Ginecología

Instituto Nacional de Oncología y Radiobiología

Mecanismos moleculares de los cofactores asociados con el cáncer de cuello uterino

Lic. Grettell León Cruz,1 Dr. Omar Bosques Diego2 y Dr. Mario Silveira Pablos3

Resumen

La persistente infección por algunos tipos del virus papiloma humano (VPH) es considerada como una enfermedad de transmisión sexual y como el factor de riesgo principal en la patogénesis del cáncer de cuello uterino. El cáncer de cérvix continúa siendo la segunda causa de muerte por enfermedades malignas en la mujer aunque es, teóricamente, una enfermedad prevenible. Sin embargo, los estudios epidemiológicos han demostrado que pocas mujeres infectadas con VHP eventualmente progresan a lesiones intraepiteliales de alto riesgo y carcinoma in situ por lo que se discute la influencia de otros factores asociados a los efectos celulares de la infección por el VPH. El conocimiento de las bases moleculares de la acción de estos cofactores podría prevenir el desarrollo de lesiones malignas en el cuello uterino.

Palabras clave: Cérvix, cofactores, mecanismos.

Numerosos estudios han abordado la estructura, el mecanismo de acción y el poder oncogénico de los diferentes tipos de VPH. Evidentemente, la influencia de un solo factor no transforma a una célula normal en una que prolifera sin restricción. Muchas evidencias indican que es necesario que sobre una célula sucedan de 3 a 7 eventos mutacionales independientes para que ocurra la transformación maligna.1 La infección por VPH parece ser la "causa fundamental" en la génesis del cáncer de cervix, sin embargo la contribución de otros factores de riesgos asociados a la etiología de los tumores en esta localización no ha recibido la debida atención, teniendo en cuenta que sólo pocas mujeres infectadas con VPH desarrollan lesiones intraepiteliales de alto grado y carcinoma in situ. El cáncer de cérvix continúa siendo, a nivel mundial la segunda causa de muerte por enfermedades malignas2 por lo que el conocimiento exacto de las bases moleculares de los factores de riesgos constituye un elemento esencial para lograr mayor entendimeinto de la enfermedad.

Anticonceptivos orales

Ha sido reportado que el uso de anticonceptivos orales por más de 5 años es un cofactor que incrementa 4 veces el riesgo de padecer cáncer de cérvix en mujeres portadoras de VPH2,3. Otro hallazgo de las investigaciones epidemiológicas expone que tras un diagnóstico de displasia, en aquellas mujeres que consumen anticonceptivos orales, la progresión a carcinoma in situ es más rápida. 4 Así mismo, al comparar el uso de anticonceptivos contra los métodos de barreras, se ha observado que este último brinda cierta protección contra el cáncer de cérvix por reducir la exposición a agentes infecciosos, especificamente la combinación de diafragma y crema espermicida, esta última constituida por agentes con acción antiviral.5

Existen varios mecanismos por los cuales las hormonas sexuales (estrógeno y progesterona) pueden catalogarse como factores que favorecen los efectos celulares de la persistente infección por el VPH.

Uno de ellos es que en ausencia de hormonas, el receptor para estas es inactivo y se localiza en el núcleo de la célula blanco como un gran complejo molecular asociado a muchas proteínas de shock térmico.

Cuando la hormona se une a su receptor, se produce un cambio conformacional que provoca la dimerización del receptor, adquiriendo capacidad de unión a secuencias específicas de ADN.6 Existen regiones de regulación de la transcripción del ADN viral que contienen elementos de reconocimiento a hormonas7 y que aumentan el nivel de expresión de 2 genes virales el E6 y el E7.2,7

Otro mecanismo descrito es su acción sobre determinados genes asociados a la regulación del ciclo celular y al programa de muerte celular. Estas hormonas inhiben la transactivación transcripcional mediada por p53 de genes involucrados en el arresto del ciclo celular y la apoptosis.6,7

También los esteroides inhiben la efectiva respuesta inmunológica contra las lesiones inducidas por VPH, particularmente a través de la inhibición de la expresión del MHC I y II, moléculas encargadas del reconocimiento y presentación de péptidos virales.7

