Hospital Pediátrico Universitario Centro Habana

¿Son los errores congénitos del metabolismo causa prevenible de muerte súbita?

Dr: Roberto Álvarez Fumero1

Resumen

El síndrome de muerte súbita del lactante (SMSL) no es un proceso aislado, sino un hecho multifactorial y multicausal, del cual cada día se restan alteraciones potencialmente diagnosticables, para pasar a ser un diagnóstico de exclusión. Algunos errores congénitos del metabolismo (ECM) han sido asociados al SMSL y/o a episodios aparentemente letales EAL, aunque la mayoría de ellos suelen tener alguna expresión clínica que los hace potencialmente diagnosticables antes de la muerte, lo que permite ser descartados de entre las causas del SMSL. De ellos, los más estrechamente relacionados con el SMSL son los trastornos de la betaoxidación mitocondrial de ácidos grasos. Solo del 3 al 5 % de los SMSL pueden guardar relación con ECM. El mayor impacto que representa el conocimiento de la asociación de SMSL y estos trastornos, es precisamente la posibilidad de su prevención. El personal médico debe conocer que la más eficiente forma de prevenir el SMSL relacionado con los ECM, es la búsqueda activa de lactantes de riesgo al realizar una exhaustiva anamnesis. Estos casos deben ser objeto de estudios metabólicos especializados, para lo cual es imprescindible conocer los requisitos de obtención, conservación y traslado de muestras al Laboratorio de Referencia.

DeCS: EPRORES INNATOS DEL METABOLISMO; MUERTE SUBITA INFANTIL/etiología; MUERTE SUBITA INFANTIL/diagnóstico; MUERTE SUBITA INFANTIL/prevención & control; ACIDOS GRASOS/ metabolismo

La comunidad pediátrica se enfrenta desde hace años a 2 enigmas aún no resueltos: el fallecimiento inesperado de un niño hasta entonces sano (muerte súbita) y la sobrevivencia de niños a episodios aparentemente letales, los cuales pese a un estudio minucioso no pueden ser enmarcados en ninguna afección y algunos de ellos repiten sucesos que les pueden llevan a la muerte.
Se define como muerte súbita del lactante, la muerte inesperada de un niño menor de un año de edad que permanece sin explicación después de una investigación minuciosa incluyendo el examen del lugar de la muerte, la revisión de la historia clínica y una autopsia rigurosa.1 Se sabe que el síndrome de muerte súbita del lactante (SMSL) no es un proceso aislado, sino un hecho multifactorial y multicausal, del cual cada día se restan alteraciones potencialmente diagnosticables. Se ha reconocido, mediante meticulosos estudios anatomopatológicos, la implicación de procesos nosológicos en los lactantes pequeños que fallecen inesperadamente.2

Relación entre SMSL y ECM

El SMSL ha sido objeto de numerosas investigaciones en busca de su epidemiología, fisiología y asociación a determinas enfermedades, entre estas las enfermedades metabólicas, han sido prioridad de búsqueda constante en los últimos años.3
Con el interés de hallar las causas que lo expliquen, el SMSL ha pasado a ser un diagnóstico de exclusión. Del numeroso grupo de factores o afecciones asociadas históricamente han sido desmembradas: enfermedades neurológicas, cardiovasculares, digestivas, infecciosas, el homicidio y los errores congénitos del metabolismo (ECM) al cual hacemos referencia en el presente artículo.

Varios han sido los elementos que hicieron sospechar la relación entre los ECM y la muerte súbita del lactante, entre ellos: la mayor incidencia familiar, las bajas cifras de glucosa sérica detectada en las defunciones y casos de episodios aparentemente letales y los hallazgos necrósicos de esteatosis hepática y cardiomiopatía.3-5 Precisamente este ultimo elemento condujo a plantear que el 5 % de los niños fallecidos de forma inesperada podían padecen de un trastorno metabólico.4

Aunque en publicaciones recientes se reporta una reducción de la incidencia de ECM al 3% de los niños fallecidos súbitamente, pensamos que constituyen un porcentaje muy superior en el origen de los episodios aparentemente letales (EAL).6

Varias han sido las alteraciones metabólicas asociadas a SMSL, y en primer orden resaltan los denominados trastornos del metabolismo intermediario: trastornos de la betaoxidación, trastornos del ciclo de la urea, acidurias orgánicas y ciertas carbohidratopatías.7,8

Excepcionalmente se han publicado casos de alteraciones de la cadena respiratoria mitocondrial, glucogenosis tipo I, fructosemia y homocistinuria, que sin ser diagnosticados previamente comienzan con el fallecimiento.7-9

