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Revista Cubana de Pediatría

versión On-line ISSN 1561-3119

Rev Cubana Pediatr v.74 n.1 Ciudad de la Habana ene.-mar. 2002

 

Artículos de revisión

Hospital Ginecoobstétrico Provincial Docente “Dr. Julio Alfonso Medina”, Matanzas

Aspectos clínicos y genéticos en el diagnóstico de la paraparesia espástica hereditaria

Dr. Gerardo R. Robaina Castellanos1 y Dr. Marcos Clavelo Chaviano2

Resumen

La paraparesia espástica hereditaria es un grupo de trastornos neurodegenerativos con heterogeneidad fenotípica y genética, caracterizados clínicamente por espasticidad y debilidad progresiva de los miembros inferiores, y en los que se describen formas de herencia autosómica dominante, autosómica recesiva y ligada al X. Clínicamente se describen las denominadas formas puras y las formas complicadas. Se han descubierto 4 loci al nivel cromosómico asociados a los tipos autosómicos dominantes: el SPG 3 (en el cromosoma 14q), el SPG 4 (en el cromosoma 2p), el SPG 6 (en el 15q) y más recientemente el cuarto locus en el cromosoma 8q. Dentro de los tipos autosómicos recesivos se han reportado los siguientes loci: el 16q24.3 (SPG 7), el 8q, el 15q13-15 y el 8q12-q13. Dos loci han sido demostrados responsables para el tipo ligado al X, que son el SPG 1 (en Xq28) y el SPG 2 (en Xq11.2-q23). En los últimos años se han obtenido los productos génicos de SPG 1 (molécula de adhesión celular neuronal), de SPG 2 (proteína proteolípida de mielina), de SPG 4 (la espastina) y de SPG 7 (la paraplejina). Actualmente se investiga el papel relativo de estos productos génicos en la patogénesis de estos trastornos. Se incluyen en la revisión otros elementos de valor diagnóstico, además de los aspectos clínicos y genéticos.

DeCS: TRASTORNOS HEREDOGENERATIVOS DEL SISTEMA NERVIOSO/diagnóstico; HETEROGENEIDAD GENETICA; REGISTROS DE ENFERMEDADES; TECNICAS Y PROCEDIMIENTOS DIAGNOSTICOS.

En los últimos 20 años se ha producido un avance notable en el campo de la neurogenética. Se ha logrado obtener un mapa genético neurológico1,2 que se continúa desarrollando con los aportes significativos del denominado Proyecto Genoma Humano (Rodríguez Vázquez M, Quintero Fernández M. Curso El proyecto Genoma Humano [Diplomado de Genética Médica, por Correo electrónico], Facultad de Ciencias Médicas de Sancti Spíritus, 2000). Un significativo número de las principales enfermedades neurológicas han sido definidas al nivel molecular en años recientes, lo que hace posible identificar el genotipo anormal en personas de riesgo o en embarazadas de riesgo por algunas de estas enfermedades.3

Usando marcadores moleculares se han llevado a cabo los análisis de ligamentos, que han permitido en primer término la localización cromosómica de cada una de las enfermedades neurogenéticas estudiadas. En algunas de ellas, el gen responsable de la enfermedad se ha podido aislar, clonar y secuenciar, para luego hallar el producto génico al cual codifica (en el denominado proceso de genética reversa).1

La prevención de enfermedades de este tipo ya es posible mediante el uso de marcadores, con un consejo genético y adecuada planificación familiar. La obtención del genotipo molecular es de un valor incalculable para las familias afectadas con estas enfermedades, lo cual permitiría la terapia metabólica o génica cuando éstas estén disponibles, con el objetivo de poder estabilizar o revertir la progresión inexorable de estas enfermedades.3

La paraparesia espástica hereditaria (PEH) se incluye dentro del grupo de las enfermedades neurogenéticas. Descubierta hace más de un siglo y con grandes aportes en cuanto al estudio clínico y anatomopatológico de ella así como en la identificación de su naturaleza hereditaria y sus diferentes variantes clínicas y modos de herencia,4 no fue hasta hace poco menos de 10 años que se lograron localizar al nivel cromosómico algunos de los loci asociados a ésta,5-10 así como genes y productos génicos involucrados en su patogénesis6-17 y las bases moleculares para el entendimiento de una serie de fenómenos que se observan en este grupo de trastornos, entre los que se citan la penetrancia incompleta, anticipación, heterogeneidad genética, etc., por sólo citar algunos.18-21

El quehacer científico actual respecto a este grupo de trastornos, se centra en el análisis bioquímico de los procesos metabólicos afectados por los productos génicos anormales causantes de ellos, en la identificación de la totalidad de los genes involucrados, así como la identificación de nuevas localizaciones cromosómicas de la enfermedad.

Teniendo en cuenta el desarrollo vertiginoso en el estudio de estos trastornos desde el punto de vista genético, pero además, con los aportes crecientes de los estudios neurofisiológicos en los últimos años, es que realizamos esta revisión bibliográfica, con el objetivo de actualizar nuestros conocimientos acerca de la paraparesia espástica familiar, de modo que sirva para facilitar su diagnóstico, tanto a neurólogos, genetistas, como a médicos generales, pediatras o internistas, así como brindar la información necesaria para la confección de los registros de enfermedades genéticas, pero sobre todo, con la expectativa de estar preparados para poder proponer a la población afectada o en riesgo, el diagnóstico molecular cuando estas técnicas estén disponibles en Cuba, con vista a lograr un consejo genético más certero.

