Hospital Pediátrico Docente "Centro Habana"

Nuevas consideraciones fisiopatológicas sobre el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica relacionada con la sepsis

Dra. Vivian R. Mena Miranda,¹ Dr. Raúl L. Riverón Corteguera² y Dr. José A. Pérez Cruz³

RESUMEN

El shock séptico constituye una de las primeras causas de morbilidad y mortalidad en las unidades de cuidados intensivos y forma parte de los estadios evolutivos la respuesta inflamatoria sistémica (SRIS) en relación con la infección, que fueron modificados por Jaffari para su aplicación en la edad pediátrica. Está relacionado con la exposición del organismo a agentes exógenos y/o mediadores endógenos, que producen una inadecuada perfusión hística con alteración en el consumo de oxígeno, en la permeabilidad vascular y la aparición de trastornos hemodinámicos que comprometen la vida del paciente. Se considera que el mediador central en el shock séptico es el factor de necrosis tumoral-a(FNT- a), aunque también responden de forma descontrolada otras citocinas, los polimorfonucleares, el sistema de contacto, el fibrinolítico, el de la coagulación, así como otras sustancias endógenas. El conocimiento de su fisiopatología hace posible el diagnóstico y tratamiento precoz, sobre todo en los grupos de riesgo, y la reducción de la mortalidad en las unidades de terapia intensiva por esta afección.

Palabras clave: SINDROME SEPTICO/fisiopatología; SINDROME SEPTICO/etiología; LIPIDOS/metabolismo; PROTEINAS SANGUINEAS; NEUTROFILOS.

INTRODUCCION

Uno de los más frecuentes y serios problemas que aparecen en el manejo clínico de los procesos infecciosos, es la respuesta sistémica del organismo y el denominado síndrome séptico.

La mortalidad por shock séptico varía entre el 20 al 80 %. Esto se debe a la heterogenicidad de los pacientes estudiados, donde se encuentran de forma no distintiva los casos con sepsis, síndrome séptico y shock séptico.

El shock séptico es la causa más frecuente de muerte en las unidades de cuidados intensivos y en 1993 fue la decimotercera causa más común en Estados Unidos de Norteamérica, con un estimado aproximado de 100 000 muertes anuales.^1-3

En Cuba, desde hace varios años, una cantidad de defunciones en menores de un año por enfermedades diarreicas e infecciones respiratorias agudas, ocurren en un cuadro de shock séptico o síndrome séptico.

En 1992 fue la cuarta causa de mortalidad infantil, con una tasa de 0,5 defunciones por cada 1 000 nacidos vivos y en 1993 pasó a ocupar la tercera causa con una tasa de 0,7. Aunque es una tasa baja no hay dudas de que debe ser motivo de preocupación y es por ello que hemos realizado una actualización de los conceptos que actualmente se manejan en la literatura médica mundial, sobre la fisiopatología del síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS) vinculada con la sepsis, con la finalidad de mejorar su diagnóstico y tratamiento.⁴

Bone definió la continua respuesta del organismo en estados que reflejan el fenómeno de la SIRS en relación con la infección,^5,6 los cuales han sido modificados para su aplicación en la edad pediátrica.^7,8

El síndrome séptico y el shock séptico no son entidades separadas. Estos reflejan los diferentes estados de severidad de una misma enfermedad y el incremento de la respuesta sistémica del organismo a éstos (tabla).

TABLA. Definiciones de los estados progresivos de la infección en pacientes pediátricos

Bacteriemia:

Cultivo positivo en sangre de bacteria.^a

Sepsis: Evidencia sugestiva de infección más signos de respuesta sistémica a la infección.^b

. Taquicardia.
. Taquipnea.
. Hipertermia o hipotermia.

Síndrome séptico: Diagnóstico clínico de sepsis más evidencia en la alteración de la perfusión.

. Hipoxia.
. Acidosis láctica.
. Oliguria.^c
. Alteración en el status mental.^d

Shock séptico: Diagnóstico clínico de síndrome séptico más hipotensión^e que no resuelve con la terapia adecuada.

