Hospital Clinicoquirúrgico “Cmdte. Manuel Fajardo”

Efectividad de la terapia antirretroviral de alta eficacia en la atención del SIDA

Dr. Roberto Larrea Fabra1 y Dra. María del Carmen Roque Acosta2

Resumen

El acceso público masivo gratuito a los antirretrovirales en Sudáfrica en el 2004, hizo necesaria la búsqueda de indicadores de efectividad de los regímenes terapéuticos triples en la atención del síndrome de inmunodeficiencia adquirida. Se estudiaron los casos VIH positivos de Bojanala que acudieron a la clínica del SIDA de Rustenburg entre abril 2004 y noviembre 2005. Se realizaron exámenes seriados de CD4 y carga viral a los casos en tratamiento para evaluar la efectividad de la terapia antirretroviral de alta eficacia (TARVAE) en nuestra clínica. Se tabularon las defunciones y los sobrevivientes en tratamiento, los pacientes en reconstitución inmunológica y/o supresión virológica, el índice de casos con efectividad terapéutica objetiva por cada fallecido y los casos con enfermedad oportunista antes de la aplicación de los antirretrovirales y después. Se estudiaron 4 339 pacientes VIH positivos de los cuales 2 446 (56,4 %) recibieron TARVAE en el período. Se halló que fallecieron 201 casos (8,2 %) en tratamiento, predominaron las defunciones en los que padecían enfermedades oportunistas y/o inmunodepresión avanzada; 749 casos alcanzaron la reconstitución inmunológica; 1 021, la supresión virológica y 576, ambos logros. En total, 1 194 pacientes (48,8 %) obtuvieron al menos un objetivo de eficacia terapéutica. El índice de eficacia por cada fallecido fue de 5,9 a 1. Se constataron 43 enfermedades oportunistas tras el inicio de los antirretrovirales, de las que solo 5 correspondieron a fallo terapéutico. Se concluyó que el uso de la TARVAE mostró alta efectividad en nuestra clínica, mejorando la supervivencia y la calidad de vida de la población.

Palabras clave: Antirretrovirales, TARVAE, SIDA.

La efectividad de un tratamiento debe ser siempre contrapesada con los efectos contraproducentes del mismo, de manera que se analice desde una dimensión bioética el riesgo/beneficio del uso de las drogas en la atención de las enfermedades.1,2

Basado en ello, un tema constantemente en revisión y discusión es: ¿cuándo empezar el tratamiento antirretroviral en los pacientes portadores del VIH? En correspondencia con el protocolo de guía nacional para el sector público de la república de Sudáfrica, basado en los criterios de la OMS para la región de África subsahariana, las drogas antirretrovirales deben ser utilizadas solamente en los pacientes en estadio tardío de la enfermedad (CD4 < 200 cél/mm3 o en estadio clínico IV de la OMS, independientemente de las cifras de CD4), luego de adquirir el paciente un nivel de adherencia adecuado para mantener el régimen medicamentoso de por vida.2,3

 No obstante, recientes estudios fundamentan el uso de las drogas específicas en estadios menos avanzados (intermedio) de la infección por VIH, fundamentalmente en pacientes con niveles de CD4 < 350 cél/mm3 y niveles de carga viral > 55 000 copias de ARN/mL.4,5

En cada caso se debe individualizar y balancear el efecto beneficioso de la mejoría funcional inmunológica del paciente con los efectos indeseables del síndrome inflamatorio de recuperación inmunológica (SIRI), la toxicidad medicamentosa, la potencialidad del surgimiento precoz de resistencia antirretroviral y el efecto de interacción de las drogas, entre otros.5

La búsqueda y evaluación de indicadores o parámetros de efectividad para cuantificar o medir la eficacia del tratamiento específico motivó la realización de este trabajo cuyo objetivo primordial es evaluar la utilidad del TARVAE en esta clínica.

