Hospital Clinicoquirúrgico “Hermanos Ameijeiras”
Unidad de Ictus

Empleo de fármacos antitrombóticos

Lic. Alejandro R. Pérez Valdés,1 Dra. Yainelí Cutiño Más,2 Dr. Jesús Pérez Nellar,3 Dr. Claudio E. Scherle Matamoros,3 Dr. Héctor Roselló Silva3 y Dra. Leda Fernández Cué4

Resumen

El ictus isquémico constituye el 80 % del total de las enfermedades cerebrovasculares y los fármacos antitrombóticos son una parte importante en la atención de pacientes con esta enfermedad. Por ser las Unidades de Ictus estructuras relativamente nuevas en los centros hospitalarios, no se conoce la frecuencia y el modo de empleo de estos medicamentos en ellas. Se sabe que la elección del tipo de fármaco a emplear, antiagregantes plaquetarios o anticoagulantes, depende de la identificación del mecanismo causal del ictus y de las particularidades de cada paciente. Se estudiaron 275 casos, de los cuales el 72 % tenía un ictus isquémico, se emplearon fármacos antitrombóticos en el 83 % de ellos. Se halló que la etiología fue cardioembólica en el 23 % de los ictus isquémicos y recibieron tratamiento con anticoagulantes; la warfarina fue la droga más empleada, y la fibrilación auricular, el principal motivo de indicación de estos fármacos. La mayoría de los pacientes con ictus isquémico de etiología no cardioembólica se trataron con antiagregantes plaquetarios, la aspirina resultó el más empleado.

Palabras clave: Ictus, anticoagulantes, antiagregantes plaquetarios, isquemia.
  
Las enfermedades cerebrovasculares constituyen una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en el mundo.1

En los últimos años, el tratamiento del ictus agudo ha sufrido un cambio radical y los especialistas en el tema asumen que constituye una urgencia médica y debe ser tratado preferentemente en una Unidad de Ictus.2,3

Una proporción importante de los pacientes atendidos en las unidades de ictus presentan enfermedades de causa isquémica, este tipo de ictus constituye el 80 % del total de afecciones cerebrovasculares.4,5 Las drogas antitrombóticas son muy empleadas en el tratamiento de pacientes con ictus isquémico dado el mecanismo de producción del mismo, en la mayoría de los casos constituyen la clave del tratamiento en la fase aguda y en la prevención secundaria.6

Por el hecho de ser las unidades de ictus estructuras relativamente nuevas en los centros hospitalarios, no se conoce la frecuencia y el modo de empleo de las drogas antitrombóticas en ellas, por lo cual se decidió hacer este trabajo, para determinar ambos parámetros.

Métodos

Se trata de un estudio descriptivo de tipo prospectivo. La muestra estuvo constituida por todos los pacientes con enfermedad cerebrovascular aguda ingresados en la Unidad de Ictus del Hospital “Hermanos Ameijeiras” por un período de 22 meses.

Las drogas antitrombóticas se emplean básicamente en el subgrupo de casos con ictus isquémico. Estos sujetos se subdividieron, según la enfermedad, en: pacientes con isquemia cerebral transitoria, con infarto cerebral aterotrombótico, con infarto lacunar, con infarto cardioembólico, con infarto de origen indeterminado y con infarto de causa inhabitual; mientras que los casos con ictus hemorrágico, no susceptibles de ser tratados con estas drogas, se subdividieron en: pacientes con hemorragia intracerebral, con hemorragia subaracnoidea y con hemorragia intraventricular.7

Drogas antitrombóticas empleadas:

• Aspirina: producida en Cuba por Laboratorios IMEFA, presentada en tabletas 500 mg, sin cubierta entérica. La dosis utilizada fue 125-250 mg, para lo cual de dividió la tableta en fragmentos de un cuarto o media, respectivamente. Se administró a primera hora de la mañana acompañada de alimentos.
• Clopidogrel: un producto genérico producido en la India, presentado en forma de comprimidos de 75 mg, la dosis fue de 1 diario.
• Warfarina: producida por Laboratorios IMEFA en presentaciones de 2, 5 y 10 mg. Antes de su administración se realizó un coagulograma, la droga se administró a las 4 p.m., y diariamente se siguió el INR realizado a las 8 a.m. Se ajustó la dosis individualmente para alcan un INR entre 2 y 3 en la mayoría de los casos. solo en casos con muy alto riesgo embolígeno, especialmente pacientes con prótesis valvulares mecánicas u otros casos, según el juicio del cardiólogo consultado, se alcanzaron niveles de INR por encima de 3.
• Heparina intravenosa (IV): heparina sódica producida por Laboratorios IMEFA. Se administró en infusión continua de 24 millones de unidades diarias.
• Heparina subcutánea (SC): nadroparina cálcica (fraxiparina) por vía subcutánea en dosis de 0,3 mL diarios como profilaxis de la trombosis venosa profunda y el tromboembolismo pulmonar, y de 0,6 a 1,2 mL diarios como tratamiento antitrombótico para el ictus.