Plasma seminal

El diagnóstico de neoplasia cervical no es sinónimo de promiscuidad femenina porque muchas mujeres que sólo han tenido una pareja sexual desarrollan la enfermedad, por lo que es interesante considerar la influencia del hombre en la génesis del cáncer uterino. La probabilidad de que las mujeres sean portadoras del VPH y el riesgo de padecer de cáncer de cérvix se ha relacionado con la presencia de ADN viral en el pene o la uretra de su pareja sexual 2 Además las mujeres tienen un riesgo 3 veces superior de padecer la enfermedad si su compañero ha tenido previas esposas que han desarrollado la enfermedad.8

Seguido al contacto sexual, los espermatozoides penetran rápidamente a través del canal endocervical. Gran número de ellos se depositan en los pliegues mucosales de las criptas cervicales, y es alta la concentración de éstos cerca de la unión escamocolumnar, donde precisamente se desarrollan el mayor número de neoplasias. En este sentido, se han realizado estudios sobre la constitución del plasma seminal.

El plasma seminal constituye el 90 % del líquido eyaculable y contiene, dentro de sus componentes inmunosupresores que afectan las funciones de diferentes células del sistema inmune (SI), y que incluyen linfocitos T, linfocitos B, células asesinas naturales (NK), macrófagos, anticuerpos del sistema de complemento. Experimentalmente se ha comprobado que existe una fracción de alto peso molecular responsable de la inhibición de linfocitos T entre las que se encuentran la proteína plasmática asociada a la gestación y la proteína placentaria 5, ambas con propiedades inmunosupresoras, aún a bajas concentraciones según informa Turner MJ.

Entonces, vale cuestionarse, ¿por qué pocas mujeres que son sexualmente activas desarrollan cáncer cervical? Como ya se ha analizado, el plasma seminal desempeña un importante papel fisiológico inmunosupresor que es determinante para la fertilización. el tracto cérvico-uterino normalmente produce leucocitosis en respuesta a los espermatozoides pero el plasma seminal los protege de la destrucción poscoital por parte de las células del SI. Sin embargo, sólo en presencia de carcinógenos este efecto puede constituir un cofactos que acelera o contribuye al desarrollo de neoplasias. Es por ello que se considera importante en la génesis del cáncer de cuello.6

Tabaco

El tabaquismo se ha asociado con la presencia de carcinomas de célula escamosas, predominantes en el cáncer cérvico uterino, el de púlmón y el de laringe. Se ha propuesto la hipótesis de que los carcinógenos procedentes del consumo del tabaco (nicotina y cotina)6, al ser trasportados por el sistema circulatorio y llegar al epitelio cervical, puedan iniciar o actuar como cocarcinógenos en las células ya afectadas por agentes transformantes posiblemente por transmisión venérea como el VPH y el herpes virus tipo II.

Otro mecanismo atribuido a este factor para explicar su efecto en el cáncer de cérvix, es la inducción indirecta de inmunosupresión y la reducción de antioxidantes provenientes de la dieta.

Sin embargo, actualmente se le da una importancia moderada a este factor pero se acepta que, junto a otros, aumenta 3 veces el riesgo de padecer la enfermedad comparado con las mujeres no fumadoras 9 y se ha reportado que existe una fuerte relación dosis-respuesta.10

Dieta y factores nutricionales

El estado nutricional puede influir en la progresión de la infección por VPH. El patrón de metilación del ADN VPH in vitro se ha asociado con la actividad transcripcional viral pues la RNA polimerasa, enzima encargada de la transcripción, se une con menos afinidad al ADN metilado según ha informado Rawn DJ.

Se conoce que los genes metilados ("imprimiting" genómico) son inactivos, mientras que los metilados o hipometilados pueden ser transcritos para generar un producto proteíco. La pérdida del "impriminting" en los fenómenos de carcinogénesis podrían vincularse con factores fisiológicos, ambientales y dietéticos, que poseen la capacidad de metilar al ADN,11 así el folato, la vitamina B6, la vitamina B12 y la metionina pueden tener su mecanismo de acción en la prevención del cáncer de cuello uterino a través de su papel en la metilación.12,13

Se ha comprobado que durante el embarazo ocurre una cierta depresión de los niveles de folato lo cual se ha relacionado con el aumento de riesgo de aparición de la enfermedad en multíparas.6 La ingestión de comidas ricas en vitamina A y, particularmente, en retinol fue asociado con la reducción del riesgo de padecer traumas de desgarro del epitelio que pueden producirse durante el parto, y por sus propiedades antioxidantes está asociado con la afección en análisis.6