Métodos

Se evaluaron todos los casos residentes en la región de Rustenburg-Bojanala de la provincia de North West, portadores del VIH que acudieron a la clínica del SIDA de Rustenburg desde abril de 2004 a noviembre de 2005. Todos los pacientes, luego de ser entrevistados e identificados como portadores del VIH, fueron debidamente informados y asesorados, y comenzaron a ser entrenados para la adherencia farmacológica.

Al llegar a la clínica les fueron tomadas muestras de sangre para exámenes basales de conteo celular de CD4, a todos los casos para ubicar en los distintos estadios en conjunción con la clínica. Se siguieron las pautas nacionales basadas en las recomendaciones de la OMS y de los Centros para el Control y Prevención de Enfermedades (CDC) para la clasificación de los casos en estadios inicial (CD4 >500 cél/mm3), intermedio (CD4 entre 200 y 500 cél/mm3) y tardío (CD4 menos de 200 cél/mm3, o estadio IV de la OMS al concomitar alguna enfermedad oportunista independientemente del nivel de CD4).2,5

Todos los casos en estadio tardío clasificaron para la TARVAE. Tan pronto como lograban su adherencia al tratamiento, se les realizaron consultas médicas planificadas a cada caso e investigaciones complementarias estandarizadas a partir del día de inicio de la terapéutica, para optimizar y monitorear la respuesta clínica y humoral a la TARVAE. Los pacientes fueron vistos por el médico, de inicio cada 2 sem durante el primer mes, y luego, mensualmente en los 3 primeros meses. A partir de entonces las consultas fueron programadas cada 3 meses de acuerdo con la evolución clínica y hematológica con un monitoreo clínico, inmunológico y/o virológico más cerrado en casos de respuesta no satisfactoria.

Se tomaron muestras basales al inicio de la terapéutica de carga viral y conteo de CD4 a los casos en estadio tardío de la enfermedad, las cuales fueron repetidas a partir de los 2 meses de tratamiento y luego cada 3 a 6 meses, según la evolución de la enfermedad como parte de la atención de la resistencia a las drogas. Los esquemas de base indicados se ajustaron a las pautas del protocolo nacional2 utilizando los regímenes 1A o 1B como primera elección, y el régimen 2 ante el fallo terapéutico o reacción adversa severa de los medicamentos de primera línea.

El régimen 1A incluía 2 análogos de nucleósidos inhibidores de la transcriptasa inversa (ANITI) (stavudine o d4T y lamivudine o 3TC) y efavirenz (stocrin) como no análogo de nucleósido inhibidor de la transcriptasa inversa (NANITI).

El régimen 1B incluía los mismos 2 ANITI (d4T y 3TC) con nevirapine (viramune) como NANITI.

Las dosis de las drogas utilizadas fueron:
- d4T (stavudine) 30 mg cada 12 h en pacientes de menos de 60 kg de peso, y 40 mg cada 12 h en los de 60 kg y más.
- 3TC (lamivudine) 150 mg cada 12 h.
- Efavirenz (stocrin) 600 mg diarios en una sola dosis nocturna.         
- Nevirapine (viramune) 200 mg diarios en las primeras 2 sem, aumentando la dosis a 200 mg cada 12 h a partir de la tercera semana en ausencia de efectos adversos relevantes.

El régimen 2 incluyó otros 2 análogos de nucleósidos inhibidores de la transcriptasa inversa (zidovudina o AZT y didanosina o ddI) con un inhibidor de proteasa (IP), kaletra (lopinavir-ritonavir). Las dosis utilizadas en las drogas de segunda línea fueron:
- AZT (zidovudina) 300 mg cada 12 h.
- ddI (didanosina) 400 mg diarios (250 mg/d en pacientes con menos de 60 kg de peso), disueltos en agua al menos 1 h antes del resto de las drogas, en estómago vacío.
- Lopinavir/ritonavir (kaletra) 400 mg/100 mg cada 12 h.

Excepcionalmente, y en casos aislados bien documentados, se utilizarían otras combinaciones alternativas de estos 7 medicamentos aprobados para el uso gratuito de la población en el sector público.