Para el estudio de la frecuencia de empleo de las drogas en cuestión, se determinó el número de pacientes que recibieron estos fármacos y el porcentaje que ocupan del total de atendidos.

Técnicas para procesamiento

Los datos recogidos fueron procesados por medio del paquete estadístico SPSS-PC, se emplearon medidas de resumen de estadística descriptiva (frecuencia absoluta y relativa). Se confeccionaron tablas de contingencia de 2 entradas con las variables de interés. Se emplearon pruebas estadísticas indicadas según el tipo de variable.

Ética de la investigación

Los pacientes reciben información suficiente sobre los procederes diagnósticos y terapéuticos, sus riesgos y complicaciones, así como sus ventajas. La información personal será conservada confidencialmente, y el paciente tuvo la libertad de apartarse del protocolo de atención sin que eso afectara la dedicación del personal médico a su atención.

Resultados

Se estudiaron 275 casos, de los cuales 175 presentaban ictus isquémico; 32, hemorragia intracerebral (HIC); 3, hemorragia intraventricular (HIV) y 33, hemorragia subaracnoidea (HSA), como se observa en la figura 1.

Fig. 1. Frecuencia de pacientes atendidos según el subtipo de ictus.

La caracterización general de los pacientes estudiados aparece en la tabla.

Tabla. Características generales de la muestra de pacientes estudiada

Características	Isquemia		HIC		HIV		HSA		NV		Total
Número de casos	175		32		3		33		32		275
Edad media	65,92		68,28		37,00		52,48		61,22		63,72
Sexo	No.	%	No.	%	No.	%	No.	%	No.	%	No.	%
Masculino	99	57	20	63	0	0	12	36	12	38	143	52
Femenino	76	43	12	37	3	100	21	64	20	62	132	48
Color de la piel	No.	%	No.	%	No.	%	No.	%	No.	%	No.	%
Blanca	119	68	23	72	2	67	21	63	21	66	186	68
Negra	24	14	3	9	0	0	3	9	7	22	37	13
Mestiza	29	17	6	19	1	33	8	25	4	12	48	18
Amarilla	1	1	0	0	0	0	1	3	0	0	2	1

HIC: Hemorragia intracerebral. HIV: Hemorragia intraventricular. HSA: Hemorragia subaracnoidea. NV: Etiología no vascular.

En el 23 % (39) de los casos, el mecanismo isquémico del ictus, tuvo causa cardioembólica, este subgrupo fue candidato a tratamiento anticoagulante; en el resto se correspondió con otros mecanismos, generalmente tratados con drogas antiagregantes plaquetarias. En el 43 % (74), el mecanismo fue aterotrombótico; en el 26 % (45), lacunar y en el 8 % (14), indeterminado.

El tratamiento con trombolíticos se aplicaría solo a los pacientes con ictus isquémicos que llegaran antes de las 3 h de iniciado el evento. Este tipo de droga antitrombótica, novedosa al nivel mundial, no estuvo disponible para administrar a los casos estudiados; no obstante, hubieran sido candidatos potenciales al tratamiento con ella, según su ventana terapéutica, el 12% (21) de los casos estudiados.

De los 175 pacientes estudiados con ictus isquémico (fig. 2), 122 (70 %) recibieron tratamiento antiagregante plaquetario con aspirina, y 8 (5 %) fueron tratados con clopidogrel. En 6 casos (4 %) se utilizó la terapia combinada de ambos fármacos. La anticoagulación con warfarina se empleó en 25 pacientes (14%), la heparina subcutánea en 9 (5 %) e intravenosa en 2 (1 %).

Fig. 2. Drogas antitrombóticas empleadas en los pacientes con ictus isquémico.

