Reporte de casos

Hospital Pediátrico Universitario "William Soler". Servicio de Alergia e Inmunología Clínica
Hospital Infantil Docente "Pedro Borrás".

Inmunodeficiencia con ataxia telangiectasia: presentación de 4 casos

Dra. Ma. Victoria Guntiñas Zamora,1 Dra. Isabel Toledo Rodríguez,2 Dr. José Vargas Díaz3 y Dra. Albia J. Pozo Alonso4

Resumen

Se presentan 4 pacientes con síntomas y signos propios de una inmunodeficiencia con ataxia telangiectasia, tanto desde el punto de vista clínico como de los marcadores serológicos y celulares. En todos los casos la ataxia se evidenció cuando los pacientes comenzaron a caminar, las telangiectasias tuvieron una aparición más tardía y las infecciones fueron manifiestas desde edades muy tempranas. Los defectos inmunológicos fueron heterogéneos, tanto de células B como T. Todos los pacientes se encuentran actualmente bajo tratamiento inmunoestimulante a pesar de lo cual mantienen cuadros infecciosos frecuentes. La enfermedad neurológica progresa. Se recomienda el seguimiento estrecho de los casos por la posible aparición de complicaciones graves como enfermedad pulmonar crónica o neoplasias linforreticulares

DeCS: ATAXIA TELANGIECTASIA/complicaciones; ATAXIA TELANGIECTASIA/inmunología; ENFERMEDADES TRANSMISIBLES; RECURRENCIA; SINDROMES DE INMUNODEFICIENCIA; LACTANTE:

Las enfermedades por inmunodeficiencia primaria (IDP), aparecen como resultado de anormalidades en el desarrollo y maduración de las células del sistema inmune, lo que resulta en una susceptibilidad elevada a infecciones recurrentes o persistentes de severidad variable.1

En las últimas décadas han aumentado considerablemente los reportes de IDP, a causa, fundamentalmente, de que la emergencia del SIDA ha traído como consecuencia la profundización del conocimiento acerca de los mecanismos de inmunorrespuesta, el desarrollo acelerado de métodos de diagnóstico moleculares y una mayor información entre la masa médica acerca de estos trastornos.

La clasificación de las IDP comenzó a publicarse en 1971 bajo el auspicio de la OMS. La más reciente considera a la ataxia telangiectasia (AT) un síndrome complejo con anormalidades neurológicas, inmunológicas, endocrinológicas, hepáticas y cutáneas.2 Sus características clínicas más importantes son la ataxia cerebelosa progresiva, las telangiectasias oculocutáneas, enfermedad senopulmonar crónica, elevada incidencia de neoplasias y deficiencia inmunológica variable.3 Su herencia sigue un patrón autosómico recesivo y el gen anormal ha sido localizado en el brazo largo del cromosoma 11 (11q22-23).4

Presentación de casos

Caso 1

Paciente masculino, 23 meses, raza blanca, procedente de San José de las Lajas, que a los 5 meses comenzó a arrastrar la pierna derecha al gatear. Cuando a los 11 meses comienza a sentarse, se cae hacia los lados. Camina a los 14 meses con tendencia a la pérdida del equilibrio sin llegar a caer, e inclina la cabeza y tronco hacia delante, además presentaba gran irritabilidad.
APF: En la familia paterna se refieren los antecedentes de 2 niños muertos por enfermedad progresiva del SNC.
APP: Desnutrición, sepsis urinaria, otitis media recurrente, giardiasis, bronquitis, piodermitis, y celulitis frecuentes.

Examen físico

Marcha con las piernas abiertas e inclinación de cabeza y tronco hacia delante. Hiperreflexia patelar bilateral. Babinski bilateral. Clonus aquíleo agotable bilateral. Movimiento de extremidades superiores bruscos. Telangiectasias bulbares bilaterales que comenzaron a aparecer poco antes de los 2 años.

