrieron en mujeres que desarrollaron preeclampsia o HTA gestacional antes de las 35 sem, mientras que la instalación de ambas cerca del término fue asociado con morbilidad mínima o muy baja.

Buchbinder y otros8 compararon los resultados de mujeres que tuvieron HTA gestacional grave con las que tuvieron preeclampsia leve, HTA gestacional leve y con las normotensas. Comparadas con las que tuvieron preeclampsia leve, las pacientes con HTA gestacional grave tuvieron índices mayores de parto pretérmino (54,2 %) y malnutridos fetales (20,8 %). Tuvieron también menor edad gestacional promedio al parto y los recién nacidos tuvieron peso promedio inferior. Estas diferencias fueron más marcadas aún al compararlas con las que tuvieron HTA gestacional leve y las normotensas, en las cuales el parto pretérmino fue de 17,8 % y los malnutridos fetales de 6,5 %. Los autores concluyeron que las mujeres con HTA gestacional o preeclampsia solo presentaban aumento del índice de parto pretérmino y malnutrición fetal si presentaban una forma grave de la enfermedad y que la presencia o no de proteinuria no influía en el resultado perinatal.

Algunos autores9 han introducido el término hipertensión gestacional-preeclampsia para distinguir un amplio grupo de pacientes que tienen solamente una elevación leve de la presión arterial (PA), de aquellas que tienen una elevación severa de la misma con disfunción de varios órganos y reservan para estas últimas los términos preeclampsia, síndrome HELLP e HTA gestacional aguda.

De todo esto se deduce que a las llamadas HTA gestacionales se les debe hacer un seguimiento riguroso y atención prenatal de calidad para poder detectar tempranamente signos de agravamiento,  específicamente PA superiores a 105 y, por tanto, considerar  que padecen un trastorno grave en cualquiera de sus formas,  tenga la paciente proteinuria  o no.

Patogenia

Son muchos los mecanismos que se han sugerido como posibles  causantes de la preeclampsia. Entre ellos puede mencionarse: anormal placentación, disfunción neurológica, inmunocomplejos en placenta y otros órganos, metabolismo anormal de las prostaglandinas, daño endotelial, factores citotóxicos contra las células endoteliales, predisposición genética, vasospasmo y volumen plasmático reducido en la enfermedad severa.10

Cómo interactúan estos factores,  cuál es la causa y cuál la consecuencia es motivo de discusiones y no hay nada definido todavía.

Pero en los últimos 3 años se han dado pasos decisivos en el proceso de develar los misterios de la preeclampsia. Como muchas veces ha sucedido en la medicina, el azar ha influido decisivamente en lo que hemos podido conocer hoy.

La formación de nuevos vasos sanguíneos (angiogénesis) es controlada por un balance entre factores reguladores facilitadotes e inhibidores. El factor de crecimiento del  endotelio vascular (VEGF), y el factor de crecimiento placentario (PIGF) son reconocidos promotores o facilitadores del proceso angiogénico.11

Desde hace años se conocía que el VEGF promueve la angiogénesis de los tumores cancerosos estimulando la proliferación celular, la migración y la sobrevida. Así se demostró que administrando bloqueadores del VEGF se lograba disminuir el crecimiento del tumor y suprimir la angiogénesis.12  Para este bloqueo se utilizaron los receptores del factor de crecimiento endotelial 1(FLT-1) y 2 (KDR) que son los principales sitios inhibidores del VEGF y su principal inhibidor soluble que es la tirosina quinasa 1 soluble similar al fibrina (SFLT-1).11

Esta proteína ejerce su efecto inhibidor cuando se une a las proteínas angiogénicas inactivándolas. Este SFLT-1 es, por tanto, un potente agente anti-angiogénico y es capaz de inhibir al PIGF además del VEGF.13

Al administrar esta terapéutica antitumoral, los facultativos apreciaron que los pacientes comenzaron a desarrollar hipertensión y proteinuria. Este hecho motivó que se comenzara a estudiar un posible rol del SFLT-1 en la patogenia de la preeclampsia.14