Definición

Las paraparesias espásticas hereditarias son un grupo de trastornos neurodegenerativos con heterogeneidad fenotípica y genética, caracterizados clínicamente por espasticidad y debilidad progresiva de los miembros inferiores, y en los que se han descubierto formas de herencia autosómica dominante (AD), recesiva (AR) y ligada al X (LX).4,8,20,22

Sinominia

  • Paraparesia espástica hereditaria.
  • Paraplejia espástica familiar.
  • Enfermedad de Strumpell-Lorrain.

Recuento histórico

Adolf Strumpell fue el primero en describir el cuadro clínico, la naturaleza hereditaria, así como los primeros hallazgos patológicos de la paraparesia espástica hereditaria, a partir de observaciones personales realizadas por él y reportadas en estudios sucesivos durante los años 1880, 1886, 1896 y 1904. Lorrain, por su parte, realizó una tesis en la cual revisó la literatura médica y reportó 3 casos personales (1898). Al descubrir los rasgos y enfatizar en la naturaleza heredofamiliar del trastorno, ambos ganaron el crédito epónimo en los reportes subsiguientes por otros autores.4

A partir de entonces gran cantidad de autores estudiaron esta nueva enfermedad más detalladamente. Harding (1981,1983 y 1984) realizó una división ordenada de las formas puras y las complicadas, así como entre los tipos con herencia dominante.4-23-26

Gran cantidad de asociaciones se han descubierto en las formas complicadas, aunque algunas de ellas probablemente sean casuales.4

Como plantearon en la introducción de este trabajo, en la última década es que se han llevado a cabo los principales aportes en la caracterización desde el punto de vista genético de este grupo de trastornos y se ha logrado mediante las técnicas de biología molecular, la identificación de algunos de los genes causantes de la enfermedad, así como algunos de los productos génicos inplicados en su patogénesis.5-17

Cuadro clínico

Desde el punto de vista clinico se han reconocido 2 formas de la enfermedad: la forma “pura” o no complicada, y la forma complicada o “plus”.4,23-26

Forma “pura”

Usualmente la herencia autosómica dominante4,23,26,27 se caracteriza por la presencia de una paraparesia espática progresiva, más llamativa que la debilidad, como signos clínicos fundamentales.

La hiperreflexia de los miembros inferiores, con signo de Babinski e historia familiar positiva, son otros signos clínicos obligatorios.4

Los signos de presentación incluyen tendencia a tropezar en superficies irregulares o dificultad para correr. Si el comienzo es en edades tempranas puede manifestarse como retardo en el desarrollo motor;23 pero si aparece en la infancia tardía, el paciente puede haber caminado normalmente antes que la marcha espástica se desarrolle. La afección es bilateral usualmente, aunque en estadios tempranos puede ser asimétrica.4

Sutherland enfátizó en la marcada espasticidad con debilidad de los miembros inferiores en los pacientes afectados, mientras que estos signos en los miembros superiores son muy raros, aunque pueden manifestarse tardíamente durante la enfermedad. Los reflejos tendinosos casi siempre están aumentados, acompañados a menudo de clonus. Las respuestas abdominales, por su parte, se mantienen intactas durante un largo período. La ataxia es hallada con poca frecuencia.4

El daño sensitivo puede encontrarse en las formas “puras”,29-31 con la característica de que existe una gran discrepancia entre la degeneración casi obligada de las columnas dorsales desde el punto de vista anatomopatológico, con respecto a la ligereza o ausencia de daño sensitivo a la exploración clínica. El examen de los nervios craneales es normal invariablemente y no existen trastornos cognitivos,4 aunque recientemente se ha reportado una familia considerada inicialmente como de forma “pura” (autosómica dominante al cromosoma 2 p) con pérdida cognitiva de comienzo tardío.32

Los trastornos de esfínteres no son poco frecuentes en las formas “puras”. Por otra parte el pie cavo no es un signo patognómico de esta enfermedad, sino más bien el resultado de una espasticidad prolongada.4

Las principales alteraciones neuropatológicas en las formas autosómicas dominantes puras se correlacionan con los principales signos clínicos en esta forma clínica, donde se descubre una degeneración de los tractos espinales piramidales, que disminuyen de la región lumbar baja al nivel cervical superior, de generación de las columnas dorsales, y en menor grado, de los tractos espinocerebelosos, que ascienden por la médula espinal, para ser máximos al nivel cervical. Los únicos signos clínicos que no se correlacionan con las alteraciones anatómicas, como referíamos anteriormente, son las anormalidades sensitivas, que son mínimas, a pesar de la de generación notables de las columnas dorsales.33 De todas formas, estudios neurofisiológicos han detectado disfunción propioceptiva Clínicamente silente) en individuos con paraparesia pura, lo cual refleja degeneración de las columnas dorsales y tractos espinocerebelosos. Así mismo se ha visto que no todos los pacientes con la enfermedad mostraron estas anormalidades, lo cual puede deberse a variaciones anatómicas en los patrones propioceptivos, más que a heterogeneidad fenotípica, según se ha planteado.34

Forma complicada

Las formas complicadas, por lo general, de herencia autosómica recesiva, se caracterizan por la presencia de una variedad de signos clínicos asociados a la PEH.4 Muchos de estos signos son extremadamente raros y en algunos casos, únicos de una familia particular,25 por lo que pueden ser la asociación entre éstos y la paraparesia espástica en algunos casos puramente coincidental.4 Dentro de estos signos se incluyen, entre los más frecuentes, los siguientes:

