Instituto Superior de Medicina Militar "Dr. Luis Díaz Soto"

Activación neurohormonal en la insuficiencia cardiaca congestiva crónica

Cap. José Miguel Rodríguez Perón,1 Tte. Cor . Salvador R. Mora González2 y Tte. Cor. José Rogelio Menéndez López3

Resumen

La insuficiencia cardiaca crónica es un síndrome clínico que aparece tardíamente en la evolución natural de distintas enfermedades cardiacas. Reconoce en la actualidad múltiples mecanismos patogénicos los cuales tienen importancia pronóstica e influyen en su manejo terapéutico. Entre estos mecanismos resaltan la activación de una serie de sistemas neurohormonales como: el sistema nervioso simpático y el sistema renina-angiotensina-aldosterona; estos participan en la perpetuación y progresión de la enfermedad, y ensombrecen la evolución clínica si no son modulados o inhibidos. Se exponen los efectos deletéreos de estos sistemas neurohumorales sobre la anatomía y función cardiovascular y el auténtico círculo vicioso que generan y conducen al fallo cardiaco irreversible y al incremento de la morbilidad y mortalidad, además de analizar los beneficios de fármacos que actúan sobre dichos sistemas.

Palabras clave: Insuficiencia cardiaca, mecanismos neurohumorales, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, mortalidad cardiovascular.

La insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) crónica es un cuadro funcional en el cual la capacidad del individuo para mantener sus funciones biológicas y la vida de relaciones, se va deteriorando progresivamente en proporción directa con la magnitud de activación de los sistemas neurohormonales relacionados con la fisiopatología de este síndrome, como el sistema nervioso simpático (SNS), el sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), la arginina-vasopresina , péptido atrial natriurético y ciertas prostaglandinas (PGE2 ).1,2

En las últimas décadas, la identificación de pacientes con alto riesgo se ha realizado utilizando parámetros relacionados con la función del ventrículo izquierdo como la fracción de eyección, el volumen telediastólico o la presión en arteria pulmonar que son considerados marcadores de muerte cardiaca, súbita y capacidad funcional, pero no informan sobre la velocidad de progresión del síndrome.3

La evidencia científica disponible coincide en que el avance de la ICC depende de la evolución de la enfermedad de base que originó la disfunción del ventrículo izquierdo (aterosclerosis coronaria, cardiopatía hipertensiva, miocardiopatía, etc.) y de la sobrecarga hemodinámica propiciada sobre todo por los mecanismos neurohormonales activados (círculo vicioso de la IC, teoría hemodinámica).4

Estudios recientes revelan que la activación del SNS y la del SRAA pueden tener efecto tóxico directo sobre el corazón que es independiente de su efecto hemodinámico, de modo que el estudio de los niveles de activación neurohormonal puede ser el marcador más fiable para establecer un pronóstico y colaborar en el diagnóstico precoz de esta entidad.5-10

A partir de los resultados obtenidos en múltiples estudios se demostró que en la insuficiencia cardiaca crónica la activación neuroendocrina se produce en la fase de disfunción ventricular izquierda asintomática y se incrementa cuando aparece el fracaso cardiaco.11,12

Mecanismos de progresión

La insuficiencia cardiaca crónica se inicia con el deterioro de la función del ventrículo izquierdo y secundariamente produce cambios en otros sistemas como la circulación periférica, la musculatura esquelética y el pulmón. La interacción entre las alteraciones cardiacas y periféricas es determinante de los síntomas, y se piensa que contribuye a la progresión de la enfermedad.

En estudios precoces cuando se ha producido deterioro en la función ventricular, concurren una serie de mecanismos de adaptación que intentan compensar el defecto. Por un lado, se generan mecanismos para aumentar el gasto cardiaco, a través de cambios cardiacos (hipertrofia, taquicardia) y circulatorios (hipervolemia). Por otro lado, cuando el aumento del gasto cardiaco no es suficiente se activa un proceso de redistribución, a expensas de vasocontricción periférica. Mediadores fundamentales de estos mecanismos de adaptación son la activación del SNS y del SRAA.