Factor genético

Aunque el VPH es el principal factor de riesgo para el desarrollo de cáncer de cérvix, sólo pocas mujeres infectadas desarrollan la enfermedad. La susceptibilidad genética a la infección por el VPH parece ser importante en determinar el riesgo individual de desarrollo viral del cáncer.14 La habilidad de ciertos haplotipos de HLA son predisponentes a aumentar la susceptibilidad a la iniciación y persistencia de la infección por VPH y, por consiguiente, al desarrollo de tumores malignos en el cuello uterino.15

Inmunosupresión

La respuesta inmune está considerada como un potente mecanismo de resistencia al desarrollo de tumores, desde la fase de iniciación hasta el crecimiento y progresión de los mismos.15

La infección viral es común en pacientes con supresión/defecto en el SI demostrado por linfopenia, con la relación linfocitos B/ linfocitos T, migración espontánea y quimiotaxis de neutrofilos 16 disminuida. Un ejemplo evidente ha sido demostrado en pacientes infectadas con el virus de la inmunodeficiencia humana las cuales muestran un incremento en la incidencia de lesiones intraepiteliales escamosas, debido al deterioro de las células y de los mecanismos de la respuesta inmune contra la progresión de la enfermedad. 17 Además, el compoetamiento de los mecanismos efectores de la respuesta inmune en enfermedad.17 Además, el comportamiento de los mecanismos efectores de la respuesta inmune en pacientes con lesiones del cuello uterino, varían según el estadio y el tipo de VPH que infecta.

La regresión de las lesiones inducidas por VPH están acompañadas de una reacción característica de hipersensibilidad retardada dependiente de linfocitos T auxiliares (Th) de acuerdo con lo publicado por la Agencia Internacional para investigaciones sobre el cáncer, 1997.

Se ha informado la existencia de un desbalance en el patrón de interleucinas producidas por las células T donde se afecta el patrón Th1 y se detecta disminución en los niveles de interferón gamma y un aumento de la interleucina 10 (IL-10), que se corresponde con el patrón Th2. Estas alteraciones inducen trastornos en la secuencia de eventos necesarios para que la respuesta inmune, tanto humoral como celular, sea efectiva.18

Perspectivas

La asociación entre el VPH y el cáncer de cuello uterino ha constituido el punto de partida tanto, para implementar los programas de pesquisaje como para el desarrollo de vacunas.2

La ciencia de las vacunas se nutre de la inmunología y la microbiología, en estrecha relación con la biología molecular.5 Actualmente las vacunas basan su principio en el uso de antígenos estructurales del VPH, en las oncoproteínas E6 y E7, la transferencia de linfocitos T citotóxicos, de células dendríticas y de ADN. Muchos de estos estudios se encuentran en investigaciones preclínicas en animales y no está lejos la creación de una vacuna con acción preventiva y terapéutica.19

Finalmente se puede concluir que la biología del cáncer de cuello uterino, en su relación con el VPH, se ha convertido en un paradigma de la oncogénesis mediada por virus. Esencialmente todos los tipos de infección por VPH producen verrugas, pero sólo los de alto riesgo promueven el desarrollo de lesiones, malignas y pre-malignas.

Si se confirma la influencia de otros factores en la génesis de esta afección, esta conclusión implicaría que multípara, fumadoras y mujeres que han utilizado anticonceptivos orales por largo tiempo podrían considerarse como un grupo de riesgo aumentado, susceptible de necesitar una conducta de seguimiento más estricta y una estrategia personalizada de terapia.19

Summary

The persistent infection caused by some types of human papilloma virus (HPV) is considered as a sexually transmitted disease and as the main risk factor in the pathogenesis of the uterine cervix cancer. The cervix cancer is still the second cause of death due to malignant diseases among women, although theoretically, it is a preventable disease. However, the epidemiological studies have proved that a few women infected with HPV eventually progress to high risk intraepithelial lesions and in situ carcinoma. That's why it is discussed the influence of other factors associated with HPV infection cellular effects. The knowledge of the molecular bases of the action of these cofactors could prevent the development of malignant lesions in the uterine cervix.

Key words: Cervix,cofactors, mechanisms.

Referencias bibliográficas

1. Alberts B, Bray D, Lewis J, Raff M, Roberts K, Watson JD. Cancer. In: Molecular Biology of the Cells.3ed.NY and London: Garland Publishing;1994.p.1255.

