Trabajos de revisión

Departamento Provincial de Genética. Hospital Ginecoobstétrico "Mariana Grajales", Santa Clara, Villa Clara

Criterios para el diagnóstico clínico de algunos síndromes genéticos

Dr. Noel Taboada Lugo1 y Dr. Roberto Lardoeyt Ferrer2

Resumen

Hasta mediados del pasado siglo se conocía muy poco acerca de las enfermedades genéticas, aparte de su mera existencia. Si bien a título aislado muchas de ellas son entidades clínicas poco frecuentes, al sumar unos 30 000 síndromes, constituyen una afección pediátrica no desdeñable, y a pesar de su complejidad, el pediatra puede abordar con facilidad el reto de su diagnóstico, como base para solicitar los exámenes complementarios pertinentes o bien la interconsulta con otras especialidades, a la que no debería recurrir "de entrada" ante la presencia de un niño con un posible síndrome "raro". Fue el propósito de este trabajo propiciar a pediatras y personal médico en general los criterios clínicos para llegar al diagnóstico de algunos síndromes genéticos, los que han sido elaborados luego de una exhaustiva delineación clínica de éstos. Fueron reflejados los criterios establecidos para el diagnóstico clínico de 9 síndromes genéticos.

DeCS: DIAGNOSTICO CLINICO; SINDROME DE PRADER-WILLI/diagnóstico; SINDROME DE MARFAN/diagnóstico; NEUROFIBROMATOSIS/diagnóstico, ESCLEROSIS TUBEROSA/diagnóstico; SINDROME DE DOWN/diagnóstico.

Hasta mediados del pasado siglo se conocía muy poco acerca de las enfermedades genéticas, aparte de su mera existencia. Eran consideradas como "rarezas" dentro de los procesos afectivos humanos, cuyas causas profundas se desconocían. Durante las décadas finales de la pasada centuria asistimos al perfeccionamiento de diversas procederes diagnósticos: bioquímicos, citogenéticos y moleculares, para el estudio de estas enfermedades. Estas técnicas han permitido conocer en detalle qué tipo de alteraciones de nuestro material hereditario es el responsable de diversas enfermedades genéticas, así como los procesos patológicos que, como consecuencia de esas lesiones, alteran el funcionamiento normal de nuestro organismo, ya sean alteraciones enzimáticas, déficit de proteínas estructurales, depósitos de metabolitos, etc. Sin embargo, la finalidad principal de todos estos conocimientos es la prevención, diagnóstico y manejo adecuado de estas enfermedades.1-4

Muchos médicos creen aún que las enfermedades genéticas son raras piezas de museos nunca vistas en la práctica médica.5 Si bien a título aislado muchas de ellas son entidades clínicas poco frecuentes, al sumar unos 30 000 síndromes, constituyen una enfermedad pediátrica no desdeñable y a pesar de su complejidad, el pediatra puede abordar con facilidad el reto de su diagnóstico, como base para solicitar los exámenes complementarios pertinentes o bien la interconsulta con otras especialidades, a la que no debería recurrir "de entrada" ante la presencia de un niño con un posible síndrome "raro".2,6-8

En una era enamorada de sofisticados prodigios técnicos parece ilógico un trabajo que resalte los aspectos clínicos de la Genética médica. La Sindromología puede resultar para algunos menos fascinante que la Genética molecular, pero su frecuencia y el impacto económico que supone su utilización, justifican que se vuelva la mirada hacia desde donde debe comenzar todo acto médico: la valoración cuidadosa de la clínica.2,9

Síndrome Prader-Willi (SPW)

Los criterios diagnósticos para el SPW fueron desarrollados por Holm y otros en 1993.10-12 Los criterios mayores fueron punteados con 1 punto cada uno y los menores con 0,5 punto cada uno.

Para niños menores de 3 años: Se requieren 5 puntos para el diagnóstico, 4 de ellos deben ser criterios mayores.
Para individuos mayores de 3 años: Se requieren 8 puntos, al menos 5 de ellos criterios mayores.
Los hallazgos de apoyo sólo incrementan o disminuyen el nivel de sospecha diagnóstica.

