Hospital Clinicoquirúrgico “Cmdte. Manuel Fajardo”

Manejo del fallo terapéutico a las drogas antirretrovirales en el marco de recursos limitados

Dr. Roberto Larrea Fabra1 y Dra. María del Carmen Roque Acosta2

Resumen

La resistencia del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) a todos los tipos de drogas en existencia continúa en desarrollo, esto facilita la transmisión de cepas resistentes y compromete la contención de la pandemia SIDA. Se estudiaron los casos VIH positivos de Bojanala, que acudieron a la clínica del SIDA de Rustenburg entre abril del 2004 y noviembre del 2005, para evaluar el efecto de ejercicios seriados de entrenamiento práctico y de la monitorización del fallo del régimen terapéutico sobre la reducción, en la resistencia a las drogas antirretrovirales y en el costo de investigaciones complementarias. Se realizaron exámenes seriados de CD4 y carga viral a los pacientes bajo tratamiento con antirretrovirales, con monitoreo cerrado computadorizado del fallo / resistencia. Se comprobó que 2 446 pacientes fueron tratados con terapia antirretroviral de alta eficacia, pero en 190 (7,8 %) de ellos se pusieron en evidencia criterios de fallo a la terapéutica. Las estrategias basadas en la detección precoz del fallo con planificación secuencial de otros regímenes antirretrovirales, permitió el control y la reducción de la resistencia sin realizar exámenes de alto costo. Se logró revertir el fallo en 58 casos (30,5 %) y en 132, persistió en manejo del fallo terapéutico al finalizar el período. Se concluyó que la resistencia a los antirretrovirales y el costo en investigaciones pudo reducirse sustancialmente como resultado del efecto de ejercicios de entrenamiento práctico, y del monitoreo cerrado y manejo del grupo diana poblacional en fallo de régimen terapéutico.

Palabras clave: Resistencia, antirretrovirales, SIDA.

La organización mundial de la salud (OMS) ha desempeñado un papel primordial en el desarrollo de estrategias para la vigilancia y el control de la resistencia antimicrobiana para optimizar la atención al paciente y minimizar la emergencia y diseminación de resistencia a las drogas antimicrobianas, incluyendo un programa especial de monitorización global de resistencia para el VIH/SIDA.1,2

Una pobre adherencia al régimen terapéutico, conjuntamente con la habilidad del VIH de mutar (sobre todo en casos de enfermedad avanzada con niveles de CD4 inferiores a 50 cél/mm3), favorecen la emergencia de resistencia la cual es una indeseable, pero inevitable consecuencia de cualquier tratamiento antimicrobiano, y un obstáculo mayor en la contención de la epidemia por el VIH.  Dicho de otro modo, el desarrollo de resistencia es un problema de tiempo.3

Por otro lado, el control de calidad programado de los puntos acreditados de formulación de antirretrovirales genéricos ha sido considerado obligatorio para garantizar la eficacia de las drogas dispensadas para el pueblo.4 Si el número de pacientes que albergan cepas resistentes de VIH aumenta, la transmisión de esos virus debe incrementarse también y como resultado final se elevaría  la prevalencia de resistencia, lo que implica que la eficacia del tratamiento se comprometería aun más en el futuro.

En nuestra “Wellness Clinic” (Clínica del Bienestar o Clínica del SIDA) en Rustenburg, (1 de los 10 sitios más importantes de prescripción estatal de antirretrovirales de Sudáfrica), seguimos estrechamente la evolución de los pacientes con fallo terapéutico (clínico, inmunológico y/o virológico), para estimar el número de casos en resistencia potencial.

Nos adosamos a la búsqueda de nuevas estrategias para la detección y el control de la resistencia proclamados por la OMS por la escasez relativa de recursos económicos suficientes en la provincia rural de North West para   atender una población inmunodeficiente de cientos de miles y por los costosos exámenes genotípicos y fenotípicos de resistencia no factibles de realizar.

De esta manera decidimos llevar un monitoreo cerrado con doble control diario de pacientes en fallo terapéutico, con acciones oportunas y ejercicios seriados de entrenamiento práctico sobre el manejo de la resistencia a las drogas antirretrovirales a bajo costo, para contener su desarrollo y diseminación y contribuir al control de la epidemia del VIH/SIDA en Sudáfrica, lo que constituyó nuestra motivación a efectuar este trabajo.

