TRABAJOS ORIGINALES

 

Supervivencia en pacientes cubanos con lupus eritematoso sistémico, influencia de las características iniciales de la enfermedad

Survival of Cuban patients with systemic erythematous lupus, influence of the initial characteristics of the disease

Miguel Estévez del Toro^I; Araceli Chico Capote^II; Rosa Jiménez Paneque^III; José Miguel Marin Gil^IV; Concepción Castell Perez^I; Elena Kokuina^V

^IEspecialista de II Grado en Reumatología. Profesor Auxiliar. Hospital Clinicoquirúrgico "Hermanos Ameijeiras", Servicio de Reumatología. La Habana, Cuba.
^IIDoctora en Ciencias Médicas. Especialista de II Grado en Reumatología. Profesora Titular. Investigadora Titular. Hospital Clinicoquirúrgico "Hermanos Ameijeiras", Servicio de Reumatología. La Habana, Cuba.

^IIIDoctora en Ciencias Médicas. Especialista de II Grado en Bioestadística. Profesora Titular. Investigadora Titular. Hospital Clinicoquirúrgico "Hermanos Ameijeiras", Servicio de Reumatología. La Habana, Cuba.

^IVEspecialista de I Grado en Medicina General Integral. Especialista de I Grado en Reumatología. Hospital Clinicoquirúrgico "Hermanos Ameijeiras", Servicio de Reumatología. La Habana, Cuba.

^VEspecialista de II Grado en Inmunología. Profesora Auxiliar. Hospital Clinicoquirúrgico "Hermanos Ameijeiras", Servicio de Reumatología. La Habana, Cuba.

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RESUMEN

Introducción: El Lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad autoimmune con un riesgo elevado de desarrollar complicaciones. Objetivo: Conocer las tasas de supervivencia, factores pronósticos según características presentes al inicio de la enfermedad y causas de muerte de los pacientes con LES. Métodos: Se estudió una cohorte de 244 pacientes con diagnóstico de LES, atendidos en el Servicio de Reumatología del Hospital "Hermanos Ameijeiras" entre septiembre de 1991 y agosto del 2006. Se recogieron características sociodemográficas, clínicas, de laboratorio e histológicas presentes al inicio de la enfermedad. Se realizó un análisis estadístico para relacionarlas con la supervivencia. Se establecieron las causas de muerte, según los datos clínicos y al examen post morten, se estimó la supervivencia según el tiempo de diagnóstico y la fecha de última noticia, mediante el método de Kaplan - Meier. Resultados: Fallecieron 34 de los 244 pacientes, las causas más frecuentes de muerte fueron las infecciones, en el 32,3 % de los casos .Las tasas de supervivencia a los 5, 10 y 15 años fueron de 93, 82,5 y 70 %, respectivamente. Las variables asociadas a menor supervivencia fueron la trombocitopenia (p=0,005), antiDNA elevado (p=0,037), fracción C₃ baja (p=0,000), fracción C₄ baja (p=0,000), Addis de 2 h alterado (p=0,004), proteinuria de mas de 0,5 g (p=0,024), creatinina elevada (p=0,000) y filtrado glomerular disminuido (p=0,000). Fueron factores independientes asociados a baja supervivencia la trombocitopenia, la fracción C3 del complemento baja y creatinina sérica elevada. Conclusiones: La supervivencia de pacientes cubanos con LES es a los 5 años similar a la de varios estudios de países desarrollados, variables asociadas a baja supervivencia dependen de características propias de la enfermedad.

Palabras clave: Lupus eritematoso sistémico, supervivencia.