Del total de pacientes con ictus isquémico, el 71 % recibió fármacos antiagregantes plaquetarios. En 116 de ellos se empleó la aspirina como única droga, 2 fueron tratados solo con clopidogrel, y en 6 pacientes se utilizó de forma combinada aspirina y clopidogrel. No se indicaron antiagragantes plaquetarios en el 29 % y el 17 % no recibió ningún tipo de droga antitrombótica (fig. 3).

Fig. 3. Frecuencia de empleo de drogas antiagregantes plaquetarias.

En 15 pacientes (9 %) con ictus isquémico se administró warfarina al conocerse que presentaban fibrilación auricular, en 10 (6 %) se empleó éste fármaco por la existencia de otra patología cardíaca embolígena diferente de la fibrilación auricular, en otros tantos no se prescribió el anticoagulante a pesar de comprobarse la existencia de esta anomalía, y en 140 (80 %) no se constató fibrilación auricular ni se prescribió warfarina (fig. 4).

Fig. 4. Relación entre fibrilación auricular y prescripción de warfarina.

Discusión

Al igual que en la mayoría de las series de pacientes con enfermedades cerebrovasculares publicadas previamente, en este grupo predominó el ictus de naturaleza isquémica,8-12 lo cual condicionó que en más de la mitad de los casos se indicaran drogas antitrombóticas.

Es precisamente en este subgrupo de ictus donde está indicado el tratamiento con estas drogas, ya que en el ictus hemorrágico estos fármacos se encuentran formalmente contraindicados. Sin embargo, la isquemia cerebral conlleva en su mecanismo de producción la oclusión de vasos arteriales por trombos, ya sean originados en la misma pared del vaso afectado, o por fenómenos embólicos. Los fármacos con efecto antitrombótico pueden detener la progresión de ese proceso.

El principal factor que motiva el empleo de un tipo especifico de droga antitrombótica es el mecanismo etiológico del ictus isquémico, generalmente se emplean anticoagulantes en pacientes con ictus cardioembólico y antiagregantes plaquetarios en el resto.13

Los anticoagulantes se emplean esencialmente en el ictus cardioembólico, que constituye la causa del 20 al 30 % de ellos.13 La fibrilación auricular no valvular constituye la causa más frecuente de ictus cardioembólico,14 hecho que fue confirmado en nuestro estudio. Un análisis simple nos llevaría a pensar que debía existir correspondencia entre el número de casos con esta condición y el empleo de warfarina; sin embargo, una proporción importante de pacientes con fibrilación auricular de nuestra serie no recibió tratamiento con esta droga.

En un estudio reciente realizado en el Departamento de Neurología y Medicina de Auckland City Hospital, en Nueva Zelanda, se encontró que solo el 20 % de los pacientes con fibrilación auricular recibieron tratamiento con warfarina,14 y las causas fundamentales de su no utilización fueron: el alto grado de discapacidad, el riesgo de caídas y la pobre expectativa de vida en un porcentaje de pacientes. Es conocido además que esta es una droga con perfil amplio de reacciones adversas que incluye condiciones graves como hemorragia cerebral y sangrado digestivo, también presenta una cantidad considerable de interacciones con otros fármacos, lo cual limita su empleo.15 En esta serie encontramos resultados similares, lo cual nos lleva a pensar que existe relación con estos factores previamente mencionados.

Además de la fibrilación auricular, existe un grupo de enfermedades cardíacas con alto riesgo embolígeno que son susceptibles de tratarse con anticoagulantes, entre ellas están: estenosis mitral, infarto de miocardio reciente, endocarditis infecciosa, válvulas mecánicas, trombo ventricular izquierdo, mixoma atrial, miocardiopatías dilatadas y endocarditis marántica.16 Ellas motivaron el empleo de anticoagulantes sin la presencia de fibrilación auricular en 10 casos en nuestro grupo de estudio.

