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Introducción
El término diabetes mellitus (DM) describe un desorden metabólico de múltiples etiologías, caracterizado por hiperglucemia crónica con disturbios en el metabolismo de los carbohidratos, grasas y proteínas y que resulta de defectos en la secreción o en la acción de la insulina.1
La enfermedad celíaca (EC) es un proceso sistémico de carácter inmunológico, desencadenado por el consumo de gluten y de otras prolaminas relacionadas (secalinas, hordeínas y, posiblemente, aveninas) que aparece en sujetos genéticamente predispuestos y cursa con una combinación variable de síntomas clínicos, marcadores serológicos específicos, haplotipo HLA-DQ2/DQ8 y enteropatía.2
La asociación entre la EC y la DM-1 se describe por primera vez a finales de 1960 y emerge cada vez con mayor frecuencia. La presentación clínica y la historia natural de la EC en pacientes con DM-1 puede variar considerablemente, en la que menos de 10 % de los pacientes con ambas enfermedades muestran síntomas gastrointestinales, por lo tanto, los expertos respaldan la detección de EC en pacientes diabéticos, aunque no hay consenso en cuanto a la frecuencia recomendada de cribado.3
Los consensos actuales coinciden en evaluar la EC en el momento del diagnóstico de DM-1, y existen diferentes opiniones al respecto; la Asociación Americana de Diabetes refiere continuar la pesquisa de acuerdo a la clínica de cada paciente,4 sin embargo la Sociedad Internacional de Diabetes en el Niño y Adolescente recomienda el pesquisaje anual durante los primeros 5 años y una vez cada 2 años durante los siguientes 6 años.5 Las pruebas serológicas más sensibles y específicas incluyen IgA de transglutaminasa tisular, IgA de endomisio y anticuerpos IgA e IgG de péptido de gliadina desaminada.
El antígeno de leucocitos humano (HLA) DR4 y DR3 está fuertemente asociado con la DM-1 y aproximadamente entre 30-50 % de los pacientes son heterocigotos DR3/DR4. Este genotipo DR3/DR4 confiere un riesgo de diabetes más alto con un modo sinérgico de acción seguido de la homocigosis DR4 y DR3, respectivamente. El HLA-locus DQ (particularmente DQ2 y DQ8) es el determinante más importante de la susceptibilidad a la diabetes.6,7
Aproximadamente 90 % de los individuos con DM-1 tiene ya sea DQ2 o DQ8, en comparación con 40 % de la población general. Así, el HLA de más alto riesgo para la DM-1 es DR3-DQ2, DR4-DQ8.7,8
El DR3-DQ2 muestra una fuerte asociación con la EC; la homocigosis para DR3-DQ2 en una población con DM-1 conlleva un riesgo de 33 % para la presencia de anticuerpos antitransglutaminasa (tTG),5) sin embargo, aunque la predisposición genética es esencial, no es suficiente para el desarrollo de la EC, que como su patogénesis muestra, necesita un disparador externo, el gluten.3
Debido a un fondo genético común y la interacción con factores ambientales e inmunológicos, los pacientes con DM-1 tienen alto riesgo de desarrollar otras enfermedades autoinmunes. La EC es uno de los trastornos autoinmunes más comunes que ocurren en pacientes diabéticos, con estimaciones que varían entre 3 y 16 %, con una prevalencia media de 8 %.9 La prevalencia de EC en pacientes con DM-1 parece ser 20 veces mayor y es frecuentemente subdiagnosticada ya que el apego a los lineamientos diagnósticos en la práctica actual varía ampliamente.10) Por todo lo anterior, el objetivo de este trabajo fue caracterizar a los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 y enfermedad celíaca.
Métodos
Estudio observacional, descriptivo, transversal y prospectivo realizado en el Hospital Pediátrico Docente “Centro Habana”, en el período comprendido entre enero de 2016 y diciembre de 2017.