La placentación normal requiere proliferación extensa de la vasculatura uterina, proceso que es facilitado por varios factores que incluyen VEFG y PIGF. Se planteó entonces que de producirse una sobreproducción de SFLT-1 en mujeres con preeclampsia, traería como consecuencia un disbalance en la angiogénesis con la consiguiente alteración en el proceso de placentación.14

Maynard y otros15 demostraron que los niveles de SFLT-1 estaban realmente elevados en las pacientes con preeclampsia, mientras las concentraciones activas de VEFG y PIGF estaban disminuidas. También se demostró que  la administración de suero en mujeres con preeclampsia inhibía in vitro la angiogénesis y la vasodilatación arterial y, lo que es más importante aún, que ambos efectos fueran reversibles a la administración de VEGF y PIGF exógeno.

La administración de SFLT-1 a ratas produjo hipertensión, proteinuria y endoteliosis glomerular, la clásica lesión de la preeclampsia. Otros trabajos posteriores corroboraron la relación entre aumento del SFLT-1 y desarrollo de preeclampsia.16,17

Thadani y otros18 encontraron que los niveles de PIGF durante el primer trimestre estaban reducidos en las pacientes que desarrollarían preeclampsia más tarde, y no fue  así en las que tuvieron HTA gestacional o malnutrición fetal.

Levine y otros19 señalaron el valor de la dosificación urinaria de PIGF ya que antes de la enfermedad renal establecida la molécula se SFLT-1 es muy grande para ser filtrada en la orina, en cambio el PIGF sí aparece tempranamente. Estos autores observaron una disminución significativa del PIGF urinario 5 sem antes del desarrollo de la preeclampsia clínica, no fue así en la HTA gestacional y el crecimiento intrauterino retardado.

Se plantea también que el índice SFLT-1/PIGF, después de establecida la enfermedad clínica, puede ser utilizado como un indicador de la severidad de la enfermedad y es éste, aparentemente superior a las mediciones urinarias proteicas de 24 h.20

Finalmente, Wolfe y otros21 compararon las concentraciones séricas de SFLT-1 en el suero de mujeres durante su primera y segunda gestación no complicada. Encontraron que los niveles estaban significativamente elevados en el primero al compararlos con el segundo, lo cual podría ser una explicación de porqué la preeclampsia ocurre principalmente en nulíparas. Los autores reconocen la limitación que supone extrapolar resultados de mujeres con embarazos normales a otras con enfermedad y señalan la necesidad de otros estudios, pero aun así su hallazgo abre un camino hacia futuras investigaciones.

Las consecuencias prácticas de todas estas investigaciones son:

1. Podría contarse con un test relativamente fácil de realizar y no invasivo (PIGF urinario), para predecir la preeclampsia semanas antes de producirse. La Organización Mundial de la Salud (OMS) está coordinando un gran estudio prospectivo para determinar su real confiabilidad.14
2. La posibilidad de disponer de un agente terapéutico (VEGF-121) que pueda revertir la hipertensión y la proteinuria efecto ya demostrado en ratas.

Mucho queda por andar, pero al parecer se va por el camino correcto y pronto podría producirse una apertura decisiva en el manejo y comprensión de esta enfermedad.

 Profilaxis de la preeclampsia

Los estudios realizados con la aspirina en la década de los 90 con gran número de pacientes (más de 27 000) en Estados Unidos, Brasil y Barbados no lograron demostrar ningún beneficio de su administración en relación con la preeclampsia en la población general de embarazadas.1 Quedaba la interrogante  de si en grupos de alto riesgo podría obtenerse un efecto beneficioso ya que los trabajos iniciales que habían tenido resultados favorables se habían realizado con este tipo de pacientes.