  • Retraso mental y demencia.35-40
  • Epilepsia.38, 41-43
  • Signos cerebelosos.36, 41, 44
  • Atrofia óptica y anormalidades retinianas.45-47
  • Signos extrapiramidades.48
  • Glaucoma. 49,50
  • Miotonía.51
  • Amiotrofia.33,39,52
  • Alteraciones de nervios periféricos.39
  • Anormalidades esqueléticas.53
  • Anormalidades de piel.54,55
  • Manifestaciones psiquiátricas.4
  • Pubertad precoz.56

Dentro de los síndromes descubiertos asociados a paraparesia espástica hereditaria se encuentran:

  • Síndrome de Ferguson Critchley (con trastornos visuales y sensoriales, cerebelosos y extrapiramidades) (AD). 4
  • Síndrome de Kjellin (con amiotrofia, demencia y degeneración retineana) (AR).4
  • Síndrome de Mast (con disastria, demencia y atetosis)(AR).4
  • Síndrome de Troyer (con baja talla, retardo mental, atetosis y amiotrofia) (AR).457
  • Síndrome de Kallmann (anosmia e hipogonadismo hipogonadotrófico) (LX?).4
  • Síndrome MASA (retardo mental, afasia, paraplejia espástica, pulgares en aducción) (LX).6
  • Enfermedad de Pelizaeus-Merzbcher (LX).

Muchos pacientes son valorados inicialmente como formas “puras” y luego en su evolución desarrollan signos que hacen pensar en formas complicadas de la enfermedad. Tales son por ejemplo los reportes de familias sensorial 58 o sensorio-motora47,59 asociados a paraparesia espástica.

Recientemente se han reportado casos con hipoplasia y/o disfunción del cuerpo calloso con deterioro mental o sin él en al menos 3 estudios japoneses, 40,60,61 en formas puras y complicadas de la enfermedad con herencia autosómica dominante y autosómica recesiva.

Aspectos genéticos

La PEH puede tener 3 formas de herencia: autosómica dominante, autosómica recesiva o ligada al cromosoma X, como hacíamos referencia en la definición. 4,6,7,22

Las formas “puras” son usualmente autosómicas dominantes, aunque también se describen con menos frecuencia, modos de herencia autosómica recesivas y más raramente aún, herencia recesiva ligada al X.4

Las formas complicadas, por su parte, son casi siempre autosómicas recesivas, aunque se describen modos de herencia autosómica dominante y ligada al X con menor frecuencia en estas formas clínicas.4

Dentro de las paraparesias espásticas autosómicas dominantes (PEH-AD) se han descubierto 4 loci al nivel cromosómico asociados a esta que son:

a) El SPG 3, denominado inicialmente FSP1 por sus descubridores,62,63 localizado a 7cM en el cromosoma 14q12-q23, según algunos autores 6,63 o al nivel del 14q 11.2 – q24.3, según otros,64-66 el cual se ve en aproximadamente el 209 % de las familias con PEH-AD.6
b) El locus SPG 4, nombrado FSP2 en los estudios iniciales67-69 que se localiza a 4cM en el cromosoma 2p21-p24 6,65,70 y que constituye el locus más frecuentemente hallado en estudios de familias con PEH-AD, y constituye entre el 40 y 70 % de ellas.6,71 Este locus se relaciona con la espastina, la cual explicaremos posteriormente.11
c) El locus SPG 6, inicialmente FSP 3,71 mapeado en la región centrométrica del cromosoma 15q,6 al nivel del 15q 11.165 y que se ve en menos del 10 % de las familias con herencia autosómica dominante.6
d) Recientemente se ha establecido la existencia de un cuarto locus para PEH-AD en el cromosoma 8q23-24, el cual se expande 6.2 cM entre D8S1804 e incluye algunos genes candidatos potenciales.8

Como vemos hasta aquí, se ha demostrado la heterogeneidad genética de la PEH-AD, aunque se ha visto semejante clínica entre los diferentes tipos genéticos, lo cual hace muy probable la posibilidad de que estos trastornos clinicamente indistinguibles sean causados por genes que participen en una cascada bioquímica común, la cual, cuando está afectada, resulta en degeneración axonal, que es máxima al final de los axones más largos del sistema nervioso central.5,72

Algunos fenómenos como la penetración incompleta,20 así como la variabilidad fenotípica intra o no inter familiar70 se han reportado en estas formas “puras” autosómicas dominantes, por lo que se evidencia el fenómeno de anticipación relacionada con la edad, y se observa que la edad de comienzo decrece en las generaciones sucesivas en algunas familias.19-21 Estos resultados han servido para proponer mutaciones dinámicas como mecanismo subyacente en esta forma de PEH y sugieren una repetición de trinucleótidos variables,19 lo cual no ha podido ser demostrado en todos los casos.65

En los tipos autosómicos recesivos hasta el momento se han reportado los siguientes loci:

  • El 16q 24.3, cuyo gen (denominado SPG 7) ha podido ser identificado, así como la proteína a la cual codifica, denominada paraplejina.12,13,17
  • El 8q.6,9
  • El 15q 13-15, que se sugiere sea el más común.10

Se ha hecho referencia también al 8p 12--q13, el que se ha informado en formas “puras” autosómicas recesivas.36

Dos loci han sido demostrados responsables para el tipo ligado al X:

  • El SPG 1, mapeado en Xq 28, el que muestra una mutación en el gen para la molécula de adhesión celular neural L1 (LICAM), la cual es una glicoproteína que participa en el proceso de migración y diferenciación neuronal. Diferentes mutaciones en el mismo gen L1 causan además el síndrome MASA y la hidrocefalia ligada al X.6
  • El SPG 2, mapeado en la región Xq 21-q22 según Kobayashi y otros,7 o en la región Xq 11.2 q23 según Steinmüller y otros.10 Esta paraplejia, denominada tipo 2, es alélica a la enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher. Ambas condiciones resultan de mutaciones en el gen de la proteína proteolípida (PLP) localizado en el locus SPG 2 (7,16). Más adelante se hablará de esta proteína.