Exámenes complementarios

a-fetoproteína: 33.4 UI/mL
IgG: 7.6 g/L, IgA: 0, IgM: 2,15 g/L
RA: 30 %, RE: 58 %
CD3: 53,8 %, CD4: 15,3 %, CD8: 28,1 %
TAC de cráneo: Normal.
Potenciales evocados de tallo auditivos: normales.

Evolución

Desfavorable. Actualmente se estudia un linfoma no Hodgking pendiente de clasificación

Caso 2

Paciente de 8 años, raza blanca, masculino, procedente de Nueva Paz (fig.), que al año de edad según refiere la madre, se caía con frecuencia, y "se tambaleaba hacia los lados" cuando caminaba.

FIG. Caso 2 con el diagnóstico de ataxia telangiectasia.

APF: Hermano fallecido a pocas horas de nacido de causa no precisada.
APP: Catarros, amigdalitis y piodermitis recurrentes. Giardiasis, enfermedad diarreica recurrente.

Examen físico

Marcha atáxica cerebelosa, hipotonía generalizada. Telangiectasias conjuntivales bilaterales y en pabellones auriculares. Aspecto facial de déficit intelectual. Bajo peso corporal.

Exámenes complementarios

µ-fetoproteína: 101,8 UI/mL.
IgG: 9,4 g/L, IgA: 1,4 g/l, IgM: 0,8 g/L.
CD3: 55,7 %, CD4: 20,5 %, CD8: 40,9 %.
PCHR: Anergia cutánea para 5 de 7 antígenos probados.
TAC de cráneo: normal.
EEG: Normal.
Rayos X de cráneo: Normal.
Ultrasonido tímico: Pequeña sombra tímica a la izquierda del mediastino.

Evolución

Desfavorable. Bajo tratamiento inmunomodulador continúa con infecciones respiratorias frecuentes.

Caso 3

Paciente femenina de 13 años de edad, de la raza negra, procedente de Contramaestre, provincia de Santiago de Cuba. Refiere la mamá que desde que la niña comenzó a caminar "se tambaleaba hacia los lados", que se enfermaba con mucha frecuencia y alrededor de los 2 años aparecieron las telangiectasias oculares.
APF: Negativos.
APP: Enfermedades respiratorias altas frecuentes, 9 ingresos por neumonías y bronconeumonías, sepsis urinaria recurrente.

Examen físico

Aspecto de desnutrición severa en fase caquéctica, emaciada, con muy escasa reserva grasa, piel seca, hiperqueratósica, disminución de la amplitud de los movimientos respiratorios.

Hiperreflexia patelar bilateral. Babinski bilateral. Clonus aquíleo agotable bilateral. Disminución generalizada del trofismo, fuerza y tono musculares. Telangiectasias bulbares bilaterales.

Exámenes complementarios

a-fetoproteína.: 158 UI /mL.
IgG: 1,00 g/L, IgA: 0,09 g/L, IgM: 7L9 g/L.
CD3: 33,5 %, CD4: 21,0 %, CD8: 11,7 %

Evolución

Desfavorable. Bajo tratamiento continúa con cuadros infecciosos recurrentes.

Caso 4

Paciente masculino de 10 años de edad procedente de Ciudad de La Habana que comenzó con una marcha inestable después del año de edad. A los 2 años se cae con frecuencia, a los 5 años aparecen las telangiectasias bulbares.
APF: Negativos.
APP: Catarros frecuentes, otitis recurrente, meningoencefalitis viral, amebiasis, piodermitis.

Examen físico

Marcha atáxica con abertura de la base de sustentación, tendencia a ladear la cabeza hacia la derecha, ataxia troncular, lenguaje disprosódico, nistagmo horizontal con fase rápida a la izquierda. Hipotonía ligera de hemicuerpo izquiedo. Manchas hipocrómicas en la piel de la mano izquierda, epigastrio y rodilla izquierda. Bajo peso.

Exámenes complementarios

a-fetoproteína: 8,54 UI /mL.
IgG: 9,45 g/L, IgA: 2,83 g/L, IgM: 0,30 g/L.
CD3: 60,76 %, CD4: 45,03 %, CD8: 15,05 %
CD 199,11 %
EEG Normal
TAC Cráneo: Signos de atrofia cerebelosa con moderada dilatación del IV ventrículo.