2. Bosch FX, Lorincz A, Muñoz NC, Meijer JLM, Shah KV. The causal relation between human papillomavirus and cervical cancer. J Clin Pathol. 2002; 55:244-65.

3. Skegg DC. Oral contraceptives, parity and cervical cancer. Lancet. 2002;359:1080-1.

4. Moreno V, Bosch FX, Munoz N, Meijer CJ, Shah KV, Walboomers JM, Herrero R, Franceschi M. Effect or oral contraceptives on risk of cervical cancer in women with human papillomavirus infection: the LARC multicentric case-control study. Lancet. 2002;359:1085-92.

5. Hilleman MR. Overview of vaccinology with special reference to papilloma vaccines. J Clin Virol. 2000;19(1-2):79-90.

6. Edward SP, Pondichery G, Satyaswaroop and Rodique M. Hormonal interaction in gynecologic malignancies. In: Hoskins WJ, Pérez, CA. Young RC. Principles and Practice of Ginecologic Oncology. 3era ed.Lippincott: Williams and Wilkins; 3ed. 2000.p.199-224.

7. Von Knebel DM, Spitkovsky D, Ridder R. Interactions between steroid hormones and viral oncogenes in the pathogenesis of cervical cancer. Verh Dtsch Ges Pathol. 1997;81:233-9.

8. Benedet JL, Cabero-Roura L. Strategies for the modification of risk factors in gynecological cancers. Eur J Gynecol Oncol. 2002;23(1):5-10.

9. Acladious NN, Sutton C, Mandal D, Hopkins R, Zaklama M, Kitchner H. Persistent human papillomavirus infection and smoking increase risk of failure of treatment of cervical intraepithelial neoplasia (CIN). Int J Cancer. 2002;98(3):435-9.

10. Deacon JM, Evans CD, Yule R, Desai M, Binns W, Taylos C, et al. Sexual behaviour and smoking as determinats of cervical HI infection and of CIN3 among tose infected: a case-control study nested within the Machester cohort. Br J Cancer. 2000;83(11):1565-72.

11. Gómez DE, Alonso DF. Introducción a la Oncología Molecular. Argentina: Editora ECSA; 1998.

12. Sedjo RL, Roe DJ, Abrahamsen M, Harris RB, Craft N, Baldwin S, et al. Vitamin A, carotenoids and risk of persistent oncogenic human papilloma infection. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2002;11(9):876-84.

13. Shannon J, Thomas DB, Ray RM, Kestin M, Koetsawang A, Chitnarong K, et al. Dietary risk factors for invasive and in situ cervical carcinoma in Bangokok, Thailand. Cancer Causes Control. 2002;13(8):691-9.

14. Magnusson PK, Gyllensten UB. Cervical cancer risk: is there a genetic component?. Mol Med Today. 2000;6(4):145-8.

15. van Driel WJ, Kenter GG, Fleuren GJ, Melief CJM, Trimbos BJ. Inmunotherapeutic strategies for cervical squamous carcinoma. Current Therapeutic Issues in Gynecologic Cancer. 1999;13(1):259-271.

16. Rossen K, Madsen H, Grunnet N. Epidemodysplasia verruciformis, human papilloma virus infection, genital epithelial neoplasia and possible inmunodeficiency. Ugeskr Laeger. 1996; 158(7):923-4.

17. Jastreboff AM, Cymet T. Role of the human papillomavirus in the development of cervical intraepitelial neoplasia and malignancy. Postgrad Med J. 2002;78:225-228.

18. Clerici Mario; Gene M Shearer; Enrico Clerici. Cytoquine dysregulation in invasive cervical carcinoma and other human neoplasias: Time to consider the Th1/Th2 Paradigm. J Nat Cancer Ins. 1998 18(4):261-263.

19. Castellsague X, Bosch FX, Munoz N. Enviromental co-factors in VPH carcinogenesis. Virus Res. 2002;89(2):191-9.

Recibido: 8 de julio de 2004. Aprobado: 31 de agosto de 2004.
Lic. Gretell León Cruz. Instituto Nacional de Oncología y Radiología. La Habana, Cuba. e-mail: [e-mail]

1 Licenciada en Bioquímica.
2 Especialista de I Grado en Medicina General Integral. Especialista de I Grado en Oncología.
3 Especialista de I Grado en Oncología.