Criterios mayores: hipotonía neonatal o infantil, con succión pobre y mejoría con la edad; problemas de alimentación y/o fallo en la ganancia de peso, con necesidad de alimentación por sonda o gavage u otras técnicas especiales de alimentación; rápida ganancia de peso entre los 12 meses y los 6 años de edad, que causa obesidad centrípeta, polifagia; hallazgos faciales característicos: Diámetro bifrontal estrecho, fisuras palpebrales en forma de almendra, comisuras labiales hacia abajo; hipogonadismo (hipoplasia genital; labios menores y clítoris pequeños, escrotos hipoplásicos y criptorquidismo en varones); pubertad retardada; infertilidad; retardo en el desarrollo; retraso mental de ligero a moderado; trastornos del aprendizaje.

Criterios menores: movimientos fetales disminuidos y letargia infantil, que mejoran con la edad; típicos trastornos de conducta (obsesiva-compulsiva, además trastornos del sueño, rigidez, apnea durante el sueño); baja talla a los 15 años de edad; hipopigmentación; manos y pies pequeños para su edad; manos estrechas, con borde ulnar recto; esotropia, miopía; saliva espesa, viscosa; defecto en la articulación de palabras.

Hallazgos de soporte: alto umbral para el dolor; reflejo del vómito disminuido; escoliosis y/o cifosis; osteoporosis; habilidades inusuales para resolver puzzles y crucigramas; estudios neuromusculares normales (ejemplo: biopsia muscular, electromiografía, etc.).

Síndrome de Frágil X (SFX)

El puntaje clínico para el SFX fue desarrollado por De Vries en 1999.13,14
Una puntuación hasta 5 puntos (ptos.) tiene un valor de 86 % de exclusión.

Criterios diagnósticos (puntuación de Hagerman):

1. Historia familiar de RM ligado al X: inequívoco: 2 ptos.; posible: 1 pto.; ausente: 0 pto.
   
2. Dismorfismo facial: cara alargada y mentón prominente: 2 ptos.; solo mentón prominente: 1 pto.; ausente: 0 pto.
   
3. Pabellones auriculares: grandes y prominentes: 2 ptos.; sólo prominentes: 1 pto.; ausente: 0 pto.
   
4. Hiperextensión articular: generalizada: 2 ptos.; sólo en dedos: 1 pto.; ausente: 0 pto.
   
5. Macrorquidismo: ambos testes: 2 ptos.; sólo uno: 1 pto., ausente: 0 pto.
   
6. Piel: suave, aterciopelada: 2ptos; sólo suave: 1 pto, ausente: 0 pto.
   
7. Conducta: autista: 2 ptos.; otras: 1 pto.; ausente: 0 pto.

Síndrome Smith-Lemli-Opitz (SLO)

Su epónimo está formado por la asociación de los apellidos de los 3 autores de la primera descripción del síndrome en 1964.15,16 El diagnóstico clínico del SLO se sospecha al detectarlo en un individuo:

- Retraso mental. Sindactilia entre segundo y terceros dedos de los pies. Anomalías genitales.

Con uno o más de los criterios siguientes:

• Hipocrecimiento (por debajo del 3er. percentil): microcefalia; dismorfia facial: (narinas antevertidas, micrognatia, ptosis palpebral, estrabismo, diámetro bifrontal estrecho).
  
• Trastornos de conducta: (rasgos autistas, hiperquinesia, autolesión, irritabilidad, trastornos del sueño).

Síndrome de Marfán (SM)

En 1929 Carran propuso este epónimo en honor al pionero de la pediatría francesa doctor Antoin Bernard Jean Marfan. Los criterios clínicos para su diagnóstico fueron propuestos en Bélgica en 1995 y se delinearon en Davos, Suiza un año más tarde.17,18

El manejo de estos criterios clínicos debe tener una evaluación familiar y multidisciplinaria, de modo tal que para definir el diagnóstico del primer individuo (caso índice o probando) en una familia éste debe tener:

• Un criterio mayor en 2 sistemas y otro sistema involucrado, con al menos un criterio menor.
  
• Que tenga la mutación conocida, más un criterio mayor y otro sistema involucrado.
  
• Un familiar de este probando necesitará para su diagnóstico tener presente el criterio mayor de la historia familiar y un criterio mayor en un órgano o sistema y tener involucrado otro sistema.
  