Desde el punto de vista enzimático, se demostró que la relación prostaciclina/tromboxano cambiaba en dirección favorable tras la administración de aspirina.22

También se publicaron reportes de que este medicamento ingerido a la hora de acostarse tiene un efecto reduciendo la presión arterial, aunque este estudio no fue realizado en mujeres embarazadas.23

 Pero en la práctica, los resultados no fueron  tan alentadores ya que 2 estudios conducidos por miembros de la Cadena de Medicina Materno-Fetal de los Estados Unidos no pudieron demostrar ningún beneficio.6

En 1998, el Instituto Nacional de Salud de los Estados Unidos  llevó a cabo una investigación con 2 539 mujeres que presentaban alto riesgo de preeclampsia y tampoco se demostró ninguna disminución de la incidencia de la misma en el grupo tratado.24

Knight informó haber logrado rebajar el riesgo de preeclampsia en un 15 % al suministrarse 75 mg de aspirina desde el inicio de la gestación.25

Otros estudios del 2004, uno pequeño26 y otro mayor,27  realizados en 844 mujeres con deterioro de la circulación placentaria por doppler, a las 22-24 sem y a las cuales se les administró 150 mg de aspirina entre las 24 y 36 sem, no demostraron beneficio alguno. En cambio, otro informe similar sobre 139 pacientes con doppler anormal a las 14-16 sem sí encontró reducción del índice de preeclampsia en el grupo tratado (35 %) al  compararlo con el control (62 %) (p=0,003).28

Ruano y otros29 analizaron los 22 estudios más profundos sobre el tema y los  dividieron en 2 grupos: investigaciones a embarazadas con bajo riesgo e investigaciones a pacientes con alto riesgo. Un total de 33 598 mujeres fueron incluidas teniendo en cuenta  5 estudios con 16 700 mujeres de bajo riesgo y 17 estudios con 16 898 con alto riesgo. En el grupo de bajo riesgo, la incidencia de preeclampsia fue de 3,75 % y en el de alto riesgo, de 9,01 %.  Se llegó a la conclusión de que la ingestión de aspirina no tuvo ningún efecto de significación estadística en el grupo de bajo riesgo,  pero tuvo un pequeño efecto en el grupo de alto riesgo.

Por último, la OMS en otro metanálisis similar concluyó que existe un efecto profiláctico de modesta cuantía en la administración de aspirina en pequeñas dosis, pero hay que tratar a 90 mujeres para evitar un caso de preeclampsia.30

Los estudios publicados en relación con la administración profiláctica de antioxidantes (Vit C y E) posteriores al de Chappell,31 en 1999, han sido pequeños  y con resultados contradictorios.

Rumbold  y otros32 encuestaron a 299 mujeres  acerca de sus hábitos dietéticos y hallaron que la ingestión diaria de Vit C no se relacionaba con el desarrollo de trastornos hipertensivos, en cambio, la ingestión de Vit E sí estuvo relacionada con los mismos.

Beazley y otros33 no encontraron diferencias en la incidencia de preeclampsia al comparar a 100 mujeres con alto riesgo de preeclampsia que recibieron 1 g de Vit C y 400 U de Vit E con igual número que no las recibió (la incidencia fue de 17,3 % en el primer grupo y de 18,8 % en el segundo).Sin embargo, otro estudio realizado a (menos de 80 pacientes en cada grupo) mostró una reducción de casi dos tercios de la incidencia de preeclampsia.34

Los antioxidantes están siendo evaluados en varios estudios realizados en Estados Unidos, Canadá, México, Inglaterra y otras naciones en desarrollo.34

Tratamiento profiláctico con sulfato de magnesio

Ha sido motivo de gran controversia el beneficio o no del sulfato de magnesio para evitar las convulsiones eclámpticas en pacientes con preeclampsia grave. En los Estados Unidos es generalmente utilizado, mientras en Europa hay reluctancia a aceptarlo. La principal razón esgrimida en su contra es que en los países desarrollados la incidencia de eclampsia es muy baja de todas formas (1 X 2 000-3 448).4,5,35  Esta baja incidencia está relacionada con  los cuidados prenatales y perinatales de calidad, y con la detección y prevención temprana de casos en su presentación clásica, es decir,  que evoluciona de preeclampsia leve a grave.36 Como resultado,  la mayoría de los casos  de eclampsia incluidos en las series de Estados Unidos y Europa tienen una presentación atípica; se trata de pacientes con supervisión médica estrecha, muchas de ellas hospitalizadas y muchas con tratamiento profiláctico. En general,  el porcentaje de eclampsias consideradas no prevenibles en esas series varió de 31-87 %.5

El estudio Magpie37 se concibió para definir mejor esta situación  y agrupó a 10 000 mujeres con preeclampsia (leve o grave) de 33 países (entre ellos Cuba), las cuales fueron adjudicadas al azar a 2 grupos, uno de los cuales recibió sulfato y el otro un placebo. Hubo evidentemente menos convulsiones entre las que recibieron sulfato (0,8 %) que entre las que recibieron placebo (1,9 %),  independientemente de la severidad de la preeclampsia. También se encontró un probable efecto beneficioso sobre la mortalidad materna (0,2 vs. 0,4 %).