La warfarina es la droga de elección para prevenir el ictus cardioembólico, y, según investigaciones realizadas, se evitarían 31 ictus isquémicos originados por tromboembolismos cardiogénicos por cada 1 000 pacientes tratados. Solamente se debe evadir su uso en caso de contraindicaciones y debe ser reemplazado entonces por antiagregantes plaquetarios.17

El estrecho rango terapéutico de la warfarina y su interacción con numerosos alimentos y fármacos requiere del constante ajuste del INR entre 2,0 y 3,0 y ajustes de la dosis. Por esta razón, un elevado número de pacientes en el mundo reciben cantidades subterapéuticas de warfarina, y quedan desprotegidos contra el ictus isquémico al no tener una adecuada anticoagulación.17

En el caso de ictus isquémico de origen no cardioembólico, como los aterotrombóticos y los lacunares, se utilizaron agentes antiagregantes plaquetarios para prevenir el mismo luego de haber sufrido una réplica previa o un ataque isquémico transitorio.

En estudios internacionales realizados se ha comprobado la reducción del 28 % de los ictus isquémicos en pacientes que recibieron drogas antiplaquetarias en comparación con los que recibieron placebo.18

Diferentes factores pueden guiar la decisión de seleccionar un agente antiplaquetario específico, como son, las comorbilidades en el paciente y los efectos adversos del fármaco, así como su costo económico, por lo cual su selección debe ser individualizada.18

En ensayo clínico realizado llevado a cabo con 19 000 pacientes,19 en el que se evaluó la diferencia entre la utilización de clopidrogrel o aspirina, no se demostraron diferencias significativas entre los beneficios obtenidos con ambas drogas. No obstante, se encontró que las personas que padecen diabetes o infarto del miocardio se benefician más con el uso de clopidogrel. La terapia conjunta de aspirina y clopidogrel no ha mostrado beneficios mayores que los reportados por el clopidogrel solo, y se reporta un elevado aumento de hemorragias, según se ha confirmado en series publicadas.20

En estudios donde se ha comparado el uso de warfarina y aspirina en la prevención de ictus isquémicos secundarios, no se han encontrado diferencias significativas entre los efectos protectores de ambos (17,8 % de muertes en el grupo que empleó warfarina y 16 % en el de la aspirina). Igualmente, la diferencia en cuanto a la aparición de hemorragias resultó pequeña e inapreciable estadísticamente (2,2 % en el grupo tratado con warfarina y 1,5 % en el de aspirina, al año). No obstante, por el potencial riesgo de sangrado y el costo del monitoreo del tratamiento, se deben utilizar antiagregantes plaquetarios sobre anticoagulantes en el tratamiento de ictus isquémicos de origen no cardioembólico.17

La terapia antitrombótica óptima deberá ser aquella que tenga efecto antitrombótico potente, que permita bloquear el crecimiento del trombo, y además, inhiba el depósito de plaquetas y la conversión de fibrinógeno a fibrina. Debe inhibir la cascada de la coagulación próxima a la trombina o directamente con alta afinidad, predominantemente sobre la plaqueta. La duración mínima del tratamiento no está definida, pero las tendencias apuntan a que debe ser por lo menos de 3 meses, tiempo en el que parecen ocurrir la mayoría de las complicaciones.21

Summary

Use of antithrombotic drugs

80 % of the total of cerebrovascular diseases are ischemic strokes, and the antithrombotic drugs play an important role in the attention to patients with this disease. As the Stroke Units are relatively new structures in the hospitals, the frequency and mode of use of these drugs are not known. It is known that the election of the type of drug to be used, platelet antiaggregants or anticoagulants, depends on the identification of the mechanism causing stroke and on the particularities of each patient. 275 cases, of whom 72 % had ischemic stroke, were studied. Antithrombotic drugs were used in 83 % of them. It was found that the aetiology was cardioembolic in 23 % of the ischemic strokes and that they received treatment with anticoagulants. Warfarin was the most used drug, whereas auricular fibrillation was the main reason to indicate these drugs. Most of the patients with ischemic stroke of noncardioembolic aetiology were treated with platelet antiaggregants. Aspirin proved to be the most used.

Key words: Stroke, anticoagulants, platelet antiaggregants, ischemia.

Referencias bibliográficas

1. Navarro Robles J, Valencia Sánchez J, Abundes Velasco A, Betancourt L. Anticoagulantes. Rev Mex Cardiol. 2000;11(4):304-13.

2. Hull R, Raskob G, Rosenbloom D. Heparin for 5 days as compared to 10 days in the initial treatment of proximal venous thrombosis. N Engl J Med. 1990;322:1260-4.

3. Hull R, Raskob G, Pineo G. Subcutaneous low-molecular-weight heparin compared with continuous intravenous heparin in the treatment of proximal-vein thrombosis. N Engl J Med. 1992;326:975-82.