Métodos

Se evaluaron todos los pacientes del área que durante un período de 20 meses (desde el 1ro de abril del 2004 al 30 de noviembre del 2005) acudieron a la “Wellness Clinic” de la ciudad de Rustenburg,  Provincia de North West,  South Africa portadores del virus de la inmunodeficiencia humana.

Se constituyó un colectivo de trabajo compuesto por médicos, licenciados en enfermería, enfermeros, farmacéuticos, trabajadores sociales, consejeros, y otros trabajadores de la salud para la atención de los enfermos en la clínica.
Todos los pacientes luego de ser entrevistados e identificados como portadores del VIH, fueron debidamente informados y asesorados, y comenzaron a ser entrenados para la adherencia farmacológica.

Al arribo a la clínica, se realizaron muestras de sangre para exámenes basales de conteo celular de CD4, para poder estadiar todos los casos en conjunción con la clínica. Se siguieron las pautas nacionales basadas en las recomendaciones de la OMS y de los centros para el control y prevención de enfermedades (CDC) para la clasificación de los casos en estadios inicial (CD4 > 500 cél/mm3), intermedio (CD4 entre 200 y 500 cél/mm3) y tardío (CD4 menos de 200 cél/mm3 o estadio IV de la OMS,  al concomitar alguna enfermedad oportunista independientemente del nivel de CD4).

Todos los casos en estadio tardío clasificaron para la terapia antirretroviral de alta eficacia. Tan pronto como lograban su adherencia al tratamiento, se les realizaba una serie de consultas médicas planificadas a cada caso e investigaciones complementarias estandarizadas a partir del día de inicio de la terapéutica con el objetivo de optimizar el control de la respuesta clínica, inmunológica y virológica a los antirretrovirales. Los pacientes fueron vistos por el médico, de inicio cada 2 sem durante el primer mes y luego, mensualmente, en los 3 primeros meses. A partir de entonces las consultas fueron programadas cada 3 meses, según la evolución clínica y humoral.

Se realizaron determinaciones basales de carga viral y conteo de CD4 al inicio de la terapéutica, los cuales fueron repetidos a partir de los 2 meses de tratamiento y luego cada 6 meses o antes si la evolución no era satisfactoria como parte de la atención de la resistencia a las drogas.

Los esquemas de base indicados se ajustaron a las pautas del protocolo nacional utilizando los regímenes 1A o 1B como primera elección, y el régimen 2 ante el fallo terapéutico o reacción adversa severa de los medicamentos de primera línea.

El régimen 1A incluía 2 análogos de nucleósidos inhibidores de la transcriptasa inversa (ANITI) (stavudine o d4T y lamivudine o 3TC) y efavirenz (stocrin) como no análogo de nucleósido inhibidor de la transcriptasa inversa (NANITI). El régimen 1B incluía los mismos 2 ANITI (d4T y 3TC) con nevirapine (viramune) como NANITI.

Las dosis de las drogas utilizadas fueron:

• d4T (stavudine) 30 mg cada 12 h en pacientes de menos de 60 kg de peso, y    40 mg cada 12 h en los de 60 y más.
• 3TC (lamivudine) 150 mg cada 12 h.
• Efavirenz (stocrin) 600 mg diarios en una sola dosis nocturna.
• Nevirapine (viramune) 200 mg diarios en las primeras 2 sem aumentando la dosis a 200 mg cada 12 h a partir de la tercera semana en ausencia de efectos adversos relevantes.

El régimen 2 incluyó otros 2 análogos de nucleósidos inhibidores de la transcriptasa inversa (zidovudina o AZT y didanosina o ddI) con un inhibidor de proteasa (IP), kaletra (lopinavir-ritonavir). Las dosis utilizadas en las drogas de segunda línea fueron:

• AZT (zidovudina) 300 mg cada 12 h.
• ddI (didanosina) 400 mg diarios (250 mg / d en pacientes con menos de 60 kg de peso), disueltos en agua al menos 1 h antes del resto de las drogas, en estómago vacío.
• Lopinavir/ritonavir (kaletra) 400 mg/100 mg cada 12 h.