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ABSTRACT

Introduction: The systemic erythematous lupus (SEL) is an autoimmune disase with an elevated risk for developing complications. Objective: To know the survival rates, prognostic factors according to the characteristics present at the onset of the disease and causes of death of the patients with SEL. Methods: A cohort of 244 patients with diagnosis of SEL that received attention at the Rheumatology Service of "Hermanos Ameijeiras" Hospital from September 1991 to August 2006 were studied. Sociodemographic, clinical, lab and histological characteristics observed at the onset of the disease were collected. A statistical analysis was made to relate them to survival. The causes of death according to clinical data and to the postmortem examination were determined, and survival was estimated in accordance with the diagnosis and the last notice date by Kaplan-Meier's method. Results: 34 of the 244 patients died. The most common cause of death was infection in 32.3 % of the cases. The survival rates at 5, 10 and 15 years were 93, 82.5 and 70 %, respectively. The variables associated with a lower survival were thrombocytopenia (p=0.005), elevated antiDNA (p=0.037), low C3 fraction (p=0.000), low C4 fraction (p=0.000), Addis at 2 h altered (p=0.004), proteinuria over 0.5 g (p=0.024), elevated creatinin (p=0.000) and reduced glomerular filtrate (p=0.000). The independent factors associated with low survival were thrombocytopenia, low complement C3 fraction and elevated serum creatinin. Conclusions: the survival of Cuban patients with SEL at 5 years is similar to the one reported by diverse studies conducted in developed countries. The variables associated with low survival depend on the own characteristics of the disease.

Key words: Systemic erythematous lupus, survival.

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INTRODUCCIÓN

La supervivencia de los pacientes con lupus eritematoso sistémico (LES) ha mejorado de forma relevante en los últimos años.¹ Varios factores han influido en esta mejoría, dentro de ellos se encuentran: el temprano diagnóstico de la enfermedad, la posibilidad de atender mejor las alteraciones que ocasionan daño vascular como la hipertensión arterial, el síndrome nefrótico y el síndrome antifosfolípido, el tratamiento más especifico de las infecciones, la identificación de formas ligeras y moderadas de la enfermedad y la disponibilidad de más intensos esquemas de tratamiento que combinan diversos agentes inmunosupresores y altas dosis de corticosteroides.^2,3

No obstante, entre 3 y 18 % de los pacientes en distintas series mueren en los primeros 5 años de presentación de la enfermedad.^4-6

Los fallecimientos se relacionan con la nefritis, la enfermedad del sistema nervioso central, las alteraciones hematológicas, el daño en órganos vitales, las infecciones intercurrentes, las complicaciones relacionadas con el tratamiento y, a largo plazo, con la aterosclerosis.^7-9

La disminución de las causas de muerte vinculadas a enfermedad activa ha repercutido en la mayor supervivencia y en estos últimos años son diferentes a las reportadas en el pasado; en la actualidad, las más frecuentes en pacientes con LES son las infecciones, procesos cardiovasculares asociados a la aterosclerosis y el cáncer.¹⁰

Diversos estudios han identificado variables que de forma significativa influyen sobre la supervivencia, incluyendo características demográficas, socioeconómicas, clínicas, de laboratorio e histológicas.^10,11 Sin embargo, la contribución de características iniciales de la enfermedad, tanto clínicas como de laboratorio, en la evolución del LES no han sido bien examinadas.

El objetivo de este estudio es determinar la relación de características demográficas, clínicas, de laboratorio e histológicas presentes al inicio de la enfermedad con la mortalidad de una cohorte de pacientes cubanos con LES, así como identificar las causas principales de muerte.

MÉTODOS

Se realizó un estudio longitudinal prospectivo del universo de pacientes con diagnóstico de LES en el Servicio de Reumatología del Hospital "Hermanos Ameijeiras" según los criterios de clasificación del Colegio Americano de Reumatología (ACR)¹² y seguidos en la institución a partir de septiembre del año 1991 hasta agosto del 2006, se incluyeron los pacientes que cumplieran con 4 o más de los criterios de clasificación de LES, se excluyeron los que no se conocía su evolución por no mantenerse en seguimiento por consulta y no conocerse su estado en el momento de cierre del estudio.