Han sido descritas más de 30 mutaciones diferentes en este gen, las cuales han estado asociadas a la enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher o a formas clínicamente distintas de paraplejia espástica tipo 2.14

Sivakumar y otros han reportado recientemente una nueva mutación (H147Y) en el exón 3B del gen de PLP que altera esta proteína y que no está unida alternati-vamente a la isoforma DM20, la cual causa un fenotipo distinto de la enfermedad caracterizado por el comienzo tardío, con miembros heterocigóticos femeninos afectados con manifestaciones ligeras.16

Steinmüller y otros10 han sugerido un tercer locus en la paraplejia espástica ligada al X.

Se han identificado u obtenido al menos 3 proteínas involucradas en la patogénesis de la paraparesia espástica y son ellas: la espastina, la paraplejina y la proteína proteolípida, a las cuales nos referíamos anteriormente.

La espastina es una proteína de la familia de proteínas AAA, que se descubre a partir de la identificación de un gen candidato en el intervalo SPG 4, utilizando una estrategia de clonación posicional basada en la obtensión de la secuencia de dicho intervalo en 6 árboles genealógicos de familias con PEH-AD. Se sugiere que esta ATPasa esté incluida en la estructura y función del complejo de nucleo-proteínas.11 La paraplejina es codificada a partir del gen SPG 7, el cual, como expresamos anteriormente, se relaciona con el tipo autosómico recesivo de la enfermedad.

La paraplejina es una proteína altamente homológa a una serie de metaloproteasas mitocondriales ATP, dependientes de codificación nuclear estudiadas en levaduras (Afg 3p, Rcalp, Ymelp), las cuales tienen actividad proteolítica y de tipo chaperón en la membrana mitocondrial interna y cuando mutan tienen efectos en la estructura y/o degradación de proteínas mitocondriales.11-13

Pacientes con PEH-AR ligada al cromosoma 16q24.3 son homocigóticos para una delección que incluye el gen que codifica para la paraplejina. Esta mutación se ha visto asociada, a través de estudios de biopsias musculares con análisis de inmunofluorescencia y otros experimentos reconocidos, a defectos en la fosforilación oxidativa al nivel mitocondrial, que sugiere así un mecanismo para la neurodegene-ración en las paraparesias espásticas hereditarias.13

Otras mutaciones adicionales de la paraplejina, fueron halladas en una forma complicada y una pura de PEH.13 Estudios realizados en pacientes con PEH-AD ligada al cromosoma 8q no han hallado alteraciones en los análisis bioquímicos e histoquímicos de músculo, por lo que se piensa que los trastornos mitocondriales como los encontrados en la forma autosómica recesiva ligada al cromosoma 16 por mutaciones en la paraplejina, no sean un rasgo de la PEH-AD ligada al cromosoma 8q, ni sean quizás un factor común en la PEH en general.72

La proteína proteolípida es codificada por el gen PLP ubicado en el cromosoma X (SPG 2). Esta proteína constituye un componente esencial en la estructura de la melina.14,15 La enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher/paraplejia espástica ligada al X (PMD/SPG 2) comprenden un espectro de enfermedades de diferente severidad, cuyas razones no son obvias, pero se sugiere que incluyan disrupciones en la porción transmembranosa de la proteína proteolípida causadas por sustituciones de aminoácidos o interferencia en el transporte de la proteína en los oligodendeocitos.

Otras mutaciones se especula que actúen por otros mecanismos como el transporte intracelular o la interacción entre cadenas proteícas durante la formación de mielina.15

Hasta aquí las formas clínicas de la enfermedad, así como los recientes descubrimientos acerca de las bases genéticas de ella. A posterior se refiere el diagnóstico de la enfermedad, en el cual los aspectos mencionados tienen una gran connotación.

Diagnóstico

La enfermedad debe sospecharse en todo niño o adulto con espasticidad de los miembros inferiores, con antecedentes familiares positivos.

Mediante el exámen clínico se deben buscar entonces los otros signos de mayor importancia como la hiperreflexia en miembros inferiores y el signo Babinski, así como indagar en el resto (trastornos de esfínteres, trastornos sensitivos, debilidad o hiperreflexia de miembros superiores). En dependencia de la asociación o no con otros signos se sospechará una paraparesia espástica complicada o pura.

Para el análisis del tipo de herencia se deberá realizar un árbol genealógico donde se señalen todos los familiares afectados, y se examinará a la mayor cantidad de miembros posibles en la familia afectada.

Todo lo anteriormente señalado puede ser llevado a cabo al nivel de la atención primaria de salud.