El universo del estudio estuvo constituido por todos los pacientes con diagnóstico de diabetes mellitus tipo 1 de 1 a 18 años de edad atendidos en la institución durante el período de estudio, elementos que constituyeron los criterios de inclusión. Se excluyeron los pacientes cuyos tutores no estuvieron de acuerdo en participar en la investigación. La muestra quedó conformada por 63 niños.
En consulta programada, a cada sujeto se le realizó un interrogatorio y examen físico para evaluar aspectos clínicos de la enfermedad de base y manifestaciones sugestivas de EC, así como la indicación de exámenes complementarios para su posterior valoración. De ambas acciones se derivaron los siguientes datos:
Sexo.
Edad en años cumplidos.
Tiempo de evolución de la DM-1 antes del diagnóstico de EC en años.
Valoración antropométrica: clasificados de acuerdo a las tablas de percentiles de IMC de niños y adolescentes cubanos 1982.11
Síntomas, signos o hallazgos relacionados con la EC asociados a malabsorción: diarreas, esteatorrea, pérdida o estancamiento en la curva de peso, retraso del crecimiento o baja talla; otros síntomas digestivos: nauseas o vómitos, dolor o distensión abdominal; síntomas o hallazgos extradigestivos: hipoglucemia sintomática, retraso puberal, anemia por déficit de hierro.2
Determinación de anticuerpos antitransglutaminasa: se utilizó el sistema HeberFast Line® antitransglutaminas producido en Cuba por el Centro de Ingeniería Genética y Biotecnología para la detección de anticuerpos IgG e IgA en suero, plasma o sangre humana cuyos resultados se interpretan como positivos (presencia del anticuerpo anti tTG circulante en sangre) o negativo (ausencia del anticuerpo anti-tTG), con previa cuantificación normal de títulos de IgA e IgG.
Biopsia yeyunal: se realiza a cada paciente con positividad de los anticuerpos antitransglutaminasa. El resultado del estudio anatomopatológico permite confirmar la existencia de lesiones compatibles y establecer su tipo según la clasificación de Marsh modificada por Oberhuber.12) Solo las lesiones Marsh 2 y Marsh 3 se consideran compatibles con el diagnóstico de EC.13
Glucemia en ayunas.
Hemoglobina glucosilada.
Los resultados se expresaron en valores absolutos y porcentajes, en medidas de tendencia central y de dispersión. La información recogida se procesó con ayuda del paquete estadístico SPSS, versión 15.0.
Se explicó a los padres y adolescentes la metodología y el propósito de la investigación, que la información se utilizaría solamente con fines científicos para observar su confidcncialidad y la concreción de su aceptación mediante la firma voluntaria del modelo de consentimiento informado.
Resultados
Se evaluaron 63 niños y adolescentes con diagnóstico de DM-1, predominio del sexo masculino (58,73 %) y la mayoría de los pacientes se encontraba entre 10 y 14 años de edad (39,68 %).
En el momento del estudio, el mayor porcentaje (55,56 %) de los pacientes tenían entre uno y cinco años de evolución de la diabetes. El anticuerpo antitransglutaminasa fue positivo en 6 niños, lo que representó 9,52 %, todos con más de un año de evolución de esta enfermedad (4 de ellos entre 1 y 5 años de evolución y 2 niños con más de 5 años desde el diagnóstico de DM-1).
Los pacientes estudiados en su mayoría no presentaban síntomas, signos o hallazgos relacionados con la enfermedad celíaca, tampoco el grupo de pacientes con anticuerpo antitransglutaminasa positivo.
Los hallazgos más frecuentes fueron el dolor abdominal y los eventos de hipoglucemia sintomática. Algunos pacientes tuvieron más de un síntoma, signo o hallazgo relacionados con la enfermedad celíaca. No se detectó retraso en el crecimiento o baja talla, ni retraso puberal en los pacientes estudiados.
