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Introducción
La infección del tracto urinario (ITU) es una de las infecciones más comunes en pediatría. Es reconocida como la causa más frecuente de consulta nefrológica ya que el 8-10 % de las niñas y el 2-3 % de los niños tendrán una ITU sintomática antes de los siete años de edad. Su detección precoz y el estudio adecuado del paciente son elementos importantes en la prevención del daño renal y progresión a enfermedad crónica.1
Escherichia coli (E.coli) causa el 85-90 % de las ITU, aunque existen otros agentes etológicos como Klebsiella pneumoniae, Proteus spp, Enterobacter spp, Pseudomonas aeruginosa y Enterococcus spp. Se reconoce que a nivel mundial, E. coli presenta patrones alarmantes de resistencia antimicrobiana que se incrementan con el paso de los años, situación que ha sido señalada por la Organización Mundial de la Salud, cuando la incluyó en una lista de bacterias para las que se necesitan rápidamente nuevos antibióticos.2,3
El uso indiscriminado de antimicrobianos (ATMs) a escala global favorece la aparición, adaptación y diseminación de mecanismos de resistencia cuya prevalencia creciente hace imprescindible orientar racionalmente el tratamiento empírico de la ITU.4
La resistencia a los agentes ATMs constituye un elemento clave en la selección del antibiótico idóneo de primera línea, por lo que la vigilancia microbiológica del perfil de resistencia en los principales uropatógenos requiere una constante actualización que permita hacer modificaciones en los protocolos de tratamiento empírico.5
El principal mecanismo de resistencia de los microorganismos causante de ITU es la producción de β-lactamasas de espectro extendido (BLEE), que les confiere resistencia ante los antibióticos betalactámicos de mayor uso en la práctica clínica. En este sentido, la utilización adecuada y oportuna del recurso microbiológico que brinda el laboratorio resulta de gran utilidad.6
Teniendo en cuenta que la ITU en el Hospital William Soler constituye una causa frecuente de consulta y hospitalización se propuso realizar la presente investigación con el objetivo de describir el comportamiento de la resistencia antimicrobiana in vitro en los agentes causales de infección del tracto urinario en niños.
Métodos
Se realizó un estudio observacional descriptivo de corte transversal en el Laboratorio de Microbiología del Hospital Pediátrico William Soler Ledea, durante los años 2021- 2022. La muestra incluyó 342 urocultivos positivos con recuento de más de 105 UFC/ml. Correspondientes a niños ingresados con diagnóstico clínico de infección urinaria.
La identificación del germen se realizó por medio de pruebas bioquímicas convencionales siguiendo el algoritmo de trabajo del laboratorio. A los aislados incluidos se les realizó el estudio de la susceptibilidad antimicrobiana por el método de Kirby-Bauer, tomando como puntos de corte para la interpretación las recomendaciones de las normas del Instituto de Estándares de Laboratorio Clínico (CLSI, por sus siglas en inglés) de 2020.7
Se consultaron los libros de registro de antibiograma del Laboratorio y se tomaron los datos de las muestras seleccionadas. Se evaluaron las variables: resultados del cultivo, gérmen aislado, resistencia antimicrobiana y producción de BLEE.
Los siguientes antibióticos se probaron en el estudio: ampicilina/sulbactam, amoxicilina/clavulánico, cefazolina, ceftriaxona, ceftazidima, cefotaxima, cefuroxima, cefepime, meropenem, piperacilina/tazobactam, fosfomicina, sulfaprim, ciprofloxacino, norfloxacino, gentamicina y amikacina.
Casa comercial: discos-CPM, Italia.
Cepas controles: E. coli ATCC 35218 (para evaluar los discos de betalactámicos con inhibidores de β-lactamasas)
Para el resto de los discos: E. coli ATCC 25922
Detección de β-lactamasas de espectro extendido
La confirmación del fenotipo productor de BLEE se llevó a cabo en todas las cepas que mostraron sensibilidad disminuida o resistencia a las cefalosporinas y al aztreonam, mediante el método de discos combinados: cefotaxima (30 mg) y cefotaxima/ácido clavulánico (30/10 mg) (Oxoid, Ltd.). La interpretación se realizó según las recomendaciones del CLSI 2020.7
Cepas controles: K. pneumoniae ATCC 700603 como cepa control positivo productora de BLEE y E coli ATCC 25922 como cepa control negativo.
No fue necesaria la firma de un consentimiento informado del paciente por no proceder en este tipo de investigación. No se aplicaron maniobras experimentales y la información se procesó de forma confidencial. El estudio tuvo la aprobación del comité de ética de la investigación de la institución. Los resultados se procesaron mediante el programa estadístico SPSS versión 21 y se presentaron como frecuencia y porcentaje.