Excepcionalmente, y en casos aislados bien documentados, se utilizarían otras combinaciones alternativas de estos 7 medicamentos aprobados para el uso gratuito de la población en el sector público.

Todas las drogas fueron utilizadas por vía oral en combinación triple como principio de la terapia antirretroviral de alta eficacia.

Criterios de fallo a la terapéutica3-5

Fallo clínico

El fallo terapéutico clínico puede definirse como la ocurrencia de enfermedades oportunistas tardías, luego de 12 sem del inicio de la TARVAE, que se asocia a criterios de fallo o pobre respuesta, inmunológica y virológica.

Fallo inmunológico

Puede ser subclasificado como primario o secundario. Cuando el nivel celular de CD4 no se elevó (en relación al basal), luego de 8 sem (2 meses) de TARVAE se consideró el paciente en fallo inmunológico primario. Los casos con elevación subóptima de CD4 se consideraron en pobre respuesta inmunológica.

Los casos que archivaron de inicio (a las 8 sem) una buena respuesta inmune (con reconstitución inmunológica o sin ella), y luego el nivel de CD4 descendió de nuevo a los niveles basales o al menos a un 30 % inferior del máximo nivel pico alcanzado fueron considerados pacientes en fallo inmunológico secundario.

Fallo virológico

El fallo virológico puede definirse como un sostenido nivel de carga viral por encima de 5 000 ARN copias/mL.            

Si  luego de un óptimo descenso de la carga viral, ésta retornó a un nivel superior a 5 000 ARN copias/mL o mayor del 0,6 log del pico inferior, o al 50 % de su valor basal, se consideró como en rebote viral.

Cuando los pacientes sostuvieron niveles virológicos anormalmente altos (en más de una ocasión, con intervalo mínimo de 30 d entre las determinaciones de la carga viral) se consideraron en fallo virológico; fallo virológico primario en casos que nunca alcanzaron óptima respuesta, y en fallo virológico secundario los que sostuvieron los niveles elevados de carga viral luego de una respuesta satisfactoria.

Todos los detalles de cada paciente fueron computadorizados en una base de datos utilizando el programa de Works 2000.

Resultados

En el período comprendido entre el 1ro de abril del 2004 y el 30 de noviembre del 2005 (20 meses),  2 446 pacientes fueron tratados en nuestra clínica con terapia antirretroviral de alta eficacia, de los que 190 casos (7,8 %) evidenciaron en algún momento criterios de fallo a la terapéutica (fig. 1).

Fig. 1. Fallo terapéutico.

Un estrecho monitoreo del grupo diana poblacional en fallo, con el consiguiente soporte extra de adherencia a los medicamentos y oportunos cambios de regímenes tras discusión con el colectivo en ejercicios prácticos de entrenamiento, permitió revertir 58 casos (30,5 %) en fallo, solo persistieron 132 al finalizar el período para un 5,4 % del total de pacientes en tratamiento, como se muestra en la figura  2.

Fig. 2. Control del fallo terapéutico.

La tabla muestra el número de casos clasificados por tipo de respuesta fallida, inmunológica o virológica, primaria, secundaria o mixta, el número de casos que revirtieron el fallo terapéutico por categorías y el total de pacientes aún en monitoreo y manejo del fallo terapéutico al final del período. El fallo inmunológico fue relativamente más frecuente que el virológico.

 

Tabla. Fallo terapéutico

Categoría FT	Total FT	FT revertidos	En FT
FIP	50	17	33
FIS	46	16	30
FVP	39	11	28
FVS	10	5	5
FIVP	12	4	8
FIVS	19	3	16
FM	14	2	12
Total	190	58	132

Solo a 5 de los casos se les clasificó un fallo clínico al presentar enfermedades oportunistas tardías con fallo inmunológico y o virológico concomitante, los cuales están incluidos por definición en la tabla precedente. Dos casos con fallo clínico presentaron tuberculosis pulmonar y el resto (1 caso cada uno), tuberculosis extrapulmonar, herpes simple genital recurrente y meningitis criptocóccica,
 
En la figura  3 se representa esquemáticamente el aumento progresivo,  por trimestres,   del número de casos nuevos en fallo terapéutico a  través del tiempo con antirretrovirales,  desde abril del 2004 a junio del 2005. En el último trimestre analizado se logró un 35 % de reducción de casos nuevos fallidos en relación con el  trimestre precedente.