La información se obtuvo del expediente individual que se lleva de cada paciente con este diagnóstico. Los datos se recogieron en una encuesta que incluyó las variables sociodemográficas, clínicas y de laboratorio presentes al momento del diagnóstico o en el primer año de realizado el mismo, incluyendo la clase histológica de nefritis lúpica de los casos a los que se les hizo biopsia renal en el primer año, según la clasificación de la Organización Mundial de la Salud modificada.¹³

Se precisó el tiempo de evolución a partir de la fecha del diagnóstico, fecha de la última visita, fecha del fallecimiento y causa básica de la muerte.

Análisis estadístico

La información se llevó a una base de datos y se procesó utilizando el paquete estadístico SPSS 10.0, para conocer la significación de las variables analizadas, se aplicó el test de chi cuadrado para variables cualitativas y el de t - Student para las cuantitativas. La significación se fijó en p < 0,05. Se determinaron las tasas de supervivencia de los casos las cuales fueron representadas en una curva (Kaplan-Meier) donde se reflejaron las tasas a los 5, 10 y 15 años de observación.

Se utilizó también el modelo de Cox para la evaluación de la influencia de variables independientes sobre la supervivencia.

El estudio fue aprobado por el Departamento de Investigaciones del Hospital "Hermanos Ameijeiras."

RESULTADOS

La investigación incluyó 244 pacientes, de estos 228 (93,4 %) eran del sexo femenino y 16 (6,6 %), del masculino. En el período de observación fallecieron 34 casos que representan una mortalidad del 13,9 %; como se muestra en la tabla 1, fallecieron 31 mujeres y 3 hombres lo que no tuvo significación, desde el punto de vista estadístico.

La supervivencia acumulada a los 5, 10 y 15 años, después del diagnóstico, fue de 93, 82,5 y 70 %, respectivamente (fig.).

En la tabla 2 se recogen las causas de muerte, las más frecuentes fueron las infecciones presentes en 11 pacientes lo que representa el 32,3 % de las mismas, seguidas por la enfermedad renal terminal que se presentó como causa básica de muerte en 9 pacientes lo que representó el 26,5 % de los fallecidos.

Tabla 2. Causas de muerte

Causa N = 34	No.	(%)	Duración de la enfermedad (media en años)
Infecciones	11	(32,3)	6,3
Enfermedad renal terminal	9	(26,5)	10,1
Enfermedad vascular aterosclerotica	7	(20,6)	9,2
Lupus activo	6	(17,7)	4,5
Cáncer	1	(2,9)	15

Se analizó la influencia de un grupo de variables sociodemográficas en la supervivencia de los pacientes y no se encontró asociación con ninguna de ellas, como lo son: la edad al presentarse la enfermedad, color de la piel, lugar de procedencia, nivel escolar, estado civil y ocupación.

La tabla 3 muestra la influencia de un grupo de variables clínicas, la mayoría de ellas que constituyen parte de los criterios de clasificación de la enfermedad y, como se puede observar, ninguna se asoció con la supervivencia de los enfermos.

Tabla 3. Variables clínicas y supervivencia

Factor	Fallecidos n = 34		Vivos n = 210		p
	No.	(%)	No.	(%)
Eritema facial	22	(64,7)	130	(61,9)	0,780
Eritema discoide	12	(35,2)	56	(26,6)	0,306
Fotosensibilidad	23	(67,6)	104	(49,5)	0,053
Alopecia	18	(52,9)	99	(47,1)	0,546
Úlceras orales	8	(23,5)	55	(26,1)	0,731
Artritis	32	(94,1)	182	(86,6)	0,271
Convulsiones	3	(8,8)	8	(3,8)	0,136
Psicosis	1	(2,9)	9	(4,2)	0,710
Vasculitis	7	(20,5)	34	(16,1)	0,533
Serositis	6	(17,6)	27	(12,8)	0,405
Hipertensión arterial	3	(8,8)	17	(8,0)	0,814

La influencia de los resultados de exámenes de hematología e inmunológicos realizados al inicio de la enfermedad se muestran en la tabla 4, la anemia y la leucopenia no influyeron en la supervivencia de los casos; sin embargo, la presencia de trombocitopenia se asoció con menor supervivencia de los pacientes (p=0,005), al igual que en los estudios inmunológicos, los valores elevados de anti DNA (p=0,037) y los niveles bajos de fracciones de complemento (p=0,000).