Resultados
La tabla 1 muestra los gérmenes identificados en el estudio, se obtuvo una mayor prevalencia de E.coli 76 %, seguido Enterobacter agglomerans 11,7 % y Citrobacter koseri (4,1 %).
Tabla 1 - Distribución del porcentaje de microorganismos aislados
| % n = 342 | ||
|---|---|---|
| 260 | 76,0 | |
| Enterobacter agglomerans | 40 | 11,7 |
| 14 | 4,1 | |
| 9 | 2,6 | |
| 7 | 2,0 | |
| 4 | 1,2 | |
| 4 | 1,2 | |
| 2 | 0,6 | |
| 2 | 0,6 | |
| Total | 342 | 100 |
De manera general se puede apreciar que el porciento de resistencia frente a antibióticos betalactámicos fue alto, por encima del 30 % en el caso de las aminopenicilinas y cefalosporinas de tercera generación. Meropenem fue el antimicrobiano con menor afectación de la actividad in vitro con solo 1,8 % de aislados resistentes (tabla 2).
Tabla 2 - Resistencia a β-lactámicos en los microorganismos aislados
| Ampicilina/sulbactam | 117 | 34,2 |
| Amoxicilina/clavulánico | 117 | 34,2 |
| Cefazolina | 117 | 34,2 |
| Ceftriaxona | 117 | 34,2 |
| Ceftazidima | 103 | 30,1 |
| Cefotaxima | 116 | 33,9 |
| Cefuroxima | 117 | 34,2 |
| Cefepime | 55 | 16,1 |
| Meropenem | 6 | 1,8 |
| Piperacilina/tazobactam | 55 | 16,1 |
Al analizar el comportamiento de la resistencia a otros grupos farmacológicos, se detectó afectación in vitro frente a ciprofloxacino de 20,8 %, seguido de norfloxacino y sulfaprim con 17,3 %. En el caso de los aminoglucósidos y fosfomicina, la resistencia detectada fue baja (tabla 3).
Tabla 3 - Resistencia a otros grupos farmacológicos en los microorganismos aislados
| Fosfomicina | 16 | 4,7 |
| Sulfaprim | 59 | 17,3 |
| Ciprofloxacino | 71 | 20,8 |
| Norfloxacino | 59 | 17,3 |
| Gentamicina | 28 | 8,2 |
| Amikacina | 12 | 3,5 |
En el estudio se realizó test de BLEE a los aislados que mostraron resistencia a cefalosporinas de tercera generación, detectando un 21 % del total de aislamientos productores de este mecanismo de resistencia. De ellos E. coli fue la mayor productora con un 74 %, seguido de Enterobacter agglomerans con un 18 % como se muestra en la tabla 4.
Discusión
La resistencia antimicrobiana constituye un problema a nivel mundial y una constante preocupación de la comunidad científica internacional.8 Día tras día están apareciendo y propagándose en todo el planeta nuevos mecanismos de resistencia que ponen en peligro las posibilidades para tratar las enfermedades infecciosas. El conocimiento del mapa microbiológico permite estructurar un plan de acción destinado a erradicar agentes biológicos, protocolizar el uso escalonado y justificado de los antimicrobianos, así como frenar el desarrollo de nuevos mecanismos de resistencia.8,9
Reconocer al niño pequeño con riesgo de ITU y realizar su diagnóstico correcto supone un reto, pues la clínica es inespecífica y la orina se contamina con frecuencia durante la micción con bacterias periuretrales.10 El infradiagnóstico conlleva un mayor riesgo de daño renal y el sobrediagnóstico a un tratamiento inútil y a la realización de pruebas innecesarias, molestas y costosas. El cultivo de orina toma de 2 a 3 días para dar el resultado y a menudo los antibióticos se indican en forma empírica. No obstante, ante la emergencia del incremento de la resistencia bacteriana es recomendable el resultado del antibiograma para guiar adecuadamente el tratamiento empírico inicial.10,11
Los resultados del estudio coinciden con lo que describe la literatura a nivel mundial cuando definen a E coli como el agente etiológico más frecuente de ITU en ambos sexos, responsable del 75 % a 80 % de casos,9,11 hecho que guarda relación con que E coli es el microorganismo que abunda con mayor frecuencia en la microbiota intestinal y coloniza con frecuencia la uretra o la zona perineal. Además, las cepas uropatógenas tienen la capacidad de migrar desde la uretra a la vejiga donde expresarán fimbrias y adhesinas, con la consecuente colonización e invasión de la vejiga y más excepcionalmente de la pelvis y el parénquima renal.9,10
Del 20 % al 25 % de los agentes causales incluyen microorganismos como: Proteus mirabilis, Klebsiella spp, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter spp, Citrobacter spp, entre otros. Estos últimos también pueden colonizar la uretra o la zona perineal, pero generalmente se relacionan con infecciones intrahospitalarias en pacientes inmunodeprimidos, con uso de sonda vesical, malformaciones congénitas de las vías urinarias, instrumentación urológica entre otros factores predisponentes.11,12
Como resultado notable del presente estudio destaca la alta resistencia detectada a betalactámicos. Estos, al ser el grupo de ATMs más usados en todo el mundo, aportan los mayores porcentajes de resistencia.13 Forman parte del protocolo de tratamiento empírico de la ITU en niños, son fármacos ampliamente usados por su escasa toxicidad y amplio espectro; sin embargo en los últimos años publicaciones cubanas y extranjeras hacen notar los porcentajes crecientes de resistencia en los agentes causales de ITU a este grupo farmacológico.11,14 En la provincia de Las Tunas en 2018, Bello y otros15 notifican en 771 urocultivos positivos que E. coli fue el principal agente involucrado en el 77,69 % de los casos, con resistencia elevada a amoxicillina (66,66 %), ampicilina (66,29 %), ceftriaxona (30,35 %) y cefuroxima (33,33 %).