• Sistema esquelético: Dos criterios mayores o una mayor y dos menores.

Criterios mayores: pectus carinatum; pectus excavatum severo; relación mayor de 1,05 entre el segmento superior / segmento inferior, brazada / talla; signo de la muñeca y del pulgar; escoliosis mayor de 20 ° o espondilolistesis; reducción de la extensión del codo menor de 170 °; pie plano, protusión del acetábulo.

Criterios menores: pectus excavatum moderado; hipermovilidad articular, paladar alto y apiñamiento dentario; dismorfismo cráneo facial (dolicocefalia, cara alargada, desviación antimongoloides de las endiduras palpebrales, macrotia macrognatia con ligera retrognatia).

Sistema ocular: un criterio mayor o dos menores

Criterio mayor: subluxación del cristalino.

Criterios menores: Córnea plana (medida por queratometría); incremento de longitud axial del globo ocular (miopía); hipoplasia del iris o del músculo ciliar que causa miosis.

Sistema cardiovascular: basta con un solo criterio mayor o menor
Criterios mayores: disección de la aorta ascendente; dilatación de la aorta ascendente.
Criterios menores: prolapso de la válvula mitral, con regurgitación o sin ésta; dilatación de la arteria pulmonar principal en personas con edad inferior a los 40 años; calcificación del anillo mitral en personas de menos de 40 años; dilatación o disección de la aorta torácica descendente o de la aorta abdominal, en personas de menos de 50 años.

Sistema respiratorio (pulmonar)

Solamente criterio menor: neumotórax espontáneo; burbujas o bulas apicales.

Dural Lumbo Sacra: por tomografía axial o resonancia magnética
Solamente criterio menor: Ectasia dural lumbo sacra.

Piel y Tegumentos

Solamente criterios menores: estrías cutáneas (no asociadas a cambios de peso o al embarazo); hernias recurrentes o incisionales.

Historia familiar o genética: basta con un criterio

Solamente criterio mayor: tener padre, madre, hermano o hijo con diagnóstico de SMS; presencia de la mutación FBN1 conocida como causa del síndrome; presencia de un haplotipo adyacente al gen FBN1, transmitido por medio de un familiar con el diagnóstico inequívoco del síndrome.

Neurofibromatosis tipo 1 (NF-1), NF periférica o enfermedad de Von Recklinghausen

Descrito en 1882 por F. Von Recklinghausen. Los criterios diagnósticos fueron establecidos en 1998 y se plantea su presencia con 2 o más criterios y la existencia de un familiar de primer grado afectado.19-21

Criterios diagnósticos: seis o más manchas color café con leche de más de 0,5 cm en la etapa prepuberal y de más de 1,5 cm en la etapa puberal; dos o más neurofibromas o uno que sea plexiforme; presencia de pecas axilares o inguinales (signo de Crowe); glioma óptico; 2 o más nódulos de Lich en el Iris; lesión ósea (displasia esfenoidal, adelgazamiento de la corteza de huesos largos con pseudoartrosis o sin esta); otro familiar de primer grado afectado; lesión ósea peculiar (cifoescoliosis).

Neurofibromatosis tipo 2 (NF-2) o NF Acústica bilateral o central

Criterios diagnósticos: schuanoma vestibular bilateral; un familiar de primer grado afectado más un Schuanoma unilateral del 8vo. par, o 2 o más de los siguientes signos: meningioma, glioma, neurofibroma, catarata del polo posterior del cristalino, calcificaciones intracraneales; 2 o más meningiomas múltiples más la presencia de un familiar afectado, o uno de los anteriores.

Complejo esclerosis tuberosa (STC) o enfermedad de Bourneville

Ya desde 1880 Bourneville dejó constancia evidente de este síndrome.21-24
El diagnóstico definitivo se establece al constatarse un criterio primario y 2 secundarios.
Diagnóstico probable: un criterio secundario y 2 terciarios (o 3 terciarios).
La sospecha diagnóstica se establece al presentarse un criterio secundario o 2 terciarios.

Criterios diagnósticos: criterios primarios: fibromas ungueales múltiples; astrocitomas múltiples en la retina; tuberocidades corticales; angioblastoma facial; múltiples nódulos subependimales calcificados que protuyen dentro del ventrículo; nódulos subependimales.