Al nivel secundario, son necesarias una serie de pruebas para el diagnóstico diferencial que incluyen:

  • Resonancia magnética nuclear de médula espinal y cerebro, para destacar tumores medulares y buscar alteraciones acompañantes como la hipoplasia del cuerpo calloso, así como para descartar otras enfermedades neurodegenerativas.
  • Mielografía, para descartar tumores o una mielopatía cervical.
  • Potenciales evocados somatosen-soriales y motores (con estimulación magnética de la corteza motora): con el objetivo de determinar las vias nerviosas dañadas, lo cual ayudaría en el diagnóstico positivo, pero además, para el diagnóstico diferencial con otras entidades como las neuropatías sensoriales o sesoriomotoras.
  • Estudios de conducción nerviosa, para destacar neuropatías periféricas.
  • Electromiografía, importante para determinar si se trata de un patrón neuropático o miopático, con lo que se pueden descartar enfermedades neuromusculares y miopatías.Biopsia de músculo con estudio histoquímico y bioquímico de la función mitocondrial para descartar miopatías motocondriales. Recordar que en la PEH-AR ligada al 16q 24.3 puede haber defectos en la fosforilación oxidativa al nivel mitocondrial, lo cual no se observa en otros tipos de PEH.
  • Estudios metabólicos como la actividad de enzimas lizosomales, cuya reducción se asocia a leucodistrofia. Se incluye aquí la dosificación de ácidos grasos de cadena muy larga, los cuales están elevados en la adrenoleucodistrofia y adrenomieloneuropatía.
  • Otras enfermedades neurometabólicas como la xantomatosis cerebro-tendinosa, hipovitaminosis, manozidosis, hocar-nosinosis y enfermedad de Nasu-Hakola deben se descartadas.
  • Punción lumbar con análisis de metabolitos específicos como la homocarnosina, para descartar homocarnosinosis.
  • Pruebas serológicas, para descartar enfermedades curables como la neurosífilis.
  • Estudios inmunológicos como anti-cuerpos anti-HTLV virus, para destacar la denominada paraparesia espástica tropical. - Descartar otras enfermedades neuro-degenerativas como la esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica, degeneración subaguda combinada, neurolatirismo,etc; así como la parálisis cerebral.
  • En las formas complicadas, el diagnóstico diferencial debe hacerse de acuerdo con los signos acompañantes (retardo mental, epilepsia, signos cerebelosos, etc.) con las entidades que evolucionen con estos signos.
  • Estudios genéticos moleculares por análisis de DNA, que permiten excluir enfermedades por repetición de trinucleótidos, como la enfermedad de Huntington, la ataxia cerebelosa tipo 1, la tipo 2, la enfermedad de Machado diferencial, sólo faltaría la indicación de los estudios genéticos moleculares (análisis de ligamento por ejemplo) para caracterizar genéticamente a la familia afectada al poder hallar el locus responsable de la paraparesia espástica con el objetivo de corroborar el diagnóstico clínico y brindar asesora-miento genético.4,41,70,22,73

La paraparesia espástica hereditaria, grupo de trastornos motores neurodegenerativos con heterogeneidad genética, a pesar de ser poco frecuente, ha sido ampliamente estudiada en los últimos años. Como hemos visto, se ha logrado establecer la localización cromosómica de algunos de los genes causantes de ella así como identificar algunos de los productos génicos que son codificados a partir de estos genes, pero todavía no son bien conocidos los mecanismos genéticos y bioquímicos que subyaceu bajo el variado cortejo de formas clínicas en que estos trastornos se pueden presentar. Aún así, ya se cuenta con algunos elementos que en los próximos años quizás puedan servirnos de apoyo en el diagnóstico y asesoramiento genético de las familias afectadas.

Summary

Hereditary spastic paraparesis is a group of neurodegenerative disorders with phenotypical and genetic heterogeneity, clinically characterized by spasticity and progressive weakness in lower limbs, in which forms of dominant autosomal, recessive autosomal and X-linked heredity are described. From the clinical viewpoint, the so-called pure and complicated forms are described. Four loci at chromosomal level associated to dominant autosomal types have been discovered: SPG 3(chromosome 14q), SPG 4(chromosome 2p), SPG 6(chromosome 15q and more recently the fourth locus in chromosome 8q. The following loci have been reported in the recessive autosomal types: 16q24.3(SPG 7); 8q; 15q13-15 and 8q12-q13). Two loci have been proved to be responsible for X-linked type, that is, SPG 1 (Xq28) and SPG 2(Xq11.2-q23). In the last few years, the gene products from SPG 1 (neuronal cellular adhesion molecule), from SPG 2 (proteolipid protein of myeline, from SP4 (spastin) and from SPG 7 (paraplegin). At present the relative role of these gene products in the pathogenesis of these disorders is under study. Other elements of diagnostic values are included in this review article in addition to the clinical and genetic aspects.

Subject headings: HEREDODEGENERATIVE DISORDERS, NERVOUS SYSTEM/diagnosis; GENETIC HETEROGENEITY; DISEASE REGISTRIES; DIAGNOSTIC TECHNIQUES AND PROCEDURES.