Evolución

Favorable desde el punto de vista infeccioso, bajo tratamiento inmunomodulador.

Discusión

Las IDP son enfermedades extraordinariamente raras. Se estima que la incidencia puede variar en la ataxia telangiectasia desde 1: 40 000 a 1:100 000.5 En Cuba se trabaja actualmente en el registro nacional de IDP, por lo que aún no disponemos de cifras definitivas.

El gen responsable de la AT o ATM (ataxia-telangiectasia mutant) ha sido recientemente descrito,6,7 y su identificación es posible con el empleo de métodos citogenéticos y moleculares tanto en individuos enfermos como en portadores.8

Las características clínicas principales de la enfermedad estuvieron presentes en todos los casos. La ataxia apareció en el momento de comenzar a gatear o a caminar. Las telangiectasias, siempre en la conjuntiva bulbar, tuvieron una aparición más tardía, alrededor de los 2 años. Se han descrito casos de la enfermedad debidamente confirmados, en los que las telangiectasias han estado ausentes.9 El retardo pondoestatural fue también un hallazgo constante como se describe por otros autores.10

Los niveles séricos elevados de alfafetoproteína distinguen este de otros tipos de ataxia o inmunodeficiencias.5 Las cifras altas de alfafetoproteína fueron un hallazgo presente en 3 de 4 casos.

La AT se incluye entre los llamados "síndromes de ruptura cromosómica", un grupo de trastornos en los cuales los mecanismos de reparación del DNA están dañados y resulta en inestabilidad cromosómica que genera efectos fenotípicos sobre las células.11 Estos condicionan la aparición de linfomas, leucemias y otras neoplasias entre 12 y 15 % en pacientes con AT.12-14 En uno de nuestros pacientes a pesar de su corta edad ya se le detectó un linfoma.

No existe un patrón constante de defectos inmunológicos en la AT. Los más notables son el déficit celular (T), la ausencia o disminución de IgA y de subclases de IgG.2,3,10,15 Los valores de CD3 y CD4 estuvieron bajos en 3 casos, igualmente bajos estuvieron los índices de formación de rosetas y la prueba cutánea de hipersensibilidad retardada, todos marcadores de respuesta T. Predominó el defecto de IgA; sin embargo, la IgG, IgM y las células CD8 mostraron resultados variables.

Las infecciones respiratorias son la principal causa de morbilidad y mortalidad en los pacientes con AT.1-3,5,15,16 Todos nuestros casos tuvieron infecciones recurrentes tempranas, a nivel mucoso y cutáneo.

En 2 familias se recoge el antecedente de muertes precoces y enfermedad progresiva del SNC sin precisar la causa. Lamentablemente en uno de los casos la enfermedad se diagnosticó alrededor de los 10 años. El diagnóstico precoz de esta y otras IDP, que aunque infrecuentes, existen en nuestro medio, es fundamental si se pretende un mejor pronóstico.

El consejo genético constituye un pilar importante en el manejo de esta entidad, junto con la antibioticoterapia y las medidas de sostén. Con el empleo de inmunoestimulantes es posible prolongar y mejorar la calidad de vida de los enfermos.

Summary

4 patients with symptoms and signs typical of an immunodeficiency with ataxia telangiectasia from the clinical point of view and from the point of view of the serological and cellular markers are presented. In all the cases, ataxia was confirmed when the patients began to walk. Telangiectasies had a later appearance and the infections manifested at very early ages. The immunological defects of B and T cells were heterogeneous. The patients maintain infectious pictures despite being under immunostimulating treatment. The neurological disease is in progress. It is recommended the close follow-up of the cases due to the possible emergence of severe complications, such as chronic pulmonary disease or lymphoreticular neoplasias.

Subject headings: TELANGIECTASIA/complications; ATAXIA TELANGIECTASIA/immunology; COMMUNICABLE DISEASES; RECURRENCE; IMMUNODEFICIENCY SYNDROMES; INFANT.