Todas las drogas fueron utilizadas por vía oral en combinación triple como principio de la terapia antirretroviral de alta eficacia.

Se tabularon las defunciones y los sobrevivientes en tratamiento, los pacientes en reconstitución inmunológica (CD4 200 cél/mm3 o más) y/o supresión virológica (carga viral < 400 ARN copias/mL),2 el índice de casos con efectividad terapéutica objetiva por cada fallecido (E/F) y los casos con enfermedad oportunista antes de los antirretrovirales y después.

Las infecciones o neoplasias oportunistas que se desarrollaron durante la TARVAE fueron subclasificadas en grupos 1, 2 y 3, acorde con los criterios del CDC. Grupo 1, las que se expresaron precozmente (< 12 sem de tratamiento) y se asociaron a una mejoría inmunológica y/o supresión virológica. En el grupo 2 se incluyeron los pacientes cuyas enfermedades oportunistas aparecieron tardíamente (≥ 12 sem de tratamiento), pero también con mejoría inmunológica y/o supresión virológica. Ambos grupos fueron considerados como pertenecientes al síndrome de respuesta inflamatoria de recuperación inmunológica, precoz o tardía, respectivamente. El grupo 3 incluyó los casos con fallo clínico a la terapéutica, al asociarse enfermedades oportunistas preferentemente tardías sin mejoría de la función inmune o supresión virológica.

Todos los detalles de cada paciente fueron computadorizados en una base de datos utilizando el programa de Works 2000.

Resultados

Durante los primeros 20 meses de trabajo en la clínica del SIDA del hospital provincial de Rustenburg (1º abril 2004 - 30 noviembre 2005), atendimos 4 339 pacientes, y de ellos, 2 446 casos recibieron tratamiento triple antirretroviral 1 541 recibieron régimen 1A, y 809 1B. El resto de los casos fueron tratados con los regímenes expuestos en la tabla 1.

Tabla 1. Regímenes antirretrovirales utilizados

Régimen 1
1 A	d4T + 3 TC + EFV
1B	d4T + 3 TC + NVP
1 C	AZT + 3 TC + EFV o NVP
1 D	d4T o AZT + 3 TC + kaletra
Régimen 2
2	AZT + ddI + kaletra (lop/ritonavir)
2 A	ABC + ddI + IP 8(ksletra o indinavir)

La letalidad entre los pacientes tratados con TARVAE en esta clínica fue de 8,2 % (201 fallecidos de 2 446 pacientes en tratamiento), como se observa en la figura 1.

Fig. 1. Letalidad en pacientes con SIDA en tratamiento antirretroviral de alta eficacia.

Cuando analizamos la letalidad por SIDA en tratamiento antirretroviral, según estadio de la enfermedad, se observó que en los casos de SIDA muy avanzado (nivel de CD4 inferior a 50 cél/mm3) fallecieron 130 de 926 para 14 %, en tanto la letalidad del grupo completo en estadio tardío (nivel de CD4 inferior a 200 y/o estadío clínico IV de la OMS) fue de 8,2 % (tabla 2).

Tabla 2. Letalidad por SIDA en el tratamiento antirretroviral, según estadio de la enfermedad

Estadio	No. de casos	No. de fallecidos	Fallecidos (%)
Muy avanzado (CD4 < 50 cél/mm3)	926	130	14,0
Tardío (CD4 < 200 cél/mm3)	2 446	201	8,2

 

De los 2 446 pacientes en TARVAE, 749 (30,6 %) alcanzaron la reconstitución inmunológica (CD4 200 cél/mm3 o más) y 1 021 (41,7 %) el estado de supresión virológica (carga viral < 400 ARN copias/mL). En total, 576 casos alcanzaron ambos objetivos terapéuticos, por lo que el total de pacientes con eficacia cuantificable relevante acorde con el monitoreo de laboratorio del CD4 y de la carga viral fue de 1 194, casi la mitad de los casos en tratamiento (48,8 %), en tanto solo 201 casos de los tratados murieron en el período, con un índice de EFECTIVIDAD /FALLECIDOS de 5,9/1. Dicho de otro modo por cada 7 pacientes en TARVAE en lo que 1 moría, otros 6 archivaban relevante mejoría inmunológica y/o virológica.