^a Adoptado de Jaffari.^8
b Taquipnea y taquicardia > 2 desviaciones estándar para la edad.
Hipertermia > 38,5 ^oC, hipotermia < 36 ^oC.
^c Diuresis < 0,8 mL/kg/h.
^d Escala Glasgow < 3 puntos.
^e Tensión arterial sistólica o diastólica por debajo de la desviación estándar para la edad.

Sin embargo, el concepto de SIRS es más amplio. En él se refleja la respuesta inmune del organismo frente a una variedad de afecciones graves que incluyen la infección, pancreatitis, isquemia, politraumatizados, shock hemorrágico y/o a la administración exógena de mediadores inflamatorios tales como factor de necrosis tumoral (FNT) y otras citocinas.

El SIRS se manifiesta por 2 o más de las siguientes condiciones:

• Temperatura mayor de 38 ^oC o menor de 36 ^oC.
• Frecuencia cardíaca mayor de 90 latidos por minutos.
• Frecuencia respiratoria mayor de 20 respiraciones por minuto o PaO₂ menor de 32 Torr.
• Conteo de células blancas:

• Mayor de 12 000/mL³.
• Menor de 4 000/mL³.
• Mayor del 10 % de células inmaduras^9,10.

En resumen, todos los pacientes con sepsis tienen un SIRS, pero no todos los afectados con este síndrome están infectados.

GENERALIDADES

El diagnóstico de shock séptico hay que plantearlo de forma precoz, siempre que exista un factor predisponente, cuando aparece fiebre elevada, hipotensión arterial e hiperventilación.¹¹

La elevación de la temperatura responde a la elaboración de citocinas durante la respuesta inflamatoria beneficiosa del enfermo. Sin embargo, la presencia de hipotermia se relaciona con un pronóstico desfavorable, aunque su mecanismo de producción aún no está definido.

En estudios realizados se han encontrado pacientes con hipotermia, asociada con una alta disfunción del sistema nervioso central, incremento de la concentración de la bilirrubina, prolongación del tiempo de protombina y muerte.^12,13

El shock séptico es frecuentemente una complicación de intervenciones médicas y quirúrgicas. Su mayor incidencia en la actualidad se debe a la aplicación de tratamientos cada vez más agresivos, a pacientes con riesgo e inmunosuprimidos, como por ejemplo en las edades extremas de la vida, cirugía mayor, instrumentación, la utilización indiscriminada de antibióticos de amplio expectro, enfermedades crónicas como la diabetes, uremia, malnutrición, cirrosis, tumores y tratamiento con esteroides.

La infección en el paciente crítico puede ser cruzada y las puertas de entrada más frecuente son: la vía endovenosa a través del abordaje venoso superficial y/o profundo, el tractus respiratorio por la intubación endotraqueal y el aparato genitourinario a través del cateterismo vesical.^14,15

Se conoce que el shock séptico se produce debido a una inadecuada perfusión hística con mala distribución del flujo sanguíneo, lo que condiciona una incapacidad de los tejidos para extraer el oxígeno, a pesar de existir un gasto cardíaco normal o elevado, o a una lesión endotelial producida por los granulocitos y otros mediadores liberados durante la sepsis. Esto aumenta la permeabilidad microvascular y el paso de macromoléculas al intersticio, y se produce edema intersticial que interfiere los procesos de difusión y utilización del oxígeno al nivel hístico.^16-18

Este fenómeno puede ocurrir en presencia de enfermos con presión arterial normal, por lo que el número de pacientes afectados puede subestimarse cuando el criterio que lo define es éste. Aunque el aumento del lactato en sangre es considerado como signo indispensable para el diagnóstico de la entidad, ya se conoce que su elevación puede ser tardía y ocurrir en ausencia de shock e hipoxia.^19,20

ETIOLOGIA

El lugar de la infección se puede diagnosticar fácilmente en pacientes no inmunosuprimidos con shock séptico, pero sólo en el 50 % de los granulocitopénicos existe una infección aparente.¹⁴

Hay enfermos donde se ha perdido la integridad de los mecanismos de defensa de la mucosa intestinal, y ocurren estados de traslocación bacteriana (TB). Esta condición predispone el escape de las endotoxinas al torrente circulatorio, lo que constituye un factor importante en la patogenia de la sepsis a distancia.