Tabla 4. Influencia de alteraciones hematológicas e inmunológicas en la supervivencia

Alteración	Fallecidos n = 34		Vivos n = 210		p
	No.	(%)	No.	(%)
Anemia	16	(47)	99	(47,1)	0,973
Leucopenia	8	(23,5)	43	(20,4)	0,705
Trombocitopenia	6	(17,6)	10	(4,7)	0,005
Anti DNA (elevado)	26	(76,4)	118	(56,1)	0,037
Fracción C3 (baja)	15	(44,1)	31	(14,7)	0,000
Fracción C4 (baja)	13	(38,2)	37	(17,6)	0,000
Falsos positivos para sífilis	4	(11,7)	25	(11,9)	0,903
Anticogulante lúpico (positivo)	3	(8,8)	19	(9,0)	0,241

Las alteraciones del sedimento urinario, la presencia de proteinuria, valores altos de creatinina y de filtrado glomerular disminuido mostraron asociación estadísticamente significativa con la disminución de la supervivencia (tabla 5).

Tabla 5. Influencia de indicadores de nefropatía sobre la supervivencia

Alteración	Fallecidos n = 34		Vivos n = 210		p
	No.	(%)	No.	(%)
Addis alterado	27	(73,5)	98	(46,6)	0,004
Proteinuria > 0,5 g	15	(44,1)	53	(25,3)	0,024
Creatinina elevada	9	(26,4)	10	(4,7)	0,000
Filtrado glomerular disminuido	9	(26,4)	12	(5,7)	0,000

La clase histológica de nefropatía lúpica no influyó en la supervivencia de los enfermos, ninguna se asoció a mayor mortalidad, no obstante, entre los fallecidos, la clase más frecuente de nefropatía fue la IV como se muestra en la tabla 6.

Tabla 6. Influencia de las clases histológicas de nefritis lúpica sobre la supervivencia

Grado	No.	(%)	No.	(%)	p
I	3	(8,8)	14	(6,6)	0,908
II	6	(17,6)	47	(22,3)	0,684
III	4	(11,7)	19	(9,0)	0,929
IV	10	(29,4)	37	(17,6)	0,553
V	3	(8,8)	11	(5,2)	0,976

En el análisis multivariado mostraron asociación significativa con menor supervivencia, la presencia al inicio de la enfermedad de trombocitopenia, los niveles de C₃ bajos y los valores séricos de creatinina elevados.

DISCUSIÓN

Una característica importante de este trabajo es que al ser realizado en un único centro existe uniformidad en el tratamiento utilizado por los pacientes, el pronóstico se estableció a partir de las características iniciales presentes al momento del diagnóstico de la enfermedad y son pocos los estudios que han considerado la relación entre las características iniciales del LES y su pronóstico. La posibilidad de establecer la evolución futura de la enfermedad es relevante para poder establecer grupos de pacientes con mayor o menor riesgo de complicaciones y poder diseñar estrategias terapéuticas más efectivas.

La mortalidad observada por nosotros en esta cohorte es similar a la reportada en diversas investigaciones recientes, la cual varía entre 6,8 y 20,2 %.^10,14,15

Las tasas de supervivencia a los 5, 10 y 15 años después de realizado el diagnóstico fueron de 93, 82,5 y 70 %, respectivamente, las cuales coinciden con las publicadas desde mediados de los años 1990 en los países desarrollados^9,10,14 e inclusive, superiores a la de algunos con potencial económico superior al de nuestro país.¹⁶

La causa más frecuente de muerte en nuestros casos fueron las infecciones, la terapia con corticosteroides e inmunosupresores incrementan el riesgo de presentar cualquier tipo de infección por el estado de inmunodepresión que generan,¹⁷ además, características propias de la enfermedad activa influyen también en aumentar el mismo, tal es el caso de la disminución de la función esplénica y las anormalidades del complemento, en todos los casos cuya causa básica de muerte fue una infección también existía enfermedad activa, aspecto este frecuente en la práctica clínica.