De 980 enfermedades oportunistas que se desarrollaron en 918 de nuestros pacientes en el período, 937 (95,6 %) la padecían antes del inicio de la aplicación de los antirretrovirales, y solo a 43 se les diagnosticaron después del uso de los mismos (tabla 3).

Tabla 3. Infecciones oportunistas durante la TARVAE

Infecciones oportunistas	Grupo 1	Grupo 2	Grupo 3	Total
Candidiasis esofágica	9	2	0	9
Meningitis criptocóccica	5	0	0	0
Retinitis-CMV	1	0	0	1
Tuberculosis extrapulmonar	5	0	2	7
Neumocistosis	2	0	1	3
Tuberculosis pulmonar	10	5	1	16
Neumonía recurrente	1	0	1	2
Total	33	5	5	43

 La mayoría de las enfermedades oportunistas en pacientes en TARVAE (38 de 43 para 88,4 %) correspondieron a los grupos 1 y 2 de la clasificación de los Centros para la Prevención y Control de Enfermedades (CDC), en tanto solo en 5 casos fueron clasificados como fallo clínico terapéutico o grupo 3. La tuberculosis pulmonar y extrapulmonar, y la candidiasis esofágica fueron las enfermedades oportunistas más frecuentemente vistas en pacientes en terapia antirretroviral de alta eficacia.

Las figuras 2 y 3 constituyen una pequeña muestra gráfica demostrativa inédita de la eficacia de los antirretrovirales en estos pacientes. Puede observarse el aumento de peso de un paciente con sarcoma de Kaposi en estadio macular, y la mejoría de sus lesiones hipercromáticas (fig. 2), así como la resolución de histiocitomas cutáneo-mucosos en otro caso (fig. 3), después de 4 meses de TARVAE.

Fig. 2. Sarcoma de Kaposi.

Fig. 3. Resolución de histiocitoma.

Discusión

En la primavera de 1987 se introdujo la zidovudina en el mercado internacional como el primer fármaco con actividad antirretroviral. Posteriormente, otros análogos de nucleósidos inhidores de la transcriptasa inversa (zalcitabina, didanosina y estavudina) fueron introducidos entre 1991 y 1994, utilizándose hasta entonces regímenes de monoterapia o biterapia, predominantemente, y no es hasta junio de 1996 que surge la era de la terapia antirretroviral de alta eficacia con la disponibilidad en el mercado de 3 clases de agentes antirretrovirales para el tratamiento de la infección por VIH, los inhibidores de la transcriptasa inversa análogos y no análogos de nucleósidos, y los inhidores de proteasa.5-7

No obstante, el elevado costo inicial de estos medicamentos hizo imposible su administración masiva para aquel entonces, y obligó, fundamentalmente a los países del tercer mundo (incluyendo al África subsahariana) a la búsqueda de drogas genéricas menos costosas, y paralelamente en el tiempo, se expandió la epidemia por VIH/SIDA.

En la República Sudafricana es en el año 2004 que se dispone de los antirretrovirales para uso masivo gratuito en el sector público, lo que nos motivó a la inauguración de la clínica del SIDA en Rustenburg, así como a la evaluación de la eficacia de la TARVAE.