Criterios secundarios: tuberosidades croticales; quistes renales; linfangiomatosis pulmonares; hamatoma de retina; familiares de primer grado afectados; rabdomiomas cardíacos; angioliposis renal; piel en papel de lija; placas en la frente.

Criterios terciarios: pits dentales; pólipos rectales hamartomatosas; máculas hipermelanóticas; espasmos infantiles; hamartomas de otros órganos; fibromas gingivales; lesión confeti de la piel; quistes renales.

Trisomía 21 o Síndrome Down (SD)

Su descripción clínica fue completada en 1866 por John Langdon Haydon Down y la confirmación citogenética de su base cromosómica fue realizada por Jerome Lejeune en 1959.25-27

Criterios clínicos para el diagnóstico neonatal del SD (criterios de Hall): Reflejo de Moro ausente o parcialmente ausente; hipotonía; hipermovilidad articular; perfil plano; exceso de piel en la parte posterior del cuello; fisura palpebral oblicuas; pabellones aurículares redondos y pequeños; displasia de pelvis; hipoplasia de la falange media del quinto dedo; presencia de surco de flexión palmar (surco simeano).

Síndrome de Rett

Dado que por el momento no se conoce un marcador biológico para este síndrome, individualizado por Andreas Rett en 1966,28 para su diagnóstico se utilizan criterios clínicos internacionalmente aceptados, los que fueron propuestos en 1985 y admitidos en 1988.29

Criterios necesarios: período prenatal normal; período perinatal normal, desarrollo psicomotor (DPM) normal hasta los 6 meses; circunferencia cefálica (CC) normal al nacer; disminución de la CC entre los 3 y 4 meses; pérdida del uso intencional de las manos entre los 6 y 30 meses; disfunción comunicativa-social durante el mismo período; retardo del DPM y lingüístico grave; apraxia y estereotipias bucales (bruxismo, babeo); aparición de trastornos de la marcha.

Criterios de apoyo: disfunción respiratoria en vigilia; retraso del crecimiento; alteraciones electroencefalográficas; crisis epilépticas; trastornos vasomotores periféricos; distonía muscular en extremidades inferiores que pueden asociarse a espasticidad; pies hiptróficos con trastornos vasomotores; cifoescoliosis.

Criterios de exclusión: crecimiento intrauterino retardado y/o microcefalia; evidencia de daño cerebral adquirido perinatal; existencia de enfermedad progresiva identificable; trastornos neurológicos adquiridos por traumas o infección.

Summary

Very little was known up to the middle of the last century about genetic diseases, but just its mere existance. Considered isolatedly, many of them are uncommon clinical entities, but as there are 30 000 syndromes at present, they are a pediatric affection that cannot be disdained. In spite of their complexity, the pediatrician can easily face the challenge of making the diagnosis as a basis to order the complementary tests, or to have an interconsultation with other specialists, which should not be done when he sees a child with a "rare" syndrome for the first time. This paper was aimed at giving pediatricians and medical personnel in general the clinical criteria resulting from an exhaustive clinical analysis that allow to diagnose some genetic syndromes. The criteria established for the clinical diagnosis of 9 genetic syndromes were included.

Subject Headings: DIAGNOSIS, CLINICAL; PRADER-WILLI SYNDROME/diagnosis; MARFAN SYNDROME/diagnosis; NEUROFIBROMATOSIS/diagnosis; TUBEROUS SCLEROSIS/diagnosis; DOWN'S SYNDROME/diagnosis.

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Recibido: 9 de septiembre de 2002. Aprobado: 10 de octubre de 2002.
Dr. Noel Taboada Lugo. Carretera del Acueducto y 26 de julio, Santa Clara, Villa Clara. Cuba.

1 Especialista de I Grado en Medicina General Integral. Especialista de I Grado en Genética Clínica. Departamento Provincial de Genética de Villa Clara. Hospital Gineco-obstétrico "Mariana Grajales", Santa Clara, Villa Clara.
2 Especialista de I Grado en Genética Clínica. Centro Nacional de Genética Médica. Instituto Superior de Ciencias Básicas y Preclínicas "Victoria de Girón".