Se realizaron un total de cinco biopsias a nivel del yeyuno, dos pacientes con resultados positivos del anticuerpo antitransglutaminasa se negaron a la realización de esta prueba. Un paciente con anti tTG negativo (previo valor normal de inmunoglobulina A), presentaba síntomas y signos de malabsorción intestinal por lo que se decidió realizar este estudio anatomopatológico, resultado que fue compatible con enfermedad celíaca con linfocitosis intestinal de más de 40 linfocitos por cada 100 células epiteliales y atrofia vellositaria parcial. (Tabla 1)
Tabla 1 Distribución de pacientes según resultado de biopsia yeyunal realizada, síntomas clínicos y resultado del estudio del anticuerpo antitransglutaminasa
| Biopsia13 | Anti tTG negativo | Anti tTG positivo | |
|---|---|---|---|
| Sintomático | Asintomático | Sintomático | |
| No compatible con EC | 0 | 1 | 2 |
| Compatible con EC | 1 | 1 | 0 |
Del total de biopsias, se confirmó en dos casos que coexistían ambas enfermedades (diabetes mellitus tipo 1 y enfermedad celíaca), lo cual representó una frecuencia de 3,17 % casos de EC en niños con DM-1.
Los dos casos con ambas enfermedades son del sexo femenino y adolescentes, con más de 1 año de evolución de la DM-1. Una de ellas, sin síntomas sugestivos de EC pero con anti tTG positivo; y en el otro caso, desnutrida, con síntomas y signos de malabsorción intestinal, y anti tTG negativo (Tabla 2).
Tabla 2 Caracterización de las pacientes con diabetes mellitus tipo 1 y enfermedad celíaca
| Paciente | Sexo | Edad | Tiempo evolución (años) | Valoración nutricional | Síntomas sugestivos de EC | Anti tTG | Biopsia yeyunal |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| HAG | Femenino | 18 | 6 | Eutrófica | No | Positivo | Compatible con EC |
| LTC | Femenino | 13 | 2 | Desnutrida | Sí | Negativo | Compatible con EC |
Los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 y anti tTG positivo tenían mayor tiempo promedio de debut de la enfermedad (4,8 años).
La media de los valores de la glucemia en ayunas de los pacientes con anti ‘DM 1= tTG negativos (12,8 mmol/L) y anti tTG positivos (12,5 mmol/L), no tuvieron grandes diferencias. Sin embargo, los valores promedio de glucemia en ayunas y de hemoglobina glucosilada fueron más elevados en los casos con biopsia confirmatoria de enfermedad celíaca (Tabla 3).
Tabla 3 Distribución de pacientes según la media calculada para tiempo de debut de la DM-1, glucemia en ayunas y HbA1c
| Indicadores evaluados | Anti tTG negativo (n= 57) | Anti tTG positivo (n= 6) | Biopsia positiva (n= 2) |
|---|---|---|---|
| Tiempo de debut (años) | 3,62 | 4,8 | 4,0 |
| Glucemia ayunas (mmol/L) | 12,8 ± 2,6 | 12,5 ± 2,2 | 19,7 ± 3,5 |
| HbA1c | 6,88 ± 1,5 | 8,6 ± 1,7 | 15,25 ± 3,8 |
Los resultados de este trabajo para la frecuencia de enfermedad celíaca y diabetes mellitus tipo 1 se comportó de forma similar a lo documentado en la literatura a nivel internacional.
Discusión
La DM-1 es una enfermedad frecuentemente asociada a otras enfermedades autoinmunes, entre ellas la EC, que cuando están presentes en el mismo individuo provocan un mal control metabólico, si no son adecuadamente detectadas de forma precoz, y tratadas. La búsqueda de las formas clínicas poco evidentes de EC es muy importante, porque con el tratamiento mejora el pronóstico de la enfermedad y se previenen complicaciones graves.