Pero de este estudio también  se derivan 2 observaciones:

1. No se asoció con una reducción importante del índice de eclampsia en el subgrupo de mujeres incluidas de países con baja mortalidad perinatal (Cuba por ejemplo).35
2. No se demostró efecto beneficioso del sulfato de magnesio sobre otras complicaciones de la preeclampsia como son: la evolución a la severidad, dolor epigastrio, visión borrosa, etc.

Esta última conclusión pone en tela de juicio la justificación del uso del sulfato en la preeclampsia leve es decir evitar la progresión a una forma grave y con ello las complicaciones asociadas a la misma.13

Por esta misma dirección, Livingstone y otros38, estudiaron a 220 mujeres con preeclampsia leve, las cuales se dividieron en 2 grupos: uno recibió sulfato de magnesio y el otro un placebo. De las que recibieron sulfato, el 12,8 % evolucionó a la preeclampsia grave, mientras que el grupo control lo hizo el 16,8 %, lo cual no fue estadísticamente significativo (p = 41). Ninguna mujer de ambos grupos desarrolló preeclampsia y los resultados perinatales fueron similares. Los autores concluyeron que el sulfato de magnesio no tenía ninguna acción de importancia sobre la progresión de la preeclampsia.

Se llega a la conclusión de que aunque el sulfato de magnesio en la preeclampsia grave ha demostrado su efecto favorable en la prevención de la eclampsia, su uso en la preeclampsia leve necesita ser investigado más profundamente para determinar su eficacia o ineficacia, hasta ahora no demostrada.

Diagnóstico y tratamiento del síndrome HELLP

Desde su misma descripción por Weinstein, en 1982, el HELLP estuvo también cargado de controversias, ya que las alteraciones por él  descritas se han reconocido como complicaciones de la preeclampsia desde hace casi un siglo. La principal cuestión a discutir es si este síndrome se trata de una entidad aparte o es una forma evolutiva de la preeclampsia. Weinstein lo llamó una “variante única” de la misma, mientras Mc Kenna, en 1983, prefirió considerarlo una preeclampsia mal diagnosticada. Hay quien señaló que el HELLP no era otra cosa que una coagulación intravascular diseminada con pruebas de laboratorio inadecuadas.39

Igualmente, los criterios diagnósticos han sufrido variaciones. En su descripción original, Weinstein no especificó los límites de varios de los exámenes complementarios (conteo de plaquetas, enzimas hepáticas), por ello, diferentes grupos de trabajo han tomado distintos valores para el diagnóstico. Por ejemplo, las enzimas hepáticas (ALT para Estados Unidos, TGP  para nuestro país) han sido consideradas como suficientemente elevadas para tener en cuenta en un rango entre 17 y 72 US. Las plaquetas algunas adoptan el criterio cuando están en el rango entre 100 y 150 000, mientras otros exigen que sean inferiores a 100 000. Martin, en 1990, dividió el síndrome en 3 estadios de acuerdo con el conteo de plaquetas en I (< 50,000), II (50 -100 000) y III (101-150 000).39,40

La hemólisis es una piedra angular en el diagnóstico del HELLP y en muchas ocasiones no es mencionada en el informe de los casos y en los que, sí lo es, se basa solo en informes no muy detallados de lámina periférica, sin tener en cuenta otros criterios como haptoglobina baja, bilirrubina indirecta alta, deshidrogenosa láctica elevada y caída de las cifras de Hb.

