Centro Nacional de Genética Médica
Instituto Superior de Ciencias Médicas de la Habana

Valoración clínica, psicológica y de laboratorio a niños con hiperfenilalaninemia benigna al nacimiento

Lic. Enna Gutiérrez García,1 Dra. Bárbara Barrios García2 y Dr. Lugo Noel Taboada3

Resumen

Las hiperfenilalaninemias, alteraciones en el metabolismo de la fenilalanina, poseen heterogeneidad genética, clínica y bioquímica, con fenilalanina en plasma, mayor de 120 µmol/L (2 mg/dL). La benigna tiene valores entre 240 y 600 µmol/L (4 a 10 mg/dL) con mayor actividad enzimática y no requiere tratamiento dietético. Se realizó una valoración clínica y de laboratorio a 32 niños con esta alteración al nacimiento entre 1989 y 1999, para conocer variaciones en las concentraciones séricas en el tiempo, presentación de algún síntoma o signo clínico de la enfermedad y el coeficiente de inteligencia de estos. Los 32 niños estudiados presentaron disminución de niveles del aminoácido, con respecto al nacimiento, entre 90 y 287 µmol/L (1, 5 mg/dL a 5, 52 mg/dL). La mayoría no mostró síntomas o signos clínicos de fenilcetonuria. El coeficiente de inteligencia promedio fue de 100,6 puntos. Se recomienda el estudio a todos los niños con esta alteración en Cuba y realizar estudios de mutaciones para demostrar la heterogeneidad alélica que explicara la expresividad variable en el fenotipo bioquímico y clínico en estos niños.

DeCS: FENILCETONURIAS; FENILALANINA/análisis; DIAGNOSTICO CLINICO; NIÑO; PSICOLOGIA INFANTIL; DESARROLLO INFANTIL.

Las hiperfenilalaninemias (HPA), constituyen un grupo de alteraciones en el metabolismo de la fenilalanina (FA) que presentan heterogeneidad genética, clínica y bioquímica, definidos como la elevación de FA en plasma por encima de 120 mmol/L (2 mg/dL).1 Las primeras evidencias en relación con estas alteraciones derivan de los estudios del científico noruego Asbjorn Fölling que en 1934 reportó un grupo de pacientes retrasados mentales que excretaban fenilpiruvato en la orina, con olor característico, y encontró que éstos mostraban además altos niveles de FA en sangre.2 El defecto metabólico fue descubierto por Jervis en 1947, quien planteó que el bloqueo estaba en la hidroxilación de la FA (conversión de la FA en tirosina) aunque se conocía muy poco del sistema enzimático responsable de ello.3 El primer avance se produjo cuando se estableció que como mínimo 2 proteínas intervenían en la hidroxilación. En 1957 Mitoma y Wallace reportaron que en el hígado de pacientes con fenilcetonuria (FCU) sólo estaba ausente la fenilalanina hidroxilasa (FAH) lábil, mientras que la estable, dihidrobiopterina reductasa (DHBR) estaba presente. Hoy se sabe que esta vía metabólica es un sistema complejo.4 Una de las formas clínicas de HPA descrita es la benigna, con una mayor actividad enzimática y la FA plasmática está entre 240 y 600 µmol/L (4 a 10 mg/dL) y no requiere tratamiento dietético. Estas concentraciones no originan la excreción urinaria de ácido fenilpirúvico; para que esto ocurra la fenilalanina en plasma debe sobrepasar los 900 µmol/L (15 mg/dL). Estos individuos conservan cierta actividad enzimática residual, con cifras obtenidas que oscilan entre 10 y 35 % de lo normal, a diferencia de la ausencia completa de la actividad observada en la FCU clásica.5 Desde que se puso en práctica en Cuba el Programa de Detección Precoz de la FCU, se han hallado 56 niños con HPA benigna, a los que no se les ha realizado un seguimiento estrecho de la fenilalanina en plasma, ni de la presencia o no de signos y/o síntomas que puedan tener repercusión en su coeficiente de inteligencia (CI). El presente trabajo constituye un intento para conocer el estado actual de estos niños.

Métodos

Tipo de estudio: descriptivo en fase verificatoria.
Población: niños que presentaron HPA benigna al nacimiento, de todo el país, registrados en el Centro Nacional de Genética Médica (CNGM).
Muestra: 32 niños que reflejaron cifras de FA plasmática entre 210 y 600 µmol/L (3,5 y 10 mg/dL).

Selección de la muestra

• Se procedió a la búsqueda de los individuos que presentaron esta condición al nacimiento en el período de 1989 a 1999, registrados en el CNGM.
  