Fig. 3. Resultados de la aplicación de la terapia antirretroviral.

Discusión

La resistencia al virus de inmunodeficiencia humana (VIH) puede definirse como cualquier cambio relativo a la población viral predominante (wild type) de constitución   genética  normal,  detectado en presencia de un  agente antirretroviral, y que resulta en un aumento de su capacidad replicativa.3,4,6

La resistencia se origina por cambios en el genoma del VIH por  mutaciones, inserciones y/o supresiones que producen alteraciones en la secuencia de ácidos nucleicos con el consiguiente cambio en la secuencia de aminoácidos de diferentes enzimas diana de los antirretrovirales, de manera que las drogas se tornan inefectivas y el virus resistente.3

El virus de inmunodeficiencia humana (VIH), al ser un virus ARN, carece de mecanismos de identificación y corrección de mutaciones genéticas que ocurren durante la replicación, que poseen los organismos ADN. La rápida multiplicación del VIH (estimada hasta 10 billones de nuevas partículas virales diarias) y el alto índice de error de la enzima transcriptasa inversa durante la replicación viral, resulta en una extensa diversidad genética de la población viral con el desarrollo de cepas mutantes resistentes (“quasispecies”), las cuales preexisten en cualquier individuo infectado por el VIH.3,7,8

La amenaza de la resistencia a los antirretrovirales es un hecho. A pesar del uso de potentes regímenes de drogas, e incluso con alto nivel de adherencia > 90 %, la resistencia a todos los grupos farmacológicos de antivirales en uso continúa en desarrollo y una importante proporción de pacientes fallan en archivar una respuesta completa y sostenida. Se estima que hasta 10 % de los casos con ANITI, 8 % de los que reciben NANITI y 6 % de los tratados con IP, desarrollan resistencia, de manera que la prevalencia de quasispecies de VIH con resistencia al menos a un grupo o clase de antirretrovirales varía de 5 a 26 %.2,3 Por ello,  el nivel de resistencia potencial detectado en nuestros resultados,  de 7,8 % de pacientes en fallo terapéutico revertido hasta 5,4 %,  estuvo acorde con  las estadísticas internacionales.

Como muestra la tabla, el fallo inmunológico predominó sobre el virológico.

Se ha señalado que por múltiples factores que pueden afectar el nivel de linfocitos T4 como el ritmo circadiano, enfermedades infecciosas concomitantes, interacciones medicamentosas, validez de dispersión de la máquina contadora, etc., el monitoreo inmunológico es menos específico que el virológico en materia de fallo terapéutico.

En ocasiones,  al inicio del tratamiento no existe buena correlación entre la carga viral y el nivel de CD4. La carga viral puede caer dramáticamente con una más lenta elevación del nivel celular de linfocitos T4, fundamentalmente en pacientes con enfermedad muy avanzada donde el sistema inmune está muy deteriorado y ello pudiera explicar estos resultados ya que más del 30 % de nuestros casos tenían niveles de CD4 inferiores a 50 cél/mm3.3

Generalmente se estima que,  en promedio, el nivel celular de CD4 debe elevarse alrededor de 150 cél/mm3 en el primer año de tratamiento antirretroviral de alta eficacia (TARVAE), se espera un aumento aproximado de 50 cél/mm3 a los 2 meses y de 100 cél/mm3 a los 6 meses de tratamiento, con variaciones individuales según los múltiples y diversos factores antes mencionados.3,4,7

La resistencia a las drogas tiene una predeterminada agenda (fig. 4). Sin drogas, las variantes de VIH susceptibles permanecen como las dominantes (‘the wild type virus”, “the fittest one”), pero luego del efecto presor selectivo del tratamiento, las cepas variantes resistentes proliferan y se convierten en las dominantes.