4. Levine M, Raskob G, Landefeld C, Hirsh J. Hemorrhagic complications of anticoagulant treatment. Chest 1995;108(Suppl):276S-290S.

5. Gorelick PB. Stroke prevention therapy beyond antithrombotics: unifying mechanisms in ischemic stroke pathogenesis and implications for therapy: an invited review. Stroke. 2002;33:862-75.

6. Weitz J, Califf R, Ginsberg J, Hirsh J, Throux P. New antithrombotics. Chest. 1995;108(Suppl): 471S-485S.

7. Toole V. Cerebrovascular disorders. 4th ed. New York: Raven; 1990.

8. Antiplatelet Trialist’ Collaboration. Collaborative overview of randomized trials of antiplatelet therapy. I: Prevention of death, myocardial infarction, and stroke by prolonged antiplatelet therapy in various categories of patients. BMJ. 1994;308:81-106.

9. Steering Committee of the Physicians' Health Study Research Group. Final report on the aspirin component of the ongoing Physicians' Health Study. N Engl J Med. 1989;321:129-35.

10. Peto R, et al. Randomized trial of prophylactic daily aspirin in British male doctors. BMJ. 1988;296:313-6.

11. Stroke prevention in Atrial Fibrillation Study Group. Preliminary report of the stroke prevention in atrial fibrillation study. N Engl J Med. 1990;12:863-9.

12. Hass WK, Easton JD, Adams HP Jr, et al. A randomized trial comparing ticlopidine hydrochloride with aspirin for the prevention of stroke in high-risk patients. N Engl J Med. 1989;321:501-7.

13. Cardiogenic brain embolism: the second report of the Cerebral Embolism Task Force. Arch Neurol. 1989;46:727-43.

14. Somerfield PJ, Barber A, Anderson NE, Kumar A, Spriggs D, Charleston A, et al. Not all patients with atrial fibrillation-associated ischemic stroke can be started on anticoagulant therapy. Stroke. 2006;37;1217-20.

15. Mehta P, Mehta J. Anticoagulants. En: Singh B. Cardiovascular Pharmacology and Therapeutics. New York: Churchill Livingstone; 1994.p.281-98.

16. Hirsh J, Dalen J, Deykin D, Poller L, Bussey H. Oral anticoagulants: mechanism of action, clinical effectiveness, and optimal therapeutic range. Chest. 1995;108(Suppl):231S-246S.

17. Mohr JP, Thompson JL, Lazar RM, Levin B, Sacco RL, Furie KL, et al. For the Warfarin-Aspirin Recurrent Stroke Study Group. A comparison of warfarin and aspirin for the prevention of recurrent ischemic stroke. N Engl J Med. 2001;345:1444-51.

18. Albers GW, Hart RG, Lutsep HL, Newell DW, Sacco RL. Supplement to the guidelines for the management of transient ischemic attacks: a statement from the Ad Hoc Committee on Guidelines for the Management of Transient Ischemic Attacks, Stroke Council, American Heart Association. Stroke. 1999;30:2502-11.

19 .CAPRIE Steering Committee. A randomized, blinded, trial of Clopidogrel Versus Aspirin in Patients at Risk of  Ischemic Events (CAPRIE): CAPRIE Steering Committee. Lancet. 1996;348:1329-39.

20. Diener HC, Bogousslavsky J, Brass LM, Cimminiello C, Csiba L, Kaste M, et al. For the MATCH Investigators. Aspirin and clopidogrel compared with clopidogrel alone after recent ischaemic stroke or transient ischaemic attack in high-risk patients (MATCH): randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2004;364:331-7.

21. Maraganore J. Thrombin, thrombin inhibitors, and the arterial thrombotic process. Thromb Haemost. 1993;70:208-11.

Recibido: 1 de marzo de 2007. Aprobado: 3 de abril de 2007.
Lic. Alejandro R. Pérez Valdés. Hospital Clinicoquirúrgico "Hermanos Ameijeiras", Unidad de Ictus. San Lázaro No. 701 entre Belascoaín y Marqués González, municipio Centro Habana, Ciudad de La Habana, Cuba. Correo electrónico: [e-mail]  [e-mail]

1Licenciado en Ciencias Farmacéuticas.
2Especialista de I Grado en Medicina Interna.
3Especialista de II Grado en Neurología.
4Residente de Neurología.