Uno de los indicadores más importantes para evaluar la efectividad terapéutica de una enfermedad mortal es el índice de letalidad.1,6

En nuestros resultados, solo el 8,2 % de los pacientes en tratamiento fallecieron en el período de 20 meses evaluado, a pesar del uso de la TARVAE exclusivamente en pacientes en estadio tardío de la enfermedad, como norma establecida en el protocolo nacional. Este porcentaje de defunciones fue considerado inferior al de la mayoría de los centros nacionales de tratamiento del SIDA que oscilaba alrededor del 10 %.1

La eficacia de los antirretrovirales y el índice de letalidad estuvieron en esta casuística estrechamente relacionados con el nivel basal de conteo celular de CD4, se observó que en los casos de enfermedad muy avanzada (CD4 < 50 cél/mm3) el índice de supervivencia/fallecido fue de 6,1/1 (926/130), en tanto que en el total de casos el índice fue 11,2/1 (201 fallecidos en 2 446 pacientes tratados). Ello significa que de cada 7 casos en enfermedad muy avanzada pudimos salvar 6 y solo 1 murió; y de 12 pacientes en estadio tardío en tratamiento, 11 se salvaron por cada 1 que falleció.

Durante mis primeros 7 años de trabajo en Sudáfrica, donde solo el sector privado dispensaba antirretrovirales en su mayoría como monoterapia o doble terapia, el 100 % de los pacientes portadores del VIH carentes de sostén económico estaban condenados a morir, por lo que estas cifras de supervivencia y mortalidad alcanzadas en los 2 primeros años de tratamiento específico del SIDA, fueron halagüeñas para todos y convincentes de la eficacia del tratamiento triple antirretroviral. Otro indicador que utilizamos para cuantificar la eficacia terapéutica es el índice de pacientes con mejoría evidente de su función inmunológica y/o del grado de supresión de la carga viral dividido por el número de defunciones en tratamiento.6

Al analizar esta casuística, se observa que 1 194 casos (el 48,8 % de los pacientes tratados), obtuvieron resultados relevantes cuantificables tras la terapéutica, en tanto tuvimos 201 fallecidos en tratamiento para un índice de efectividad por fallecido de 5,9/1. Es importante resaltar que en nuestra clínica no solo 6 de 7 mostraron eficacia a los antirretrovirales, porque no en todos los pacientes la carga viral caía rápidamente o los linfocitos T4 se elevaban sustancialmente. Muchos pacientes presentaban mejoría clínica, de calidad de vida, con mejor estado general, con incremento de los niveles de CD4, sin llegar aún al estado de la reconstitución inmunológica, y/o descenso de al menos 1 log (10 veces) la carga viral sin llegar al estado de supresión virológica, y ellos no están cuantificados en este índice.

El otro indicador de efectividad terapéutica que evaluamos fue el comportamiento de las enfermedades oportunistas antes y después de la TARVAE.7-9 Un total de 980 enfermedades oportunistas (considerando los criterios del CDC) se presentaron en 918 de nuestros 4 339 pacientes estudiados (21,2 %), y de ellas, solo 43 (4,4 %) se desarrollaron después del uso de antirretrovirales.

El SIRI ha sido descrito como expresión de mejoría funcional del sistema de defensa inmune, que permite florecer enfermedades oportunistas por microorganismos coexistentes con el VIH/SIDA, que han permanecido temporalmente en estado de latencia subclínica por el sustancial deterioro inmunológico en estadios muy avanzados de la enfermedad.2,6,8 De esta manera, el establecimiento de estas enfermedades oportunistas no se considerada fallo a la terapéutica por cuanto el nivel de linfocitos T CD4+ mejora y la carga viral disminuye paralelamente. Solo las enfermedades oportunistas que se presentan con fallo inmunológico y/o virológico asociado (grupo 3 del CDC) constituyen en realidad fallo clínico terapéutico, y en nuestro estudio solo tuvimos 5 casos en el período.2,5

Como quiera que la letalidad por SIDA ha sido y es liderada por el surgimiento de enfermedades oportunistas,8,10 es indudable que una reducción sustancial de las mismas tras la profilaxis primaria masiva con sulfaderivados y el surgimiento de la TARVAE, disminuye la letalidad por VIH/SIDA, expresión fehaciente de su efectividad. En la pequeña muestra de casos presentados ejemplificamos gráficamente algunas evidencias de eficacia de los antirretrovirales.
 