Los mecanismos de defensa que protegen al organismo de la TB y de las toxinas están afectados en los pacientes críticamente enfermos. La terapia antimicrobiana de amplio expectro a la que están sometidos, el estado de inmunosupresión en que se encuentran y la administración de antiácidos predisponen a un sobrecrecimiento de gérmenes patógenos.

Los episodios de hipotensión arterial, a que pueden estar sometidos un grupo de pacientes, dañan la mucosa gástrica e intestinal, lo que condicionan que las toxinas y bacterias que lleguen a la lámina propia proliferen y escapen a la circulación. A este fenómeno se le asocia un fallo en la integridad del sistema reticuloendotelial, donde la alteración de la función del hígado es un factor determinante en la patogenia del fallo multiorgánico (FMO).²¹

La eliminación de las bacterias y endotoxinas en el sistema porta depende de la actividad fagocítica de las células de Kuffer, aunque también se relaciona con la liberación de citocinas por los macrófagos en respuesta a la agresión.^22,23

El fenómeno de TB es muy controvertido en humanos como parte de la patogenia del FMO. Su concepto moderno incluye el papel de los productos bacterianos y las citocinas, como parte de la respuesta inmunológica en los pacientes críticamente enfermos, donde existe difusión de la mucosa intestinal y de los nódulos linfáticos en el intestino.^24,25 Esta alteración interviene en la patogenia de algunas enfermedades gastrointestinales y sistémicas.²⁶

Los agentes causales más frecuentes productores de sepsis y shock séptico son los bacilos anaerobios y en particular los bacilos aerobios gramnegativos (Escherichia coli, klebsiela, proteus, Pseudomona aeruginosa, etc). También lo pueden producir gérmenes grampositivos, virus, hongos, micobacterias, rickettsias, protozoos y metazoos.¹⁴

Todos estos microorganismos desencadenan el mismo cuadro clínico producto de que la respuesta inmunológica depende de la relación entre el huésped y el agente causal. La mortalidad por hongos es más elevada, porque ocurre en períodos tardíos de la enfermedad y casi siempre en inmunodeprimidos.¹⁴

Dentro de los agentes exógenos que forman parte de los microorganismos que desencadenan la respuesta por mediadores endógenos, se encuentran fundamentalmente las exotoxinas (TSST-1). el péptido glicán y el ácido teicoico.²⁷

La endotoxina se considera el agente causal más importante en el shock séptico.²⁸ Se ha demostrado que las que se mantienen circulando continúan teniendo efectos biológicos en ausencia de proliferación bacteriana, activan los sistemas de defensa inmunológicos humoral y celular del huésped y liberan mediadores muy potentes entre los que se encuentra el FNT-a (factor de necrosis tumoral a ).²⁹

La endotoxina es liberada por la membrana externa de las bacterias grampositivas y está formada por el lipopolisacárido, que es una macromolécula compleja que tiene 3 regiones unidas por enlaces covalentes. La región I o antígeno somático es un polisacárido constituido por la repetición de 3 ó 5 hexosas que determinan la especificidad antigénica. Estos antígenos llamados antígenos O permiten su serotipificación. La región II denominada core polisacárido está subdividida en 2 partes: la externa que sirve como base de implantación al antígeno 0 y la profunda a la que se une por un enlace covalente la región III o lípido A. La porción que comprende el lípido A y el core es nombrada core glicolipídico y presenta similitud entre las bacterias gramnegativas.

El componente lipídico A de las bacterias gramnegativas ha sido identificado como el responsable de los efectos deletéreos de la endotoxina. Este es capaz de estimular la producción del FNT-a y activar la vía clásica del complemento en ausencia de anticuerpos.^30,31

Se conoce que la fracción lipídica A se une a una proteína presente en el suero, que facilita la presentación de la endotoxina a la fracción antigénica CD14 del macrófago, para desencadenar la respuesta inflamatoria.