Referencias bibliográficas

  1. Rosenberg RN. An introduction to the molecular genetics of neurological disease. Arch Neurol 1993;50:1123-8.
  2. _______. A neurological gene map.Arch Neurol 1993;50:1269-71.
  3. Rosenberg RN, Jannaccone ST. The prevention of neurogenetic disease. Arch Neurol 1995; 52:356-62.
  4. Bruyn RPM, Scheltens PH. hereditary spastic paraparesis (Strumpell-Lorrain). En: Vinken PJ, Bruyn GM, Klawans HL, de Jong JMBV, eds. Handbook of Clinical Neurology. Vol 59. Amsterdam:Elsevier Science, 1991: 301-18.
  5. Fink JK, heiman-Patterson T, Bird T, cambi F, Dube MP, Figlewicz DA, et al. hereditary spastic paraplegia:advances in genetic research Hereditary Spastic Paraplegia Working Group. Neurology 1996;46(6):1507-14.
  6. Kobayashi H, García CA, Alfonso G, Marks HG, Hoffman EP. Molecular genetics of familial spastic paraplegia: a multitude of responsible genes. J Neurol Sci 1996;137(2):131-8.
  7. Fink JK. Advances in hereditary spastic paraplegia. Curr Opin Neurol 1997;10(4):313-8.
  8. Hedera P, Rainier S, Alvarado D, Zhac X, Williamson J, Otterud B. et al. Novel locus for autosomal dominant hereditary spastic paraplegia, on chromosome 8q. Am J Hum Genet 1999; 64(2):563-9.
  9. Martínez Murillo F, Kobayashi H, Pegoraro E, Galluzzi G, Creel G, Mariani C, et al. Genetic localization of a new locus for recessive familial apastic paraparesis to 15q13-15. Neurology 1999;53(1):50-6.
  10. Steinmüller R, Lantigua Cruz A, García García R, Kostrzewa M, Steinberg D, Müller U. Evidence of a third x-linked recessive spastic paraplegia. Hum Genet 1997;100(2):287-9.
  11. Hazan J, Fonknechten N, Mavel D, Patternote C, Samson D, Artiguenave F, et al. Spastin a new AAA protein, is altered in the most frequent form of autosomical dominant spastic paraplegia Nat Genet 1999;23(3):296-303.
  12. Pearce DA. Hereditary spastic paraplegia: mitochondrial metaloproteasas of yeast. Hum Genet 1999;104(6):443-8.
  13. Casari G, De Fusco M, Ciarmatori S, Zeviani M, Mora M, Fernández P, et al. Spastic paraplegia and OXPHOS impairment caused by mutations in paraplegia, a nuclear-encoded mitochondrial metalloprotease. Cell 1998; 83(6):973-83.
  14. Seitelberger F. Neuropathology and genetic of Pelizaeus-merzbacher disease. Brain Pathol 1995;5(3):267-73.
  15. Hodes ME, Zimmerman AW, Aydanian A, Naidu S, Miller NR, García Oller JL. Different mutations in the same codon of the proteolipid protein gene, PLP, may help in correlating genotype with phenotype in Pelizaeus-Merzbacher disease/X-linked spastic paraplegia (PMD/SPG2). Am J Med Genet 1999;82(2):132-9.
  16. Sivakumar K, Sambuughin N, Selenge B, Nagle JW, Baasanjav D, Hudson LD, et al. Novel exon 3B proteolipid protein gene mutation causing late-onset spastic paraplejia type 2 with variable penetrance in female family members. Ann Neurol 1999;45(5):630-3.
  17. Settasatian C, Whitmore CA, Crawford J, Bilton RL, Cleton-Jansen AM, Sutherland GR, et al. Genomic structure and expression analysis of the spastic paraplegia gene, SPG 7, Hum Genet 1999;105(1-2):139-44.
  18. Byrne PC, Webb SS, Mc Sweeney F, Burke T. Hutchinson M, Parfrey NA. Linkage of AD HSP and cognitive impairtment to chromosome 2p:haplotype and phenotype analysis indicates variable expression and low or delayed penetrance. Eur J Hum Genet 1998;8(3):275-82.
  19. Turmon TF, HeC, Haskett C, Thorpe P, Thurmon SG, Rosen DR. Genetic anticipation in a large family with pure autosomal dominant hereditary spastic paraplegia. Am J Med genet 1999; 83(5):392-6.
  20. El-Shanti HE, Daoud AS, Batiecha A. A clinical study of a large inbred kindred with pure familial spastic paraplegia. Brain Dev 1999; 21(7):473-82.
  21. Raskind WH, Pericak-Vance MA, Lennon F, Wolff J, Lipe HP, Bird TD. Familial spastic paraparesis: evaluation of locus heterogeneity, anticipation, and haplotype mapping of the SPG 4 locus on the short arm of chromosome 2. Am J Med Genet 1997;74(1):26-36.
  22. Coutinho P, Barros J, Zemmouri R, Guimaraes J, Alves C, Chorao R, et al. Clinical heterogeneity of autosomal resessive spastic paraplegias: analysis of 108 patients in 46 families. Arch Neurol 1999;56(8):943-9.
  23. Harding AE. Hereditary “pure” spastic paraplegia: a clinical and genetic study of 22 families. J Neurol Neurosurg Psychiatr 1981;44:871-83.
  24. ______. Classification of the hereditary ataxias and paraplegias. Lancet 1983; 1:1151-5.
  25. ______. Complicated forms of hereditary spastic paraplegia. En: Harding AE. The hereditary ataxias and related disorders. Edinburgh: Churchill Livingstone, 1984:191-205
  26. ______. Hereditary “pure” spastic paraplegia. En: Harding AE. The hereditary ataxias and related disorders. Edinburgh: Churchill Livingstone, 1984: 174-90.