Independientemente a las ventajas obtenidas con la terapia inmunosupresora, un grupo de pacientes no logran remisión de la nefritis lúpica y evolucionan a enfermedad renal terminal. Constituyó la segunda causa de muerte, sin embargo, consideramos que el tratamiento con pulsos mensuales de ciclofosfamida como terapia de inducción y la introducción en los últimos años del micofenolato mofetil en el tratamiento de esta enfermedad han permitido disminuir los casos que llegan a enfermedad renal terminal.

La mejoría en la supervivencia de los enfermos ha motivado que aparezcan como causa de muerte, sobre todo en los casos de más de 5 años de evolución, afecciones asociadas a la aterosclerosis.^18-20 En nuestra cohorte fue la tercera causa, 4 por complicaciones cardiovasculares y 3 por accidentes vasculares encefálicos.

Entre las variables que influyeron en la mortalidad en el estudio se encuentra la presencia de trombocitopenia al inicio de la enfermedad que le confiere gran complejidad a la evolución de los pacientes; numerosos estudios han señalado el negativo impacto de la trombocitopenia en la supervivencia,^21-23 el cual pudiera estar sobredimensionado por la asociación de esta alteración hematológica con el síndrome antifosfolípido. Algunos investigadores han señalado que la presencia de trombocitopenia pudiera identificar un grupo de pacientes con un posible curso agresivo de la enfermedad.⁸

De manera interesante, varios exámenes inmunológicos se asociaron de forma significativa con baja supervivencia, la positividad del anti DNA y los valores bajos de las fracciones C₃ y C₄ del complemento, lo cual ha sido reportado,²⁴ y que consideramos se justifica la asociación por coincidir estas alteraciones en muchas oportunidades con enfermedad activa severa, sobre todo con participación renal, sin embargo, es un resultado controversial pues algunos autores no encuentran asociación entre alteraciones inmunológicas y menor supervivencia.^22,25

Estudios previos han indicado la influencia de la enfermedad renal, sobre todo de la nefritis clase IV y los altos niveles de proteinuria y hematuria en una baja tasa de supervivencia.^10,24,26

Alteraciones en los exámenes que indican la presencia de nefropatía al inicio de la enfermedad, como es el caso de creatinina elevada, alteraciones en el Addis de 2 h, presencia de proteinuria y filtrado glomerular disminuido en nuestro estudio se asociaron de forma significativa en el análisis univariado con menor supervivencia, sin embargo, no existió asociación al analizar las diversas clases de nefropatía. Brinda una influencia mayor sobre la supervivencia, la presencia de altos índices de cronicidad histológica que la clasificación por clases.²⁷ El no analizar la influencia de los índices de actividad y cronicidad histológica constituye una limitación del estudio.

En resumen, la presencia de trombocitopenia, la positividad de los anticuerpos anti DNA, los niveles bajos de las fracciones C₃ y C₄ del complemento, de hematuria y cilindruria en el Addis de 2 h, proteinuria de más de 0,5 g en 24 h y creatinina sérica elevada al inicio de la enfermedad se asociaron con menor supervivencia. La trombocitopenia, la fracción C₃ baja del complemento y la creatinina sérica elevada fueron factores independientes predictores de baja supervivencia.

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Recibido: 4 de junio de 2008.

Aprobado: 10 de julio de 2008.

Dr. Miguel Estévez del Toro. Hospital Clinicoquirúrgico "Hermanos Ameijeiras", San Lázaro No. 701 entre Belascoaín y Marqués González, Centro Habana, Ciudad de La Habana, Cuba. Habana 3, CP 10300. Correo electrónico: [e-mail]