De todos ellos los más directamente relacionados son los trastornos de la betaoxidación mitocondrial de ácidos grasos; pues el resto de alguna manera se manifiesta clínicamente, y hace potencialmente posible su diagnóstico antes de la defunción.7,10

Trastornos de la betaoxidación de ácidos grasos

La deficiente betaoxidación de ácidos grasos agrupa por el momento más de 20 defectos enzimáticos, heredados de forma autosómica recesiva.11 Su incidencia subestimada, se calcula entre 1:6 000 y 1:2 000.12 De cumplirse esta frecuencia en Cuba, podemos presumir entonces, el nacimiento de entre 12 y 26 casos cada año.

De los mas de 20 defectos descritos, el de menor expresión clínica en el período neonatal y uno de los más fuertemente asociados a la muerte súbita del lactante en su inicio es la deficiencia de acetil CoA de cadena media, lo que ha motivado la propuesta a ser incluido en programas de pesquisaje neonatal sistemáticos.13

El resto puede expresarse clínicamente incluso desde el período prenatal, con alteraciones del ritmo cardíaco fetal y hasta producir en las gestantes heterocigóticas de feto afecto, manifestaciones de hiperemesis gravídica, esteatosis hepática y síndrome HELLP, al no ser capaces de asimilar la sobrecarga metabólica a que se ven sometidas a lo largo del embarazo, por el paso transplacentario de productos tóxicos fetales.14-16

Durante el primer año de vida, los trastornos de la betaoxidación de ácidos grasos suelen tener un inicio agudo a manera de crisis intermitentes relacionadas con el ayuno prolongado. El patrón clínico va desde un síndrome de vómitos cíclicos hasta la encefalopatía y/o insuficiencia hepática.17-19 Una forma menos frecuente de presentación que se deberá tener en cuenta es la manifestación cardiovascular, que incluye arritmias, defectos de la conducción y cardiomiopatía.20,21 El patrón bioquímico más frecuente es el de una hipoglicemia no cetócica.18

Fisiopatogenia de los trastornos de la betaoxidación de ácidos grasos

La oxidación de ácidos grasos es la principal fuente de energía para el corazón, el músculo esquelético y el hígado, sobre todo en los primeros días de vida y en situaciones de estrés metabólico.

Durante el ayuno prolongado o en situaciones de necesidades metabólicas aumentadas, como ocurre durante las infecciones, la hipertermia y el ejercicio intenso, es la oxidación de ácidos grasos quien proporciona los elementos para que en el hígado y el músculo se produzca la energía necesaria a partir de la neoglucogénesis, ureagénesis y cetogénesis. Aunque el cerebro está imposibilitado de oxidar ácidos grasos se beneficia de los cuerpos cetónicos sintetizados en el hígado.22

Cuando la betaoxidación de ácidos grasos esta interrumpida, no existe una respuesta adecuada al ayuno, lo que explica las manifestaciones neurológicas, hepáticas, cardíacas y musculares observadas en estos pacientes.

Evitando ambientes adversos que pueden inducir las crisis metabólicas agudas en pacientes diagnosticados de trastornos de la betaoxidación de ácidos grasos, como sucede con el ayuno prolongado, el estrés físico y las infecciones, podemos prevenir el desencadenamiento de estas y asegurar un buen pronóstico.23,24

La prevención del SMSL asociado a trastornos de la betaoxidación de ácidos grasos

El médico de la familia, el médico general integral máster en asesoramiento genético y el pediatra deben conocer que la más eficiente forma de prevenir el SMSL relacionado con los ECM, es la búsqueda activa de lactantes de riesgo y realizar una exhaustiva anamnesis.

Los antecedentes de hermanos con antecedentes de SMSL y/o EAL hacen necesaria la investigación bioquímica en busca de un ECM. Son igualmente candidatos para una evaluación aquellos lactantes en cuyas familias existan enfermos con síndromes clínicos no bien definidos o antecedentes de consanguinidad o endogamia, los hijos de madres que han padecido síndrome HELLP (hemólisis, trombocitopenia, elevación de enzimas hepáticas y eclampsia), hígado graso agudo del embarazo y los que en el período intrauterino han tenido trastornos del ritmo cardíaco.25

Aunque aceptemos que los ECM constituyen una minoritaria causa de los SMSL, aun sin existir amplia experiencia en Cuba, está justificado la toma de muestras para estudios de bioquímica genética posmorten en estos casos.26 (tabla 1).