La historia natural de la EC en pacientes con DM-1 puede variar considerablemente, ya que la definición de EC en ocasiones precede al diagnóstico de la DM-1 o bien se establece en el inicio y transcurso de la DM-1, durante las pruebas de detección de rutina en el seguimiento. En consecuencia, la presentación varía enormemente, desde síntomas leves o asintomáticos hasta un pobre crecimiento, y una considerable morbilidad.14
En la presente investigación predominó el sexo masculino discretamente, lo que coincide con otro estudio, en el que hubo mayor número de casos de DM-1 en el sexo masculino,15) sin embargo, otros autores no plantean diferencias con respecto al sexo en sus estudios.16,17
En Cuba hasta los 14 años las cifras son similares en ambos sexos, con un ligero incremento del sexo femenino posterior a esta edad.18
Casi la totalidad de los pacientes estudiados eran mayores de 5 años de edad y predominio del grupo etario de 10 a 14 años, similar a un estudio colombiano15) y en acuerdo con la información del anuario estadístico cubano, en el que aparece aumento en estas edades, más marcado entre los 15 a 18 años.18
Por lo general, la DM-1 se desarrolla antes del diagnóstico de EC y las personas que presentan ambas enfermedades, tienden a empezar con DM-1 en edades más precoces y tempranas que aquellos con DM-1 que nunca llegan a desarrollar la EC.19
En un estudio en Australia con 4379 personas menores de 18 años de edad, la media al inicio de DM-1 fue de 6,6 ± 4,0 años en aquellos con DM-1 y EC, en comparación con 8,4 ± 4,1 años en aquellos sin EC.20
La utilización de pruebas serológicos en los estudios de monitoreo de población pediátrica, con seguimiento de los positivos y realización de biopsia intestinal en los niños que aun estando asintomáticos tienen factores de riesgo o alto índice de sospecha, cambia radicalmente el concepto de la EC tanto en lo que se refiere a la prevalencia como al conocimiento de la historia natural de la enfermedad.5
De los 63 pacientes estudiados, 9,52 % tuvo anticuerpo antitransglutaminasa positivo, lo cual es similar a resultados obtenidos por otros investigadores,15,21) en los que predominan los casos con DM-1 aisalada. Estos 6 pacientes tenían desde 1 hasta 7 años de evolución de la DM-1. La mayoría se encontraban en percentiles normales para su peso y talla y evaluados como eutróficos; ello coincide con estudio realizado en Paraguay donde prevalece una valoración nutricional dentro de límites normales, tanto en pacientes con anti tTG negativos como positivos.21
En la mayoría de las revisiones se plantea que la malnutrición por defecto es uno de los signos que se refleja tanto en la DM-1 como en la EC, y que predomina aún más cuando el mismo individuo presenta ambas afecciones,1,10 no fue un hallazgo sobresaliente en la presente investigación, incluso aquellos con anti tTG positivo eran eutróficos o sobrepeso, lo cual pudiera estar relacionado con mejor control y estadios precoces de enfermedad.
En los pacientes con estas dos enfermedades, la diabetes generalmente se diagnostica primero y la EC precede a la aparición de la diabetes solo en 10-25 %, mientras que generalmente ocurre el diagnóstico de EC en pacientes con DM1, a través del cribado de anticuerpos en el 70-80 % de los casos con una media de edad > 8 años.6
Menos de 10 % de los pacientes con DM-1 y EC muestran síntomas gastrointestinales. Ramírez y otros,22 plantean que la mayoría de los pacientes diabéticos con EC refieren pocos o ningún síntoma de mala absorción, y cuando están presentes son leves y los pacientes y familiares no lo asocian con el comienzo de la enfermedad.
Teniendo en cuenta que los síntomas clínicos no tienen correlación con la biopsia positiva, según el grado de acuerdo a la clasificación utilizada, el diagnóstico de EC en pacientes con DM-1, no puede estar basado en la aparición de síntomas solamente, debe ser buscado por medio de la cuantificación de anticuerpos y confirmado por la anatomopatología del duodeno.
En el tamizaje se pueden detectar formas atípicas, silentes o asintomáticas de la EC.22 Ello coincide con lo encontrado en el presente estudio en el que la mayoría de los pacientes se encontraban asintomáticos, incluso aquellos con anti tTG positivo.