El sarcoma de Kaposi es la neoplasia más común asociada al SIDA, particularmente agresiva.6,8 Es considerada una neoplasia multicéntrica consistente en nódulos vasculares múltiples (por proliferación de células endoteliales musculares lisas y células en huso) que aparecen en piel, mucosas y vísceras. Clásicamente se describen 3 variantes de lesiones cutáneas o estadios: en parche o mancha, en placa y nodular o tumoral.

Nuestro paciente A-30 en “patch” (parche o mancha) corroborado histológicamente, mostró cómo las lesiones hipercromáticas fueron regresando progresivamente con aumento significativo del peso corporal y mejoría de su estado inmunológico y calidad de vida.

Los linfomas no hodgkinianos, sobre todo los difusos de celulas B, se citan como segundas neoplasias en orden de frecuencia complicando al VIH/SIDA, luego del sarcoma de Kaposi.6,8,11 Son particularmente frecuentes el linfoma cerebral primario y los tumores linfoides de cavidad oral. El histiocitoma es un tumor relativamente poco frecuente y fue diagnosticado histológicamente en nuestra paciente F-439, quien mostró la regresión completa de los histiocitomas cutáneos mucosos tras varios meses de tratamiento con TARVAE.

Como es evidente en los resultados alcanzados, el uso de la TARVAE mostró ser altamente efectivo en nuestra clínica, el índice de letalidad fue sólo de 8,2 % después de los antirretrovirales, extendiéndose la longevidad y mejorando la calidad de vida de la población afectada con el VIH; casi la mitad de estos pacientes alcanzaron un beneficio cuantificable significativo inmunológico y/o virológico después del uso de las drogas antivirales, y hubo una reducción sustancial en la emergencia de enfermedades oportunistas tras la TARVAE:.

Summary

Effectiveness of high efficiency antiretroviral therapy in AIDS attention

The free mass public access to the antiretrovirals in South Africa in 2004, made necessary the search of effectivity indicators of the triple therapeutic regimes in the attention to the acquired immunodeficiency syndrome. The positive HIV cases from Bojanala that visited the AIDS Clinic in Rustenburg from April 2004 to November 2005 were studied. Serial tests of CD4 and viral load were made among the cases under treatment to evaluate the effectiveness of the high efficiency antiretroviral therapy (HEARVT) in our clinic. The deaths, the survivors under treatment, the patients under immunological reconstitution and/or virological suppression, the index of cases with objective therapeutic effectivity per every death, and the cases with opportunistic disease before and after the application of the antiretrovirals were tabulated. 4 339 positive HIV patients, of whom 2 446 (56.4 %) received HEARVT in that period, were studied. It was found that 201 cases (8.2 %) that were under treatment died. It was observed a predominance of deaths among those who suffered from opportunistic diseases and/or advanced immunodepression. 749 cases attained the immunological reconstitution; 1 021, the virological suppression; and 576, both. In all, 1 149 patients (48.8 %) obtained at least an objective of therapeutic efficiency. The efficacy index per death was 5.9 per 1. 43 opportunistic diseases were confirmed after beginning the application of the antiretrovirals. Only 5 of them corresponded to therapeutic failure. It was concluded that the use of high effectivity antiretroviral therapy showed a high effectiveness in our clinic, improving survival and the quality of life of the population.

Key words: Antiretrovirals, HEARVT, AIDS.

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Recibido: 10 de mayo de 2007. Aprobado: 7 de septiembre de 2007.
Dr. Roberto Larrea Fabra. Hospital Clinicoquirúrgico “Cmdte. Manuel Fajardo”. Calle Zapata y D, El Vedado, municipio Plaza, Ciudad de La Habana, Cuba.

1Especialista de II Grado en Medicina Interna. Profesor Auxiliar.
2Especialista de II Grado en Bioestadística. Profesora Auxiliar.