  27. Boustany RMN, Fleischnik E, Alper CA, Marazita ML, Spence MA, Martin JB, et al. The autosomal dominant form of “pure” familial paraplegia: clinical findings and linkage analysis of a large pedigree. Neurology 1987; 37:910-5.
  28. Sutherland JM. Familial spastic paraplegia En: Vinken Bruyn GW eds Handbook of clinical neurology. Vol 22. Amsterdam: North- Holland Publ, 1975:421-31.
  29. Behan WMH, Strumpell MM. Familial spastic paraplegia: genetics and neuropathology. J Neurol Neurosurg Psychiatr 1974;37:8-20.
  30. Schady W, Sheard A. Sensory abnormalities in hereditary spastic paraplejia. J Neurol Neurosurg Psychiatr 1989;52:418.
  31. Schady W, Sheard A. A quantitaive study of sensory function in hereditary spastic paraplegia. Brain 1990, 113:709-20.
  32. Webb S, Coleman D, Byrne P, Parfrey N, Burke T, Hutchinson J, et al. Autosomal dominant hereditary spastic paraparesis with cognitive loss linked to chromosome 2 p. Brain 1998;121(4):801-9.
  33. Bruyn RPM, Scheltens PH, Lycklama a Nijeholt J, De Jong JMBV. Autosomal recessive paraparesis with amiotrophy of the hands and feet. Acta Neurol Scand 1993; 87:443-5.
  34. Bruyn RPM, van Dijik JG, Scheltens PH, Boezeman EHJP, Ongerboer de Visser BW. Clinically silent dysfunction of dorsal colunms and dorsal spinocerebellar tracts in hereditary spastic paraparesis . J Neurol Sci 1994;125:206-11.
  35. Kenwrick S, Ionassescu V, Ionasescu G, Searby CH, King A, Dobowitz M, et al. Linkage studies of X-linked recessive spastic paraplegia using DNA probes. Hum Genent 1986;73:264-6.
  36. Topalo glu H, Pinarff G, Erdem H, Gucuyener K, Karaduman A, Topcu M, et al. Clinical observations in autosomal recessive paraplegia in childhood and further evidence for genetic heterogeneity. Neuropediatrics 1998;29(4):189-94.
  37. Crook R, Verkkoniemi A, Pérez-Tur J, Mehía N, Baker M, Houlden H. A variant of alzheimer’s disease with spastic paraparesis and unusual plaques due to delection of exon 8 of presenilin 1. Nat Med 1998;4(4):452-5.
  38. Heinzleff O, Paternotte C, Mahieux F, Prud’homme JF, Dien J, Madigand M. Mapping of a complicated familial spastic paraplegia to locus SPG 4 on chromosome 2p. J Med genent 1998;35(2): 89-93.
  39. Ferrer I, Olivé M, Rivera R, Pou A, Narberhaus B, Ugarte A. Hereditary spastic paraparesis with dementia, amiotrophy and peripheral neuropathy. A neurophatological study. Neuropathol appl Neurobiol 1995;21(3):255-81.
  40. Nakamura A, Izumi K, Umehara F, Kuriyama M, Hokezu Y, Nakagawa M, et al. Familial spastic paraplegia with mental impairment and thin corpus callosum. J Neurol Sci 1995;131(1):35-42.
  41. Meierkord H, Nürnberg P, Mainz A, Marczinek K, Mrung M, Hampe J. Complicated autosomal dominant familial spastic paraplegia is genetically distinct from “pure” forms. Arch Neurol 1997;54(4):379-84.
  42. Webb S, Flanagan N, Callaghan N, Hutchinson M. A family with hereditary spastic paraparesis and epilepsy. Epilepsia 1997;33(4)495-9.
  43. Kuroda S, Kazahaya Y, Otsuki S, Takahashi S. Familial spastic paraplegia with epilepsy. Acta Med Okamaya 1985; 39:113-7.
  44. Scholtz CL, Swash M. Cerebellar degeneration in dominantly inherited spastic paraplegia. J Neurol Neurosurg Psychiatr 1985; 48:145-9.
  45. Katz DA, Naseem A, Horoupian DS, Rothner AD, Davies P. Familial multisystem atrophy with posible thalamic dementia Neurology 1984;34:1213-7.
  46. Teebi AS, Miller S, Ostrer H, Eydoux P, Colomb-Brockmann C, Oudjhane K, et al. Spastic paraplegia, optic atrophy, microcephal with normal intelligence and XY sex reversal: a new autosomal recessive syndrome? J Med Genet 1998;35(9):759-62.
  47. Dillmann U, Heide G, Dretz B, Teshmar E, Schmrigk K. Hereditary motor and sensory neuropathy with spastic paraplegia and optic atrophy: a report on a family. J Neurol 1997; 244(9):562-5.
  48. Costeff H, Gadoth N, Apter N, Prialmic M, Savir H. A familial syndrome of infantile optic atrophy, movement disorder and spastic paraplegia. Neurology 1989;39:595-7.
  49. Heibel J, Jagell S. Spastic paraplegia, glaucoma and mental retardation in three siblings. A new genetic syndrome. Hereditas 1981;94:203-7.
  50. Chenevix-Trench G, Leshner R, Mamunes P. Spastic paresis, glaucoma and mental retardation. A probable autosomal recessive syndrome? Clin Genet 1986;30:416-21.
  51. Wessel K, Kessler CH, Rosengart A, Kompf D. Myotonía congenita mit familiarer spastische Paraparese. Nervenarzt 1988;59:675-8.
  52. Serena M, Rizzuto N, Moretto G, Arrigoni G. Familial spastic paraplegia with peroneal amiotrophy. A family with hypersensitivy to pyrexia Ital. J Neurol Scir 1990;11:583-8.