Más recientemente, en la misma provincia, Correoso y otros16 durante el año 2020, investigaron muestras de orina positivas en niños y resaltan altos porcentajes de resistencia; en el caso de la amoxicilina llegó al 88,99 %, amoxicilina/ácido clavulánico (47 %) y ceftriaxona (35,36 %). Destacan un incremento de la resistencia con respecto a años anteriores y señalan que esto constituye una preocupación ya que las opciones terapéuticas se reducen progresivamente; atribuyen su resultado a la posible presencia de mecanismos de resistencia como las BLEE.
Por su parte, Yilmaz y otrso17 en Türkiye informan en aislamientos de lactantes y niños mayores con ITU, resistencia de 33 % a ampicilina/sulbactam y amoxicilina/ácido clavulánico y de 23 % a ceftriaxona y cefotaxima. De igual manera, en Ecuador, Carriel y otros18 en 2021 publican un estudio de ITU que incluyó niños y confirman el problema creciente que representa el desarrollo de resistencia bacteriana, al informar 79,5 % de los aislados resistentes a ampicilina, 38,5 % a amoxicilina/ácido clavulánico y 34,2 % a ceftriaxona, cefotaxima y cefepime.
Estos resultados evidencian que la resistencia antimicrobiana en agentes causales de ITU cobra cada día más relevancia ya que constituye un reto el tratamiento farmacológico ante las escasas opciones de tratamiento en niños.10 Esto implica que consecuencias negativas se ven expresadas en términos de morbilidad y gastos sanitarios derivados de la atención médica que podrían amenazar la sostenibilidad de los sistemas de salud.8
En la investigación se realizó el estudio de resistencia para antibióticos pertenecientes a otros grupos farmacológicos, los más afectados in vitro fueron las quinolonas y el sulfaprim. En cambio, los aminoglucósidos y fosfomicina mostraron bajos porcentajes de aislados resistentes. Los resultados son similares a los de Bello y otros15 en Cuba al reportar 27,36 % de resistencia a ciprofloxacino y 41,11 % a cotrimoxazol. Del mismo modo, Molin y otros19 en Paraguay, al estudiar patrones de resistencia en niños con ITU, notifican 27 % a ciprofloxacino y 55 % a sulfaprim, en cambio amikacina tuvo solo 9 % de aislados resistentes. En otras regiones del mundo como Nepal y Ethiopia20,21 se señala la importancia de conocer el patrón de susceptibilidad a los antimicrobianos en el tratamiento de la ITU, lo que puede proporcionar evidencias para el manejo adecuado de los casos, en ambos estudios se notifica 30 % de los gérmenes resistentes a quinolonas y sulfaprim y menos del 13 % resistentes a amikacina.
Han y otros22 en 2015 evaluaron la eficacia de los antibióticos no carbapenémicos administrados a niños con ITU causadas por cepas de E. coli y Klebsiella pneumoniae y afirman el buen resultado de amikacina como tratamiento de elección al detectar solo 4,5 % de resistencia.