Esta proteína compite con una liberada por los neutrófilos, que al unirse con la endotoxina bloquea su presentación al macrófago y atenúa la liberación de las citocinas y la activación de los polimorfonucleares.³²

FISIOPATOLOGIA

Después de la invasión de los tejidos estériles por gérmenes patógenos, lo que inicialmente se produce es su multiplicación en el sitio de la infección. Estos invaden la sangre directamente o proliferan localmente y liberan varias sustancias al torrente circulatorio. Los mediadores liberados pueden producir alteraciones fisiológicas en el corazón, riñón, pulmón, hígado, sistema nervioso central, vasos sanguíneos y en la coagulación, que de no ser controlados el paciente puede evolucionar hacia la muerte.³³

El macrófago es la primera célula que responde al daño hístico y libera mediadores inflamatorios en respuesta a la endotoxina.

Se considera que el FNT además de ser el mediador central en el shock séptico es una citocina multifuncional en la cual se ha demostrado que la severidad de sus efectos depende de forma proporcional de la magnitud y el tiempo de su producción.³⁴

Otras interleucinas relacionadas con la fisiopatología del shock séptico son el interleucin-1ß (IL-1b ), interleucin-1 receptor antagonista (IL-1RA), interleucin-2 (IL-2), interleucin-4 (IL-4), interleucin-6 (IL-6), interleucin-8 (IL-8) y el interleucin-10 (IL-10).^35-38

El IL-2 estimula la liberación del FNT-a e interferón g , disminuye la presión arterial, la resistencia vascular periférica y la fracción de eyección del ventrículo izquierdo.^39,40

El IL-8 es otro potente mediador liberado por el huésped en respuesta a la infección. Se produce a partir de la estimulación del FNT, IL-1ß, y el lipopolisacárico. Se plantea que un posible mecanismo de infiltración distal de neutrófilos en el pulmón de los pacientes críticamente enfermos se deba a su producción y liberación.³⁹

También estimula la secreción de otros mediadores que incluyen el factor activador plaquetario (FAP), las prostaglandinas, los leucotrienos, y activan el sistema del complemento, coagulación y de contacto.^41,42

Las citocinas son hormonas polipeptídicas multifuncionales sintetizadas por una variedad de células del organismo que intervienen en la regulación de numerosos procesos biológicos. La elevada susceptibilidad a las infecciones microbianas observadas en el neonato y el desnutrido se debe a un déficit de la respuesta inmune a ésta.³⁵

Los microorganismos y/o sus productos estimulan la respuesta del huésped en la producción de citocinas, que favorecen la evolución del paciente hacia el síndrome séptico.³⁶

Las citocinas son mediadores celulares esenciales que intervienen en la interacción entre procesos metabólicos fisiológicos y condiciones fisiopatológicas. Estudios experimentales refle-jan que el FNT-a , el IL-ß, el IL-6 e IL-8 participan en la respuesta inflamatoria del huésped en relación con la sepsis.

Los altos niveles en el plasma de las concentraciones de FNT-a e IL-6 elevan la temperatura corporal por acción directa de las prostaglandinas al hipotálamo³⁵ y son indicadores del mal pronóstico en pacientes infectados.^43-45

Durante las infecciones graves existe una producción masiva de citocinas donde el IL-1ß puede regular la producción del IL-6 e IL-8. También estimula la síntesis de prostaglandinas, de otros productos de la vía de la ciclooxigenasa y sinergisa la acción del FNT-a .^46,47

Otras funciones del FNT-a , IL-1ß y el IL-6 es la estimulación a la liberación de glucocorticoides por el eje hipotalámico-hipofisario. Esto demuestra que el hipercortisolismo no solamente facilita los ajustes homeostáticos después del estrés, sino que también está relacionado con la supresión en la liberación de citocinas, lo que reduce la respuesta inflamatoria sistémica.