Es de interés que cuando la droga se suspende, de nuevo las variantes virales normales, genéticamente susceptibles pueden constituir las especies predominantes dando resultados erróneos en las pruebas de resistencia por lo que una condición importante para la realización de estos exámenes es que el paciente esté aún en tratamiento con el régimen en fallo.3,8

Fig. 4. Resistencia a las drogas.

Otro mensaje importante es que la resistencia es un problema de tiempo.

Cuando se empieza la TARVAE, la carga viral cae dramáticamente a expensas de la supresión de las cepas predominantes susceptibles a las drogas, pero las resistentes, persisten, y en un momento dado pueden replicarse y originar un fallo terapéutico (fig. 5). Bajo el efecto presor del tratamiento, existe una selección de especies mutantes resistentes, y varios factores pueden acelerar este proceso como:

1. La supresión viral incompleta.
2. La inadecuada potencia de las drogas.
3. Los niveles plasmáticos no sostenidos de los medicamentos.
4. La pobre adherencia al tratamiento.
5. La resistencia previa, etc.3,8,9

Ello implica que el uso de regímenes inadecuados como la monoterapia o la dobleterapia antirretroviral, el uso de medicamentos (genéricos o no) de inadecuada potencia, el tratamiento irregular con pobre nivel de adherencia por parte del paciente y supresión incompleta de la carga viral, son factores que deben ser estrechamente monitorizados y valorados por un equipo multidisciplinario para retrasar al máximo el proceso de fallo terapéutico y resistencia y poder aplicar un segundo o tercer régimen con drogas completamente diferentes.1,2,10

Una vez que el paciente reúne los criterios de fallo terapéutico,  continuar con el mismo régimen fallido desarrollaría “resistencia de alto nivel a las drogas”, con el peligro de transmisión de VIH resistente a nuevos casos.

Por otro lado, ante el escaso número de antirretrovirales disponibles gratuitamente para la atención pública, un cambio muy precoz de régimen medicamentoso, ante una pobre respuesta inmunológica o virológica, o un rebote viral (no sostenido), traerían como consecuencia una limitación en las posibilidades terapéuticas del paciente.

Entonces, el mensaje es ¿cuándo cambiar el régimen?, en el momento adecuado, no antes ni después de lo esperado. Antes, limitaría las estrategias terapéuticas en el individuo, después, permitiría la replicación y transmisión de especies mutantes altamente resistentes.

En el monitoreo de la resistencia del VIH a los antirretrovirales es importante tener en cuenta la selección de la población y los métodos de medición de resistencia genotípicos y fenotípicos con valor aproximado de 1 100 USD por paciente, 400 USD por test genotípico y 700 USD por cada prueba de resistencia fenotípica.9,11 Como es obvio, la OMS continúa en búsqueda de estrategias para el tratamiento alternativo de la resistencia en el marco de recursos limitados, resulta incosteable la realización de investigaciones de más de 1 000 USD por paciente, cuando se estima que alrededor de 10 % de los millones de casos tratados con antirretrovirales se torne resistente en un momento dado.

Es por ello que,  como la resistencia del virus a los antirretrovirales constituye la principal causa del fallo terapéutico en clínicas especializadas de VIH/SIDA con alto nivel de adherencia y soporte multidisciplinario (para la reducción de interrupciones terapéuticas y exclusión de otras causas de respuesta fallida a los regímenes antirretrovirales), nos decidimos a aplicar estrategias alternativas basadas en la selección de la población en fallo terapéutico (potencialmente resistente), para su manejo adecuado, económicamente factible.

 Nuestras estrategias de reducción de la resistencia en el marco de recursos limitados en nuestra clínica, se basaron en un monitoreo cerrado automatizado con doble control diario de los casos y ejercicios de entrenamiento práctico sobre los casos tratados con criterio de fallo terapéutico a los antirretrovirales (ARV), de manera que,  controlando el grupo diana poblacional en fallo terapéutico a los antirretrovirales,  fuera posible captar precozmente la emergencia de virus resistente a las drogas, sin necesidad de realizar exámenes de resistencia genotípicos o fenotípicos extremadamente costosos (sólo factibles de realizar en países desarrollados del primer mundo), con racional planificación secuencial de una segunda o tercera opción terapéutica  de fallar el régimen inicial. Ello resultó de gran utilidad en el control y reducción de la resistencia a los antirretrovirales en nuestra clínica.