• Se seleccionaron las provincias que por cercanía geográfica fueran factibles: Pinar del Río, Ciudad de La Habana, La Habana, Villa Clara y Santi Spíritus.
  

La localización de los 40 niños en sus domicilios se realizó a través de los Centros Provinciales de Genética; del total 32 cumplieron con los criterios de inclusión que fueron:

1. Consentimiento informado de los padres.
2. Infante que haya nacido en el período comprendido en el estudio.
3. Que las cifras de FA al nacimiento hayan estado entre 210 y 600 µmol/L (3,5 mg/dL y 10 mg/dL).
4. Que residiera en algunas de las provincias seleccionadas.

Luego se realizó una entrevista a los padres o tutores, donde se hizo una encuesta donde se recogieron los datos clínicos del niño, un examen físico exhaustivo, donde se pudiera recoger cualquier alteración física o motora. El perfil neuropsicológico con diferentes pruebas psicométricas, con salidas en CI: Brunett Lezin para párvulos y preescolares y la escala de inteligencia de Weschler (WISC) para escolares.6-9

Posteriormente se procedió a la extracción por punción venosa de 7 mL de sangre que fueron depositados en viales que contenían 250 µL de anticoagulante. Después de extraído el plasma, a cada muestra se le midió la concentración de FA por el método fluorimétrico.10 Luego se compararon los valores al nacimiento con los actuales y se relacionó la variación o no con alguna alteración tanto física, neurológica o del CI.

Resultados

En la figura 1 se observa la concentración media de la fenilalanina al nacimiento y en el valor medio actual por grupos etáreos se aprecia una tendencia a la disminución con el tiempo de esta concentración.

Fig. 1. Concentración de fenilalanina plasmática en niños con hiperfenilalaninemia benigna.

En la figura 2 se muestran los hallazgos al interrogatorio y al examen físico, donde se puede apreciar que en el 71,9 % de los casos no se evidenció ningún dato clínico relevante y que solo 9 casos, el 28,1 %, tuvieron alguna alteración.

 

Fig. 2. Alteraciones clínicas halladas en niños con hiperfenilalaninemia benigna.

 

Como se puede ver en la figura 3, el perfil neuropsicológico no constató ninguna alteración en el 68,8 % de los niños; en el 15,6 %, antecedentes de retardo en el desarrollo psicomotor; en el 9,3 %, hiperactividad y en el 6,3 %, trastornos del sueño.

Fig. 3. Perfiles neuropsicológicos de los niños con hiperfenilalaninemia benigna.

En nuestro estudio, como se aprecia en la figura 4, el 97 % de los niños presentaron inteligencia normal y sólo 1 caso mostró inteligencia limítrofe.

 

Fig. 4. Distribución porcentual de coeficientes de inteligencia de niños con hiperfenilalaninemia benigna.

Discusión

Al comparar los valores actuales de FA en plasma con los encontrados al nacimiento, se observó disminución de estos en todos los niños. El 93,8 % presenta valores de hasta 240 µmol/L (4 mg/dL) y de éstos el 50 %, la FA plasmática tiene límites normales de 55 a 120 µmol/L (0,5 y 2 mg/dL). La concentración media actual es de 153 µmol/L (2,55 mg/dL); se aprecia una tendencia descendente cuando aumenta la edad (fig 1). En el examen físico, el 71,9 % de los casos no presentó hallazgo clínico o datos relevantes en la anamnesis realizada a los familiares. Nueve casos, el 28,1 %, mostraron alteración: 1, dermatitis atópica; 3, crisis convulsivas; 4, diastema y 1 dermatitis atópica y diastema (fig. 2). De los 3 con crisis convulsivas,2 presentaron éstas por reacción a la penicilina y el tercero tenía epilepsia de tipo tonicoclónico. Las pruebas psicométricas en los 3 mostraron inteligencia normal y no se evidenció trastornos de conducta o del aprendizaje.11 En el examen oral la adentía u diastema resultaron ser fisiológicos, dada la pérdida normal de la dentición temporal y el brote de la permanente a estas edades, donde se puede observar separación anormal que puede luego corregirse. Los casos con dermatitis atópica, pueden deberse a hallazgos fortuitos, pues esta enfermedad crónica e inflamatoria de la piel afecta del 2 al 8 % de todos los niños.12