En nuestra opinión, los criterios más razonables son los enunciados por Sibai y Barton: 39

1. Lámina periférica característica: hematíes deformados fragmentados, esquitocitosis, reticulocitosis
2. Deshidrogenasa láctica >600 US o bilirrubina total >1,2 mg/dL.
3. Transaminasa pirúbica elevada 2 a 10 veces su valor normal o aspartato aminotransferasa >70 US
4. Conteo de plaquetas < 100 000 X mm.3

Por ello se ha comenzado a tratar el término de HELLP incompleto o parcial o síndrome ELLP. Desde el punto de vista del tratamiento es muy importante hacer esta diferenciación ya que se ha comprobado que las pacientes con ELLP o HELLP parcial evolucionan mucho mejor que las que tienen el síndrome completo.39,40

Audibert y otros compararon las complicaciones maternas de 316 pacientes divididas en 3 grupos: HELLP, ELLP y preeclampsia grave sin HELLP. Las pacientes con HELLP tuvieron mayor incidencia de CID, insuficiencia renal aguda, hematoma retroplacentario, edema pulmonar, hematoma subcapsular hepático y muerte. El grupo con HELLP no mostró peores resultados perinatales al compararlo con el de las pacientes con preeclampsia grave sin HELLP. La morbilidad estuvo relacionada con la edad gestacional al parto. Comparando las que tuvieron HELLP y ELLP, las primeras tuvieron mayor morbilidad materna (eclampsia 21 % vs. 8 %, lesiones cerebrales isquémicas 21 % vs. 6 %).39

En relación con la conducta a seguir tras el diagnóstico, la evidencia disponible sugiere que:

1. Las dosis estándares de esteroides (betametasona 12 mg IM cada 12 h, 2 dosis o dexametasona  6 mg IM cada 12 h, 4 dosis) mejoran los resultados perinatales en mujeres con HELLP y menos de 34 sem de embarazo.39,40
2. Los valores de los exámenes de laboratorio mejoran en ocasiones con dosis más elevadas de dexametasona (10 mg IV cada 6-12 h, 2 dosis seguido de 5-6 mg IV  6 -12 h más tarde, 2 dosis) en mujeres con HELLP posparto. Las pacientes que se incluyeron en estos estudios tenían HELLP parcial o ELLP.39,40

La conducta recomendada por Barton y Sibai39 en su amplia revisión sobre el tema es:

1. HELLP con 34 sem o más: parto.
2. HELLP con menos de 34 sem sin coagulación intravascular diseminada y sin maduración pulmonar: 48 h con esteroides con seguimiento materno estrecho y parto después.

La opinión de la mayoría de los expertos sobre este tema es que el único objetivo que tiene la prolongación del embarazo después del diagnóstico de HELLP, es la administración de esteroides para acelerar la maduración pulmonar fetal.

Como podemos ver son muchos los temas polémicos acerca de esta enfermedad, pero cada día se avanza más en desentrañar el misterioso origen de la misma, y con ello, la mayoría de estos quedarían resueltos.

Summary

Novelties and controversies in relation to preeclampsia/eclampsia

Existing controversial topics in relation to preeclampsia/eclampsia were analyzed. It was shown that although the cause is still unknown, increased soluble fibrin-like tyrosine kinase (sFLT-1) in patients affected by this condition suggests that it can interfere with the angiogenic process of placentation and play a pathogenic role. Severe gestational hypertension exhibits higher perinatal morbidity than mild preeclampsia. Aspirin has just a very mild effect in reducing preeclampsia in the high risk group. Magnesium sulphate is useful for eclampsic convulsions in those patients with severe preeclampsia, but its impact on disease progression has not yet been demonstrated. HELLP syndrome may partially occur (ELLP) without proven hemolysis. These cases showed better evolution than the others. It was observed that before 34th week of pregnancy, the expectant treatment based on steroid administration for 48 hours seemed to be a good choice.

Key words: Preeclampsia/eclampsia, HELLP syndrome, magnesium sulphate, SLFT-1.

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Recibido: 22 de febrero de 2007. Aprobado: 20 de julio de 2007.
Dr. Rogelio Orizondo Ansola. Hospital Ginecoobstétrico “Mariana Grajales”, Santa Clara, Villa Clara, Cuba.

1Especialista de II Grado en Medicina Interna. Profesor Asistente.