En individuos normales a los que se les ha suministrado esteroides después de la inoculación de la endotoxina, se ha demostrado que atenúan la respuesta inflamatoria a la endotoxemia y reducen la elaboración del FNT-a , IL-6 e IL-8. Sin embargo, la administración de esteroides no afecta la elaboración del IL-1RA. Esto sugiere que esta citocina actúa en sinergismo con los esteroides para limitar el efecto del resto de las citocinas en el fenómeno de la inflamación como respuesta a la sepsis.^38,47

En el hombre, durante las enfermedades agudas se incrementa en el plasma el nivel del cortisol. En el shock séptico el hipercortisolismo está asociado con el aumento en su producción con reducción de su vida media. Sin embargo, el aumento en el plasma del cortisol durante la sepsis es variable y no predice la evolución del paciente.

El aumento del cortisol en el shock séptico se asocia con el incremento de la ß-lipoproteína, pero existe una disminución de la proteína transportadora de corticoesteroides, lo que condiciona que su porción libre no entre en las células.

Otro factor responsable de la estimulación directa de la hormona corticotrópica durante el shock, es la respuesta adrenal a partir del mecanismo de liberación del factor corticotrópico. El factor de liberación de corticotropina y la arginina-vasopresina son los mayores estimuladores de la glándula pituitaria durante el stress intenso.

Se ha demostrado que el IL-1ß estimula la liberación de la hormona adrenocorticotrópica durante el shock. Actualmente se necesitan más datos para definir la relación de las interleucinas y otras citocinas en la activación de la secreción adrenal. Esto introduce un nuevo concepto en la regulación fisiopatológica de la función pituitaria, con aumento de la relación entre el sistema neuroendocrino y el sistema inmune.⁴⁹

La disminución de la proteína transportadora de corticoesteroides durante el shock séptico puede explicar los malos resultados después de la administración de altas dosis de esteroides durante el tratamiento de éste.⁴⁹

El IL-4 y el IL-10 se secretan fisiológicamente y disminuyen la producción del FNT-a e IL-1 y aumentan la de IL-1RA.⁴⁰

Los factores estimulantes de colonias son otro grupo de citocinas. Estas disminuyen durante las sepsis y aunque su mecanismo de citoprotección no está bien definido, se plantea que estimulan la producción de prostaglandina E, y reducen el fenómeno de translocación bacteriana.⁵⁰ Dentro de sus funciones se encuentra la proliferación y función de granulocitos y macrófagos (GM-CSF), la proliferación de monocitos y macrófagos (M-CSF) y la proliferación y función de granulocitos (G-CSF). También mediante la estimulación directa de la médula pueden producir leucocitosis, leucopenia y/o liberación de células inmaduras.³⁵

Otra citocina relacionada con el shock es el interferón gamma. Este aumenta y potencializa los efectos letales del FNT-a .³⁹

La interacción entre los linfocitos T, macrófagos y monocitos aumentan la generación de citocinas y la ampliación de la respuesta inmune.⁵¹

ALTERACIONES DEL METABOLISMO LIPIDICO

El ácido araquidónico forma parte de las membranas celulares fosfolipídicas y se libera bajo la acción de las fosfolipasas. Estas producen varios eicosanoides que pueden seguir la vía de la ciclooxigenasa o la de la lipooxigenasa. Se ha demostrado que las células de Kuffer responden a la endotoxina con incremento de la producción de los metabolitos del ácido araquidónico, especialmente la prostaglandina E2 (PGE2).^52,53

La vía de la ciclooxigenasa comprende la liberación de las prostaglandinas, de las cuales las más estudiadas son: la prostaciclina (PG12), tromboxano A2 y B2 y prostaglandinas F2 y E2.

La prostaciclina y el tromboxano tienen efectos biológicos opuestos. La prostaciclina impide la agregación plaquetaria, es vasodilatadora e inhibe la adherencia de los polimorfonucleares. El tromboxano es uno de los metabolitos más poderosos del ácido araquidónico, agrega las plaquetas y tiene un efecto vasoconstrictor con aumento de la permeabilidad capilar. Estos efectos también son producidos por la prostaglandina F2, mientras que la prostaglandina E2 produce vasodilatación sistémica. Niveles en la circulación de tromboxano B2 y prostaglandina F2 están relacionados con vasoconstricción pulmonar e hipertensión arterial.