La valoración antropométrica mostró que el 100 % de los niños estudiados, tenía patrones de crecimiento y desarrollo normales; la relación peso-talla, peso-edad, talla-edad y la circunferencia cefálica para uno y otro sexos estaba entre el 50 y 75 percentil.13 El perfil neuropsicológico evaluado en nuestro estudio no constató ninguna alteración en el 68,8 % de los niños estudiados (fig. 3). En el resto de los casos se diagnosticaron algunas entidades del neurodesarrollo, como fueron: hiperactividad en 3 de ellos (9,3 %), en los que luego de su valoración psicológica, no presentaron asociación con otras alteraciones. Cinco de los niños (15,6 %) mostraron antecedentes de retardo en el desarrollo psicomotor, en 2 de ellos retardo para comenzar a caminar y en 3 para el lenguaje; 4 de ellos con un CI mayor de 90 puntos, en el quinto, de edad preescolar, se recogieron antecedentes patológicos obstétricos y perinatales, por lo que presentaba un CI menor. En nuestro análisis las alteraciones del sueño fueron referidas en 2 casos (6,3 %), uno con terror nocturno y otro con sonambulismo; en ambos casos se trató de trastornos monosintomáticos, lo cual coincide con la literatura médica consultada, donde se plantea que los terrores nocturnos oscilan entre el 1 y el 4 %.14 De igual forma el sonambulismo se aprecia con relativa frecuencia en los niños y normalmente aparece entre los 6 y 12 años, sobre todo en varones entre 1 a 6 %.15

Otro elemento que se tuvo en cuenta en nuestra investigación fue la evaluación psicométrica de estos niños, donde se obtuvo un CI promedio de 100,6 puntos. Este resultado es similar al obtenido en el estudio de niños alemanes, donde el CI promedio fue de 101,9.16

En nuestro estudio el 97 % de los niños presentó una inteligencia normal y sólo un caso reflejó inteligencia limítrofe (CI=78) (fig. 4), al examen físico mostró eczema en la piel, aprovechamiento escolar adecuado y antecedentes peri y posnatales importantes (rotura temprana de membrana, pretérmino, bajo peso, apgar 4/5 y retardo psicomotor). La FA al nacer fue de 245 µmol/L (4,63 mg/dL) y en el momento del estudio de 60 µmol/L (1,06 mg/dL), por lo que consideramos que la disminución del CI no fue debido al efecto deletéreo del aminoácido en cuestión.

Podemos llegar a la conclusión de que todos los hallazgos encontrados en los 32 niños con hiperfenilalaninemia benigna o persistente, diagnosticados al nacimiento, no se deben a esta condición de causa genética. Sería importante poder realizar el estudio mutacional a todos estos pacientes, con el objetivo de demostrar heterogeneidad alélica que pudiera explicar la expresividad variable en el fenotipo bioquímico y clínico en estos niños.

Summary

Hyperphenylalaninemias, which are disorders in the metabolism of phenylalanine, show genetic, clinical and biochemical heterogeneity, with phenylalanine in plasma over 120 µmol/L (2 mg/dL). Benign hyperphenylalaninemia has values from 240 to 600 µmol/L (4 a 10 mg/dL) with higher enzymatic activity and does not require diet therapy. A clinical and lab assessment of 32 children with this disorder at birth was made from 1989 to 1999 to find out the variations in time of serum concentrations, occurrence of some clinical symptom or sign of the disease and their intelligence quotient. The 32 studied children presented with reduction of aminoacid levels of 90 to 287 µmol/L (1, 5 mg/dL a 5, 52 mg/dL) with respect to birth levels. The majority did not show clinical symptoms or signs of phenylketonuria. Average intelligence quotient was 100.6 points. It was recommended to study all the children suffering from this disease in Cuba and to carry out research studies of mutations to prove the allele heterogeneity that explains the variable expressiveness in the biochemical and clinical phenotype in these children.

Subject headings: PHENYLKETONURIAS; PHENYLALANINE /analysis; DIAGNOSIS, CLINICAL; CHILD; CHILD PSYCHOLOGY; CHILD DEVELOPMENT.

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Recibido: 7 de marzo de 2002. Aprobado: 17 de mayo de 2002.
Lic. Enna Gutiérrez García. Centro Nacional de Genética Médica, avenida 31, No. 3102, esquina a 146, Cubanacán, Playa 16, Ciudad de La Habana, Cuba.

1 Licenciada en Ciencias Biológicas. Investigadora Agregada. Centro Nacional de Genética Médica.
2 Doctora en Ciencias Biológicas. Profesora Titular. Centro Nacional de Genética Médica.
3 Doctor en Medicina. Especialista de I Grado en Genética Clínica. Departamento Provincial de Genética. Villa Clara.