  53. Lacassis Y, Arriaza MI, Duncan MC, Dijamco C, Mc El veen C, Stah Spf. Identical twins with mental retardation dysarthria progressive spastic paraplegia and brachydactylytype E: a new syndrome or variant of Fitzsimmons-Guilbert syndrome? Am J Med Genet 1999;84 (2):90-3.
  54. Mc Namara JO, Curran JR, Itabashi HH. Congenital ichtiosis with spastic paraplegia of adult onset. Arch Neurol 1975;32:699-701.
  55. Powell FC, Venencie PY, Gordon H, Winkelmann RK. Keratoderma and spastic paralysis. Br J Dermatol 1983;109:589-96.
  56. Raphaelson MI, Stevens JC, Elders J, Comite F, Theodore WH. Familial spastic paraplegia, mental retardation, and precocious puberty. Arch Neurol 1983;40:809-10.
  57. Aver-Grumbach M, Fazekas F, Radner H, Irmler A, Strasser-Fuchs S, Hartung HP. Troyer syndrome: a combination of central brain abnormality and motor neuron disease? J Neurol 1999;248(7)556-61.
  58. Schady W, Smith CM. Sensory neuropathy in hereditary spastic paraplegia. J Neurol Neurosurg Psychiatr 1994;57(6):603-3.
  59. Yamashita M, Yanamoto T, Oka N. A family of hereditary motor and sensory neuropathy with spastic paraplegia (HMSN type V) presenting with phenotypic uniformity including onset in early childhood. No to Shinkei 1999; 51(11):975-9.
  60. Tomiyasu H, Hayashi R, Watanebe R, Honda M, Yoshii F. A case of autosomal dominant pure form spastic paraplegia with thinning of the corpus callosum. Rinsho Shinkeigaku 1998;38(5):435-8.
  61. Katayama T, Sakamoto N, Kuruda K, Yahara O, Ugawa Y. A case of spastic paraparesis with mental deterioration and markedly thin corpus callosum-callosal dysfunction demostrated by magnetic stimulation. Rinsho Shinkeigakur 1998;38(5):418-22.
  62. Hazan J, Lamy C, Melki J, Munnich A. De Recondo J, Weissenbach J. Autosomal dominant familial spastic paraplegia is geneticay heterogeneus and one locus map to chromosome 14q. Nat Genet 1993;5:163-7.
  63. Gispert S, Santos N, Damen R, Voit T, Schulz J, Klockgether T, et al. Autosomal dominant familial spastic paraplegia: reduction of the FSP 1 candidate region on chromosome 14 q to 7 cM and locus heterogeneity. Am J Hum Genet 1995;56:183-7.
  64. Huang S, Zhuyu LH, Labu B, Lo WH. Another pedigree with pure autosomal dominant spastic paraplegia (AD-FSP) from Tibet mapping to 14q 11.2-q24.3. Hum Genet 1997; 100 (5-6):620-3.
  65. Benson KF, Horwitz M, Worlff J, Friend K, Thompson E, While S, et al. CAG repeat expansion in autosomal dominant familial spastic paraparesis: novel expansion in a subset of patients. Hum Mol Genet 1998;7(11):1779-86.
  66. Paternotte C, Rudnicki D, Fizames C, Davoine CS, Mavel D, Durr A, et al. Quality assessment of whole genome mapping data in the refined familial spastic paraplejia interval on chromosome 14 q. Genome Res 1998;11(9):1216-27.
  67. Hazan J, Fontaine B, Bruyn RPM, Lamy C, Van Deutekom JCT, Rime C-S, et al. Linkage of a new locus for autosomal dominant familial spastic paraplejia to chromosome 2p. Hum Mol Genet 1994;3:1569-73.
  68. Bruyn RPM, Van Deutekom J, Frants RR, padberg GW. Hereditary spastic paraparesis. Clinical and genetic data from a large Dutch family. Clin Neurol Neurosurg 1993;95:125-9.
  69. Hentati A, Pericak-Vance MA, Lennon F, Wasserman B, Hentati F, Juneja T, et al. Linkage of a locus for autosomal familial spastic paraplegia to chromosome 2p markers. Hum Molec Genet 1994;3:1867-71.
  70. Nielsen JE, Krabbe K, Jennum P, Koefoed P, Jensen LN, Fenger K, et al. Autosomal dominant pure spastic paraplegia: a clinical, paraclinical and genetic study. J Neurol Neurosurg Psychistr 1998;64(1):61-6.
  71. Fink JK, Wu CT, Jones SM, Sharp GB, Lange BM, Lesicki a, et al. Autosomal dominant familial spastic paraplegia: tight linkage to chromosome 15q. Am J Hum Genet 1995;58(1):188-92.
  72. Heredera P, Di Mauro S, Bonilla E, Wald J, Eldevik OP, Fink Jk. Phenotypic analysis of autosomal dominant hereditary spastic paraplegia linked to chromosome 8q. Neurology 1999; 53(1):44-50.
  73. Waespe W, Vogel Wigger BM, Bachli E, Boltshauser E. Differentialdiagnostische Aspekte der progredienten spastischen Paraparese beim Erwachsenen mit Betonung neurometabolischer Erlorankungen. Schweiz Rudsch Med Prax 1995; 84(16):473-7.

Recibido: 18 de octubre del 2001. Aprobado: 3 de noviembre del 2001.
Dr. Gerardo R. Robaina Castellanos. Hospital Ginecoobstétrico Provincial Docente “Dr. Julio Alfonso Medina” Santa Cristina, entre Unión y Glorieta, Versalles, Matanzas, Cuba.

1 Especialista de I Grado en Neonatología. Hospital Ginecoobstétrico Provincial Docente “Dr. Julio Alfonso Medina”.
2 Especialista de I Grado en Genética Clínica. Centro Provincial de Inmunoquímica Genética de Matanzas.

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