La vía de la lipooxigenasa comprende la liberación de péptidos leucotrienos, leucotrienos y lipoxines. La mayoría de estos compuestos son vasoconstrictores y pueden afectar la perfusión pulmonar y sistémica. Entre sus propiedades se encuentran la de activar a los granulocitos y plaquetas y producir como resultado la liberación de otros mediadores que pueden potencializar el daño hístico.^52,54

El FAP al igual que los metabolitos del ácido araquidónico, se libera a partir de la estimulación de la fosfolipasa A2 a las membranas celulares. La diversidad de sus funciones se relaciona con el aumento de la permeabilidad capi-lar, trombocitopenia, hipertensión pulmonar y broncoconstricción, además de producir sinergismo con la respuesta local al fenómeno de la inflamación. El FAP, junto con la endotoxina, además de activar a los macrófagos y polimorfonucleares, puede producir hipoperfusión intestinal y necrosis.^36,55

FUNCION DE LOS POLIMORFONUCLEARES Y OTRAS CELULAS

Los neutrófilos constituyen la primera línea de defensa contra la invasión de sustancias extrañas a los tejidos. La interacción con el endotelio vascular se produce a través de receptores de membrana que determinan su adherencia y migración.^56,57 Estos receptores son: la molécula 1 de adhesión interleucocitaria (ILAM-1) y la molécula 1 de adhesión del leucocito al endotelio (ELAM-1).⁵⁸

Se ha demostrado que la hipertermia incrementa la adhesión de los leucocitos a las células endoteliales con el daño celular subsecuente.⁵⁹

Uno de los más recientes descubrimientos es la liberación del factor de activación de los neutrófilos (FAN) que es inducido en los monocitos/macrófagos por el lipopolisacárido de las bacterias gramnegativas, por el FNT-a y el IL-1ß. Los polimorfonucleares tienen receptores de adherencia para el FNT-a . Este fenómeno es un requisito para la liberación de mediadores que dañan los tejidos.⁶⁰

Existen otros receptores relacionados con el daño pulmonar que necesitan ser activados para provocar la lesión celular.⁶¹

La activación de los polimorfonucleares tiene un efecto potencialmente tóxico relacionado con la liberación de proteinasas, radicales de oxígeno y eicosanoides.⁶⁰

Los radicales superóxidos libres solamente no se producen por los leucocitos polimorfonucleares, sino también por la estimulación de la vía xantina-oxidasa que se encuentra en la superficie de las células endoteliales y se activa con el fenómeno de isquemia-reperfusión, donde el oxígeno penetra con rapidez a las células y produce una oxidación a purinas donde se genera urato y radicales superóxidos que son metabolitos de alta toxicidad.^61,62

En adición al daño hístico, los radicales superóxidos pueden estimular la acumulación, adherencia y activación de los neutrófilos. Esto potencializa la acción de los polimorfonucleares en los diferentes órganos, donde junto con las proteasas contribuyen al daño de los tejidos.

Otra vía de generación endógena de los radicales superóxidos es a través de la perioxidación lipídica del ácido araquidónico, el cual activa las vías de la lipooxigenasa y ciclooxigenasa.^63,64

Es importante considerar que no todos los efectos biológicos de los radicales libres de oxígeno son negativos. Ellos son capaces de regular algunas respuestas homeostáticas del organismo que necesitan ser distinguidas de los procesos patológicos.^65,66

La vía final de la mayoría de las aberraciones bioquímicas en el shock séptico es la producción de óxido nítrico. Este es un metabolito derivado de la L-arginina que tiene un efecto vasodilatador poderoso y se produce por las células endoteliales, macrófagos activados por el lipopolisacárido, algunas células nerviosas, hepatocitos estimulados por las citocinas y por los polimorfonucleares.^52,66