Dicho de otro modo, seleccionar la población “diana” con criterios clínicos, inmunológicos y/o virológicos de fallo a la terapéutica antirretroviral nos permitió actuar enérgicamente sobre ella, al representar este grupo, indirectamente, a los pacientes que albergan virus resistentes.

Tras el monitoreo de la resistencia terapéutica por trimestre (fig. 5) observamos que en el primer trimestre de uso de antirretrovirales (abril-junio 2004) no tuvimos casos en fallo terapéutico, y a continuación se observó un aumento progresivo de los mismos por trimestre hasta abril-junio 2005, en que tras la realización de ejercicios seriados de entrenamiento práctico acerca del manejo de la resistencia, logramos reducir a  un 35 % de casos nuevos en fallo en el último trimestre evaluado.

¿Cómo se logró revertir 58 de los 190 pacientes en fallo potencialmente resistentes en tan corto período? Actuando sobre los factores corregibles de resistencia, esta  puede ser dependiente del virus, del médico y su práctica clínica/farmacológica, o del paciente.3,9 Sobre el VIH y su capacidad innata de mutar sobre todo bajo presión terapéutica selectiva de antirretrovirales no es posible tomar acciones relevantes, pero sí sobre los otros 2 factores. La utilización de regímenes triples adecuados, potentes, con inclusión de drogas de alta barrera de resistencia, así como el soporte adicional multidisciplinario en elevar el nivel de adherencia del paciente evitando al máximo las irregularidades o interrupciones terapéuticas frecuentes, nos permitió una mejor atención de los casos.

Se concluyó que la resistencia a las drogas antirretrovirales  pudo reducirse en más de 30 % en el período, como resultado del efecto de ejercicios seriados de entrenamiento práctico y de la monitorización cerrada y atención del fallo del régimen terapéutico.

Summary

Management of the therapeutical failure to the antiretroviral drugs in  resource- limited settings

The resistance of HIV to all kinds of drugs is still developing, which allows the spreading of resistant strains and compromises the contention of the AIDS pandemic. The HIV positive cases from Bonalaja that attended the AIDS Clinic of Rustenburg between April 2004 and November 2005 were studied to evaluate the effect of serial exercises of practical training and of the monitoring of the failure of the therapeutical regime on the resistance to antiretroviral drugs, and on the cost of complementary investigations. Serial tests of CD4 and viral burden were performed among the patients under antiretroviral treatment, with closed computerized monitoring of the failure/resistance. It was proved that 2 446 patients were treated with high efficiency antiretroviral therapy, but in 190 (7.8 %) of them the criteria of failure to the therapeutics was evident. The strategies based on the early detection of the failure with sequential planning of other antiretroviral regimes allowed the control of reduction of the resistance without doing expensive tests.  It was possible to revert the failure in 58 cases (30.5 %), whereas in 132 persisted the management of the therapeutic failure at the end of the period.  It was concluded that the resistance to antiretroviral drugs and the cost of investigations could be remarkably reduced as a result of the effect of the practical training exercises and of the closed monitoring and management of the target population group in  the therapeutic failure regime.

Key words: Resistance, antiretroviral agents, AIDS.

Referencias bibliográficas

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Recibido: 23 de abril de 2007. Aprobado: 22 de agosto de 2007.
Dr. Roberto Larrea Fabra. Hospital Cliinicoqurúrgico "Cmdte. Manuel Fajardo" Zapata y D, El Vedado, Plaza de la Revolución, Ciudad de La Habana, Cuba.

1Especialista de II Grado en Medicina Interna. Profesor Auxiliar. Hospital Clinicoquirúrgico “Cmdte. Manuel Fajardo.” Chief Medical Officer” en VIH/SIDA 2004-2005. “Wellness Clinic,” Rustenburg Provincial Hospital. North West. South Africa.
2Especialista de II Grado en Bioestadística. Profesora Auxiliar. Hospital “General Calixto García.”