TABLA 1. Requisitos para la toma de muestras (posmorten) para estudios metabólicos en casos de SMSL. En todos los casos se deberá acompañar de datos clínicos y/o necrópsicos.

a) Muestras a obtener lo antes posible después del exitus:
Muestra	Cantidad	Conservación
Humor vítreo	2-3 mL	-20G
Orina (P.suprapúbica)	2-3 mL	-20G
LCR	4 mL	-20G
Sangre en papel de filtro	2 círculos	Ambiente
b) Muestras a obtener si se procede a la necropsia (primeras 3 h después del exitus)
Muestra	Cantidad	Conservación
Líquido pericárdico	2-3 mL	-20G
Biopsia de hígado y músculo	100 mg	-80 G

Al diagnosticar estos trastornos en el lactante fallecido, estamos accediendo al caso índice, lo cual posibilita el diagnostico familiar en cascada y detección de heterocigóticos, todo lo cual facilita el asesoramiento genético y permite ofrecer con seguridad a la pareja adecuadas opciones reproductivas en caso de nuevos embarazos.

Los lactantes que sobreviven a episodios aparentemente letales además de ser ingresados para investigar afecciones neurológicas, digestivas, etc; deben ser igualmente objeto de estudios metabólicos (tabla 2).

TABLA 2. Requisitos para la toma de muestras en caso de EAL o sospecha clínica de ECM.

Muestra	Cantidad	Conservación
Plasma (EDTA)	1mL	-20G
Orina	10-20 mL	-20G
LCR	1 mL	-20G
Sangre en papel de filtro	2 círculos	Ambiente
Sangre total (EDTA)	10 mL	Ambiente

En ambos casos el médico de atención primaria o secundaria deben interconsultar a los máster en asesoramiento genético o a los genetistas que existen en cada municipio del país, y tener en cuenta los requisitos para la obtención, conservación y traslado de muestras para estudios de bioquímica genética en el Laboratorio de Referencia. De especial interés resulta adjuntar a las muestras los datos clínicos o elementos necrósicos que faciliten acceder al diagnóstico etiológico.

En conclusión podemos decir:

1. Algunos errores congénitos del metabolismo han sido asociado al SMSL y/ o a EAL, aunque la mayoría de ellos suelen tener alguna expresión clínica que los hace potencialmente diagnosticables antes de la muerte , lo que permite ser descartados de entre las causas del SMSL.
   
2. De los ECM, los más estrechamente relacionados con el SMSL son los trastornos de la betaoxidación mitocondrial de ácidos grasos.
   
3. El mayor impacto que representa el conocimiento de la asociación de SMSL y estos trastornos, es precisamente la posibilidad de su prevención.
   
4. Los niños de riesgo deben ser objeto de estudios metabólicos especializados, para lo cual es imprescindible conocer los requisitos de obtención, conservación y traslado de muestras al Laboratorios de Referencia.

Summary

The sudden infant death syndrome (SIDS) is not an isolated process, but a multifactorial and multicausal event, of which there are less potentially diagnosable alterations every day, turning into an exclusion diagnosis. Some congenital errors of metabolism have been associated with SDSI and/or with apparently lethal episodes, although most of them may have some clinical expression that makes them potentially diagnosable before death, allowing to eliminate them from the causes of SIDS. Of them, the most closely related to SIDS are the disorders of mitochondrial betaoxidation of fatty acids. Only from 3 to 5 % of the SIDS may be related to CEM. The greatest impact of knowing about the association of SIDS and about these disorders is precisely the possibility of its prevention. The medical personnel should know that the most efficient way to prevent SIDS connected with CEM is the active search for infants at risk, on making an exhaustive anamnesis. These cases should be object of specialized metabolic studies for which it is indispensable to know the requisites of obtention, conservation and transfer of samples to the Reference Laboratory.

Subject headings: Subject headings: METABOLISM, INBORN ERRORS; SUDDEN INFANT DEATH/etiology; SUDDEN INFANT DEATH/ diagnosis; SUDDEN INFANT DEATH/prevention & control, FATTY ACIDS/metabolism
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Recibido: 31 de marzo de 2003. Aprobado: julio de 2003.
Dr. Roberto Alvarez Fumero. Hospital Pediátrico Universitario Centro Habana, Benjumeda esq. Morales, Cerro, Ciudad de La Habana, Cuba. Email: [e-mail]

1Especialista de I Grado en Pediatría. Profesor del ISCM-H.
Servicio de Neurología. Hospital Pediátrico Universitario Centro Habana.