Dentro de las versátiles funciones del óxido nítrico se encuentran la inmunosupresión, la neurotoxicidad y la alteración en la transmisión sensorial.⁵³

Estudios en humanos revelan niveles elevados del óxido nítrico y sus metabolitos, lo que sugiere su excesiva producción durante la sepsis.⁶⁷

La administración terapéutica de una sustancia inhibidora de la óxido-nítrico-sintetasa puede ayudar al tratamiento de la hipotensión refractaria que aparece en el shock séptico. Sin embargo, esto se encuentra en fase de experimento y debe ser reservado para pacientes con alto riesgo, donde la terapia convencional puede fallar.⁶⁶

PROTEINAS PLASMATICAS ACTIVADAS DURANTE LA SEPSIS

En la respuesta inflamatoria sistémica participan por lo menos 4 sistemas de proteínas plasmáticas, entre los que se encuentran el sistema de la coagulación, de contacto, del complemento y el fibrinolítico.

Estos son estimulados por el factor de Hageman en respuesta a la endotoxina circulante durante la sepsis, a las proteasas derivadas de los polimorfonucleares, a la kallicreína, a la plasmina y al factor XIa.¹⁰

El sistema de la coagulación además de ser activado por el factor de Hageman puede ser desencadenado por la elaboración de una proteína asociada con la membrana de los monocitos--macrófagos con actividad procoagulante.

Estas sustancias inician la coagulación a través del factor VII y su función es ampliada por el FNT-a .

La trombosis en la microcirculación es una forma de localizar la respuesta inflamatoria. Cuando esto falla predispone la evolución del proceso hacia el síndrome de distres respiratorio o al FMO.

El sistema de contacto también es activado por el factor Hageman. Este convierte la pre-kallicreína en kallicreína. La kallicreína se convierte en kininógeno y posteriormente en bradikinina. La bradikinina es un metabolito que causa vasodilatación, aumento de la permeabilidad vascular, vasoconstricción pulmonar y coronaria, además de la activación de la fosfolipasa A2.^10,55,68

El sistema de complemento es uno de los más efectivos en la respuesta inflamatoria del huésped. La vía clásica y alterna se activan durante la sepsis, donde se produce C3a y C5a que son importantes opsoninas. Estas estimulan la migración, adherencia y degranulación de los neutrófilos, vasodilatación, aumento de la permeabilidad vascular y disminución de la resistencia vascular periférica. La opsonina C5a se encuentra elevada en los pacientes con shock y produce la liberación de prostanoides y leucotrienos. Los monocitos activados por C5a generan IL-1ß. La vía clásica del complemento generalmente es estimulada por los complejos antígenos anticuerpos circulantes, mientras que la vía alterna inicialmente es activada por las bacterias.^55,58

El sistema fibrinolítico se estimula por la activación del factor XI que produce la conversión del plasminógeno en plasmina y activa la vía intrínseca de la coagulación.

Un incremento del activador del plasminógeno hístico que es liberado por el endotelio y/o los macrófagos en el lugar afectado se produce en el shock inicial y puede explicar la presencia de coagulación intravascular diseminada en algunos pacientes. Los niveles de antitrombina III se reportan inversos a la ocurrencia de coagulación intravascular diseminada y muerte. Este mecanismo donde la plasmina se degrada en fibrina, trata de localizar el proceso en el sitio de origen.¹⁰

El lipoporisacárido de las enterobacterias estimula la liberación del factor activador del plasminógeno hístico que incrementa la fibrinólisis y la presencia del factor inhibidor del activador del plasminógeno sirve para regular este proceso durante la sepsis.

OTRAS SUSTANCIAS Y MEDIADORES LIBERADOS DURANTE EL SHOCK SEPTICO

El péptido vasoactivo intestinal se produce al nivel del tractus gastrointestinal. Representa un grupo de moléculas relacionadas con la neurotransmisión e inmunorregulación y tiene un potente efecto vasodilatador con disminución de la resistencia vascular periférica.⁴⁷

El factor relajador derivado del endotelio es un potente vasodilatador parecido al óxido nítrico y un elemento determinante en la disminución del tono vascular.^67,68

La fibronectina se encuentra disminuida en los procesos sépticos. Es una opsonina importante para el aclaramiento sistémico de los colágenos desnaturalizados y de los productos de la coagulación.