Los síntomas más graves congruentes con la EC generalmente están relacionados con la malabsorción gastrointestinal e incluyen desnutrición, retraso del crecimiento, diarrea, anorexia, estreñimiento, vómitos, distensión abdominal y dolor. Estas características son más comunes en niños menores de tres años. Los síntomas no gastrointestinales incluyen baja estatura, retraso puberal, fatiga, deficiencias vitamínicas y anemia por deficiencia de hierro, y se observan con mayor frecuencia en niños mayores. El amplio espectro de la EC incluye también sujetos con anticuerpos positivos relacionados con la celiaquía sin atrofia de las vellosidades mucosas del intestino delgado, es decir, con estudio de biopsia negativo. Esta condición se define como enfermedad celíaca potencial.23
La mayoría de los expertos sostienen que en los pacientes con anticuerpos positivos, es obligatorio realizar esofagoduodenoscopía con múltiples biopsias intestinales para confirmar el diagnóstico.24
Dentro de los síntomas presentados con mayor frecuencia se encontraba el dolor abdominal y los eventos de hipoglucemia sintomáticos, sin ser estos representativos de un cuadro de malabsorción, lo cual demuestra que el cribado mediante la dosificación de anticuerpos específicos, es una herramienta necesaria para el diagnóstico, ya que la espera por la aparición de un cuadro clínico que oriente hacia una EC puede retrasarse e incluso presentarse como complicaciones de la enfermedad.
Otros investigadores también detectan un aumento del riesgo de hipoglucemia sintomática que se informa en los 6 meses antes y después del diagnóstico de EC, lo cual se relaciona con cambios en la mucosa intestinal que interfiere con la absorción de carbohidratos, sin embargo, en el mismo estudio, durante largo plazo de seguimiento y bajo dieta sin gluten, no se encontraron diferencias en el número de episodios hipoglucémicos graves.19
Ambas enfermedades tienen incidencia variable y prevalencia en todo el mundo, aunque su incidencia global está aumentando de forma individual.25) Los estudios publicados en los últimos años demuestran tasas de prevalencia elevadas de EC entre los individuos con DM-1: 4,4 % en el Reino Unido, 3,7 % en Israel, 4,8 % en Grecia, 6,4 % en Alemania, Suecia de 4,6 a 8,7 %,26) 10,5 % en Brasil y 11,1 % en la India.27
La frecuencia encontrada en el presente estudio de EC en niños con DM-1, fue de 3,17 %, lo cual se encuentra en el rango documentado a nivel mundial, que presenta una prevalencia que generalmente varía entre 1 a 8 %.6) Los dos casos positivos correspondieron al sexo femenino, en edad puberal, lo cual se describe que es más frecuente debido a la mayor predisposición de las mujeres a padecer de enfermedades autoinmunes, entre ellas, la EC.1) En las dos adolescentes con diagnóstico dual, los valores medio de glucemia y de HbA1c fueron mayores, es decir, tienen peor control metabólico con respecto al resto de los pacientes.
En un estudio de niños con edad media de cinco años, las concentraciones de HbA1c al diagnóstico no difieren significativamente entre los pacientes con DM-1 y EC y entre los que tienen solo diabetes,25 pero, en los pacientes adultos diabéticos recientemente diagnosticados con EC, el control de la glucemia es significativamente peor que para los que tienen solo DM-1.28 La diferencia entre estos estudios puede reflejar el impacto del retraso en el diagnóstico de la EC.
El número relativamente bajo de artículos cubanos similares es considerado una limitación para este estudio.
Se concluye que la diabetes mellitus tipo 1 predomina en el sexo masculino a diferencia de la enfermedad celíaca que se diagnostica en pacientes femeninas. Los resultados de anticuerpos antitransglutaminasa son negativos en la mayoría de los pacientes mientras que los positivos tienen más de un año de evolución de la diabetes, se encuentran eutróficos o sobrepeso, asintomáticos y con valores ligeramente superiores de hemoglobina glucosilada.
Se recomienda sistematizar cribado de EC en pacientes con DM-1, evaluar su presencia al diagnóstico y continuar su búsqueda individualizada, basado en los consensos más recientes y en consecuencia, mejor calidad de vida para los niños y adolescentes.