Referencias bibliográficas

1. Stites D, Terr A, Parslow T. Basic and clinical immunology. 8va. ed. Connecticut: Ed. Appleton and Lange, 1994:263.
   
2. Primary Immunodeficiency diseases. Report WHO Scientific Group. Clin Exp Immunol 1999; 118 (Suppl) 1.
   
3. Buckley RH. Immunodeficiency Diseases. JAMA 1992; 268(20):2797-6.
   
4. Gatti RA, Berkel I, Boder E, Braedt G, Charmley P, Concannon P , et al. Localization of an ataxia-telangiectasia gene to chromosome 11q22-23. Nature 1988 Dec. 336(6199):577-80.
   
5. Gungor T, Buhring I, Cremer R, Gartenschlager M, Zielen S.
   Pathogenesis, diagnosis, clinical and therapeutic aspects of ataxia telangiectasia. Klin Padiatr 1997;209(5):328-35.
   
6. Pan Q, Petit-Frere C, Lahdesmaki A, Gregorek H, Chrzanowska KH, Hammarstrom Alternative end joining during switch recombination in patients with ataxia-telangiectasia. Eur J Immunol 2002;32(5):1300-8 .
   
7. Pandita TK. ATM function and telomere stability. Oncogene 2002 21;21(4):611-8.
   
8. Neubauer S, Arutyunyan R, Stumm M, Dork T, Bendix R, Bremer M, et al. Radiosensitivity of ataxia telangiectasia and Nijmegen breakage syndrome homozygotes and heterozygotes as determined by three-color FISH chromosome painting. Radiat Res 2002;157(3):312-21
   
9. Khumalo NP, Joss DV, Huson SM, Burge S. Pigmentary anomalies in ataxia-telangiectasia: a clue to diagnosis and an example of twin spotting. Br J Dermatol 2001;144(2):369-71
   
10. Ersoy F, Berkel AI, Sanal O, Oktay H. Twenty-year follow-up of 160 patients with ataxia-telangiectasia. Turk J Pediatr 1991;33(4):205-15.
    
11. Reyes C, Abuzaitoun O, De Jong A, Hanson C, Langston C. Epstein-Barr virus-associated smooth muscle tumors in ataxia-telangiectasia: a case report and review. Hum Pathol 2002 Jan;33(1):133-6.
    
12. Oertel SH, Riess H Immunosurveillance, immunodeficiency and lymphoproliferations. Recent Results Cancer Res 2002;159:1-8.
    
13. Hetet G, Dastot H, Baens M, Brizard A, Sigaux F, Grandchamp B, et al. Recurrent molecular deletion of the 12p13 region, centromeric to ETV6/TEL, in T-cell prolymphocytic leukemia. Hematol J 2000;1(1):42-7.
    
14. Rodriguez C, Valles H, Causse A, Johannsdottir V, Eliaou JF, Theillet C. Involvement of ATM missense variants and mutations in a series of unselected breast cancer cases. Genes Chromosomes Cancer 2002;33(2):141-9
    
15. Behrman RE, Kliegman RM, Arvin AM. Tratado de Pediatría Ed. McGraw Hill Interamericana 1998:720.
    
16. Yalcin B, Kutluk MT, Sanal O, Akyuz C, Anadol D, Caglar M, et al. Hodgkin's disease and ataxia telangiectasia with pulmonary cavities.Pediatr Pulmonol 2002;33(5):399-403.
    

Recibido: 20 de junio de 2003. Aprobado: 28 de julio de 2003.
Dra. Ma. Victoria Guntiñas Zamora. Hospital Pediátrico Universitario "William Soler". Servicio de Alergia e Inmunología Clínica. San Francisco y Perla, Altahabana, Ciudad de La Habana, Cuba.

1 Especialista de I Grado en Inmunología. Instructora.
2 Especialista de I Grado en Inmunología.
3 Especialista de II Grado en Pediatría. Profesor Titular.
4 Especialista de II Grado en Neurología. Instructora.