Las B endorfinas son liberadas por la glándula pituitaria en respuesta a la endotoxemia. Estas pueden producir vasodilatación, hipotensión y depresión del sistema nervioso central en el shock séptico inicial. Su función en la patogenia del shock cada día tiene menos valor.

La histamina disminuye la resistencia vascular sistémica e incrementa la resistencia vascular pulmonar, aunque no está aclarada su función en el shock séptico.^53,69

Proteínas y proteasas liberadas en la fase aguda. Estas son producidas por el hígado. La haptoglobulina y la proteína C reactiva se elevan en el paciente con sepsis, pero no determinan su evolución. La proteína C reactiva se une a la pared celular y activa la cascada del complemento, lo que ayuda a la eliminación de la bacteria por lisis y fagocitosis.⁶⁸

Sustancias depresoras del miocardio. Estas fueron postuladas hace más de 20 años para explicar la reducción de la función cardíaca durante el shock endotóxico. En la actualidad se ha demostrado que la depresión miocárdica está estrechamente relacionada por la mala perfusión hística y la presencia de citocinas.¹

Al conjunto de todos los fenómenos descritos producto de una respuesta sistémica desorganizada, se le asocian los trastornos del endotelio vascular relacionados con la liberación de mediadores locales y alteración en el tono y calibre de los vasos que hacen mucho más compleja la fisiopatología y la evolución clínica de los pacientes con sepsis.⁶⁹

Actualmente se revisa el concepto de SIRS, porque no es exclusivo para los pacientes con sepsis.⁷⁰ Sin embargo, lo más importante, independientemente de la terminología que se utilice, es la prevención y el diagnóstico precoz del fenómeno sepsis en los diferentes grupos de riesgo para evitar que evolucionen hacia estadios que inevitablemente comprometan la vida de los pacientes.

SUMMARY

The septic shock is one of the first causes of morbidity and mortality in intensive care units, and the systemic inflammatory response syndrome (SIRS) is a part of the evolutive stages related to the infection, that were modified by Jaffari for its application in the pediatric age. Septic shock is related with the organism exposition to exogenous agents, and/or endogenous mediators that produce an inadequate histic perfusion with alteration in oxygen consumption, in vascular permeability, and the presentation of hemodynamic disorders that compromise the patient's life. It is considered that the main mediator in septic shock is the tumoral necrosis factor - (TBF- ), although other cytosines also reply in an uncontrolled fashion, the polymorphonuclears, the contact system, the fibrinolytic, the coagulation one, as well as other endogenous substances. Knowing the physiopathology of septic shock renders possible the diagnosis and an early treatment, specially in the risk groups, and the decrease of the mortality by this affection in the intensive care units.

Key words: SEPSIS SYNDROME/physiopathology; SEPSIS SYNDROME/etiology; LIPIDS/metabolism; BLOOD PROTEINS; NEUTROPHILS.

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Recibido: 11 de noviembre de 1995. Aprobado: 16 de enero de 1996.

Dra. Vivian R. Mena Miranda. Calle 15 No. 1209 entre 18 y 20, El Vedado, municipio Plaza de la Revolución, Ciudad de La Habana, Cuba.

1. Especialista de I Grado en Pediatría. Médico Intensivista. Instructora del Departamento de Pediatría de la Facultad "Calixto García" ISCM-Habana. Jefa del Servicio de Enfermedades Diarreicas Agudas, Hospital Pediátrico Docente "Centro Habana".
2. Especialista de II Grado en Pediatría y Administración de Salud. Profesor Auxiliar y Jefe del Departamento de Pediatría de la Facultad "General Calixto García", ISCM-Habana.
3. Especialista de I Grado en Pediatría. Médico Intensivista. Hospital Pediátrico Docente "Cerro".