Con respecto a la fosfomicina, la resistencia in vitro fue baja, por lo que esta podría ser una alternativa útil en el tratamiento. Al respecto Robino y otros23 en 2020 y García y otros24 en 2021, ambos en Uruguay, destacan el buen resultado de la fosfomicina trometamol al utilizarla como opción de tratamiento en niños con ITU alta y baja; en el estudio microbiológico informan resistencia por debajo del 2 % y al monitorear el resultado clínico de su uso resaltan que tuvo buena tolerabilidad por vía oral, pocos efectos adversos y resolución completa con urocultivo control negativo en el 96 % de los casos. Además, no se registraron recidivas tras finalizar el tratamiento, por lo que sugieren que esta podría ser una opción beneficiosa, sin olvidar su uso racional pues además constituye una de las opciones terapéuticas frente a infecciones por enterobacterias productoras de BLEE y carbapenemasa.
Las BLEE son enzimas producidas por bacilos gram negativos. La mayoría pertenece a la familia Enterobacteriacea, tales como: Klebsiella pneumoniae y E.coli; sin embargo, se asocian también bacterias como Proteus spp, Enterobacter spp, Serratia spp, Salmonella spp, Pseudomona aeruginosa y Acinetobacter spp. Tienen la capacidad de hidrolizar y causar resistencia o sensibilidad disminuida a penicilinas, oximinocefalosporinas (cefotaxima, ceftriaxona, ceftazidima, cefepima) y monobactámicos (aztreonam), pero no a cefamicinas (cefoxitina) ni carbapenémicos (imipenem, meropenem y ertapenem), son inhibidas por el ácido clavulánico. Los plásmidos que codifican dicho mecanismo portan genes de resistencia a otros antibióticos, por lo que con frecuencia expresan también resistencia a otros grupos de antimicrobianos, incluidos los aminoglucósidos, quinolonas y cotrimoxazol.25,26
Las opciones de tratamiento en las infecciones causadas por microorganismos gram negativos productores de BLEE son limitadas. Hasta el momento dentro de los betalactámicos solo los carbapenémicos han demostrado de forma consistente su eficacia frente a infecciones por cepas de E. coli y K. pneumonie productoras de BLEE.26
En la mayoría de los estudios cubanos publicados sobre el comportamiento microbiológico de la ITU en niños, a pesar de que se identifica resistencia a betalactámicos, no se puntualiza el mecanismo al cual obedece. Se plantea que dicha problemática podría estar en relación con producción de β-lactamasas.15,16,27
En diferentes regiones del mundo se hace referencia al incremento de bacterias multireristentes mediado por producción de β-lactamasas. En 2016 se publica un metanálisis que incluyó un total de 7374 casos de ITU pediátrica, que informó una incidencia de BLEE del 14 %, aunque señalan mayor incidencia en el sudeste asiático y partes de África. Destacan que los antecedentes de ITU, la exposición a antibióticos durante los 30 días anteriores, así como el reflujo vesicoureteral predisponen a los niños a infecciones con microorganismos resistentes.28
Un estudio realizado en Korea29) en 2017, al analizar características clínicas e incidencia de ITU por bacterias productoras de BLEE en lactantes en un período de 5 años, reportan un incremento de un 15 hasta un 22 % de bacterias con dicho mecanismo de resistencia; resaltan la importancia del estudio microbiológico para determinar las pautas adecuadas en su manejo.
En España, Hernández y otros,30 al estudiar cuadros de ITU por cepas BLEE positivas, informan que la mayor productora fue E. coli (84 %); lo relacionan con la presencia de factores predisponentes como reflujo vesicoureteral y uso previo de antibióticos. Detectan, además, 42 % de recaídas por esta causa. Pérez y otros,31 en Perú, informan una frecuencia de ITU causada por microorganismos productores de BLEE de 18,18 %. Dentro de estos predominó E. coli en 85 %, seguidos por Enterobacter cloacae y Klebsiella pneumoniae.
Dado el incremento de la resistencia bacteriana en agentes causales de ITU y otras enfermedades infecciosas, se hace necesario incorporar al diagnóstico microbiológico técnicas que ayuden a la identificación e interpretación de los mecanismos de resistencia involucrados en este fenómeno.22,26 Por lo que el Laboratorio de Microbiología desempeña un papel protagónico en la contención de la resistencia bacteriana. Se hace necesario para ello que los profesionales involucrados trabajen en función de implementar estrategias clínico microbiológicas, dirigidas a optimizar el diagnóstico de las infecciones con resultados confiables y de esta forma orientar una terapéutica efectiva, encaminada a disminuir los tiempos de hospitalización, fallo terapéutico y aparición de complicaciones.13,14
En conclusión, los resultados muestran que los agentes causales de infección urinaria en niños presentan problemas de resistencia a betalactámicos, lo cual obedece a la producción de BLEE. Esta problemática se acompaña con frecuencia de resistencia a otros grupos farmacológicos como quinolonas y sulfaprim. Se revela la necesidad del monitoreo continuo de la susceptibilidad antimicrobiana de estos patógenos.
