Hospital Pediátrico Universitario "Juan Manuel Márquez"

Carboplatino en oncopediatría

Dr. Ricardo Cabanas Armada1

Resumen

El uso de carboplatino en oncología pediátrica es cada día mas frecuente. Su eficacia ha sido demostrada tanto en asociación con otras drogas como en monoterapia y en regímenes de tratamiento con rescate de progenitores de células hematopoyéticas. Numerosos tumores sólidos de la infancia se benefician de su uso. Su menor toxicidad renal y auditiva constituye una ventaja sobre el cisplatino. La extensión de su aplicación y las modalidades de adaptación individual de la posología pediátrica recomiendan el uso de dosis sobre la base del cálculo del área bajo la curva.

Palabras clave: CARBOPLATINO, ONCOLOGIA, PEDIATRIA.

Carboplatino en oncología pediátrica

La primera evidencia experimental de los efectos citotóxicos del cisplatino fue reportada en 19651 y su uso en la práctica oncopediátrica comenzó a finales de la década de los 70.2 La eficacia en numerosos tumores de la infancia lo han convertido en un componente esencial de numerosos protocolos de tratamiento de la especialidad. Para mejorar sus indicaciones terapéuticas, han sido desarrollados numerosos análogos del platino, y es el principal hasta el presente el cisdiaminocarboxylato-ciclobutano-platin (carboplatino) cuyas indicaciones en oncología pediátrica han devenido más y más numerosas, por lo cual en esta revisión se propone el estudio de diferentes características farmacodinámicas y farmacocinéticas del carboplatino y su comparación con el cisplatino, sus indicaciones, toxicidad y su uso en pediatría.

Farmacodinamia

Mecanismo de acción

Los derivados del platino tienen como mecanismo de acción esencial la unión covalente del radical diaminoplatino con el DNA1. Dos pasos han sido identificados en este mecanismo; en el primero los radicales amino del carboplatino no sufren modificación, mientras que los radicales mono o dicarboxilatocy clobutane unidos al átomo de platino son hidrolizados. Los grupos hidroxilo sustituidos por esta vía son capaces de reaccionar con diferentes blancos moleculares en el ácido desoxirribonucleico (DNA) intranuclear, tanto en una misma cadena como entre 2 cadenas complementarias; el segundo paso aunque cuantitativamente menos importante, es determinante en la citotoxicidad y consiste en la modificación de la estructura del DNA inducida por estas uniones y provocar la inviabilidad celular. Las diferencias entre cisplatino y carboplatino son de tipo cinético para ser más rápida la hidrólisis del cisplatino, así como su velocidad de unión al DNA y más lenta su eliminación por la orina.3,4

Mecanismos de resistencia.

Comprende 4 mecanismos:

1. Reducción de la entrada de la droga a la célula o un aumento en su salida.5
   
2. Integridad de los mecanismos de reparación del DNA.6
   
3. Quelación intracitoplasmática por grupos thioles (gluthation reducido o metalothionina)7,8
   
4. La amplificación de ciertos oncogenes de las familias del ras, fos y myc ha sido asociada a una resistencia incrementada.9,10
   

Farmacocinética

Una de las diferencias ya comentadas entre el cisplatino y el carboplatino es su diferente afinidad por las proteínas plasmáticas y por tanto su menor índice de inactivación por los grupos thioles que permiten una mayor cantidad de droga que circula en su forma libre, la cual después de sufrir la hidrólisis reaccionará con el DNA. La cantidad de droga libre puede ser estimada por la cantidad de platino ultrafiltrable, el cual es el más relevante parámetro farmacocinético.

Dosis formula para carboplatino

El carboplatino se excreta casi exclusivamente por filtración glomerular. Por esta razón, su vida media está estrechamente relacionada con el rango de filtración glomerular y el área de concentración bajo la curva será predictiva a partir de una amplia variedad de métodos de evaluación del aclaramiento renal, que proporcionará la posibilidad de un ajuste de dosis individual correlacionado con la toxicidad y la actividad citotóxica.11

De esta manera existen diferentes dosis para diferentes aclaramientos renales y de acuerdo con los diferentes tipos de tumor que se deben tratar, y aún no existe un consenso sobre la relación dosis por superficie corporal y los resultados correspondientes al área bajo la curva que algunos sitúan entre 4 y 20 mg-mL.mn.

Distribución hística

El carboplatino tiene una mayor distribución en el tejido cerebral, posiblemente por el mayor gradiente de droga libre que atraviesa la barrera hematoencefálica, y su gran toxicidad hematológica puede tener ventajas en el tratamiento de hemopatías malignas.12

Toxicicidades

Hematológica: Es su mayor limitante y afecta fundamentalmente la línea plaquetaria pero de corto tiempo.13

Nefrotoxicidad: Es mucho menor que la del cisplatin, aunque no desdeñable y aparece en dosis elevadas y en pacientes con daño renal previo.11

Neurotoxicidad: Está limitada fundamentalmente a la ototoxicidad y a las dosis muy elevadas, al daño renal previo y a la administración concomitante de otras drogas ototóxicas.14

Mutagenicidad: Su mecanismo de acción sobre el DNA puede favorecer la aparición de mutaciones con riesgo de aparición de segundos tumores.15

Métodos de administración

Una de las ventajas del uso del carboplatino en pediatría es su fácil modo de administración en infusiones cortas, lo cual evita la hospitalización cuando se usan dosis estándares, además de la prolongada vida media de su forma libre y su relativa escasa oto y nefrotoxicidad.15

Indicaciones clínicas

Existen numerosos ejemplos en los cuales el carboplatino resulta ser superior al cisplatino y su asociación a factores de crecimientos hematopoyéticos disminuye su alta toxicidad hematológica que es su principal desventaja. Su uso en numerosos protocolos y los estudios de fase II en curso asociado o no a otras drogas, demuestran su alta eficacia como en los casos de tumores del sistema nervioso central, retinoblastoma, hepatoblastoma, osteosarcoma y nefroblastoma.15

Summary

The use of carboplatin in pediatric oncology is more frequent every day. Its efficacy has been proved not only in association with other drugs, but in monotherapy and in treatment regimes with rescue of haematopoietic cell progenitors. Numerous solid tumors of childhood are benefitted from its use. Its lower renal and auditive toxicity are an advantage over cisplatin. The extension of its application and the modalities of individual adaptation of the pediatric posology recommend the use of doses based on the calculation of the area under the curve.

Key words: CARBOPLATIN, ONCOLOGY, PEDIATRIC.

 

Referencias bibliográficas

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15. Dolz F. Le carboplatine en pediatrie. Farmacologie clinique. Diplome universitaire. Oncologie Pediatrique 1999-2000.
    

Recibido: 9 de diciembre de 2003. Aprobado: 3 de febrero de 2004.
Dr. Ricardo Cabanas. Hospital Pediátrico Universitario "Juan M. Márquez''. Ave 31 y 76, Marianao 11400, Ciudad de La Habana, Cuba. E mail: [e-mail]

1Especialista de II Grado en Oncología. Jefe del Servicio de Oncohematología del Hospital Pediátrico Universitario "Juan Manuel Márquez".