Paralelamente al efecto compensador, estos mecanismos contribuyen con la progresión de la enfermedad. La vasocontricción y retención hídrica determinan sobrecarga cardiocirculatoria y alteraciones en otros sistemas. Entre estas alteraciones, es muy importante el efecto de la disminución del flujo sanguíneo en los territorios esplácnico y muscular, porque determina mayor retención hidrosalina y fatigabilidad. La retención hidrosalina a su vez acentúa la congestión pulmonar con el consiguiente edema intersticial. El aumento del agua en el intersticio tiene efectos negativos sobre los vasos sanguíneos y la perfusión tisular. Se asocia con edema de la pared vascular, que agrava la vasocontricción, así como la disminución de la autorregulación de los flujos sanguíneos periféricos. Como consecuencia de estos procesos se intensifican los síntomas y el defecto de la perfusión tisular, con la consiguiente sobreestimulación neurohormonal.

Asimismo, se ha demostrado que tanto el SNS como el SRAA son cardiotóxicos y se sumarían al daño etiológico primario sobre el corazón. La cardiotoxicidad es mediada por un efecto tóxico directo que estos sistemas ejercen sobre la célula miocárdica y también a consecuencia de la hipertrofia y la remodelación ventricular que ellos estimulan. La hipertrofia inicialmente es útil para compensar el defecto de la función cardiaca, pero de forma tardía determina la acentuación de la disfunción ventricular.

Además del SNS y SRAA como determinantes de la progresión de la enfermedad, en la actualidad se estudia la participación de otros mediadores. Entre ellos, distintas citocinas estimuladas por daño tisular, como interleucinas, endotelinas, factor de necrosis tumoral y diversos oncogenes. Estas sustancias determinan la aparición de fibrosis miocádica y de proteínas contráctiles poco eficientes, a la vez que propician la muerte celular programada (apoptosis), lo cual ha sido señalado recientemente como un mecanismo de progresión importante de la ICC.13-15

Todo lo hasta aquí expuesto, hace que la enfermedad progrese a consecuencia de la interacción de alteraciones cardiacas y periféricas. En la medida que las alteraciones periféricas acentúan el estrés tisular, contribuirían a una mayor activación de los mecanismos neurohormonales involucrados. De este modo para controlar los síntomas como la progresión de la enfermedad, el tratamiento debe orientarse precozmente a mejorar la función cardiaca y las alteraciones periféricas , que influyen favorablemente en la activación neurohumoral.

Estos conceptos van más allá de formulaciones teóricas y académicas, y han revolucionado las bases del abordaje, tratamiento médico y pronóstico de la ICC, al complementar el manejo tradicional de esta entidad (diuréticos, digitálicos y potasio e ionotrópicos) con la introducción de nuevos grupos farmacológicos como los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina II (IECA) y betabloqueadores.

Los IECA bloquean la conversión de angiotensina I a angiotensina II, e indirectamente disminuyen el tono simpático, por lo tanto actúan en dos de los sistemas neurohormonales específicamente alterado en la ICC. Sus efectos clínicos superan los esperables como vasodilatador y su uso representa el mayor avance terapéutico de la ICC en los últimos años. El efecto beneficioso del empleo de estos vasodilatadores en el tratamiento de la ICC reside en la notable mejoría hemodinámica que produce por disminución de las resistencias vasculares sistémicas (poscarga) al aliviar la carga del corazón insuficiente y por otro lado, en su acción favorable sobre la activación neuroendocrina al lograr la disminución de los niveles séricos de norepinefrina, angiotensina II y aldosterona.16

Los estudios de evaluación clínica de la eficacia de los IECA como el SOLVD y CONSENSUS (enalapril), SAVE (captopril), AIRE (ramipril), TRACE ( trandolapril), V-Hef I - II y II demostraron que son eficaces en la reducción de la mortalidad, la prevenciónde la dilatación ventricular (remodelado ventricular), la reducción de las recaídas y los ingresos hospitalarios.17,18

También algunos diuréticos son fármacos de máxima utilidad en la mejoría de los síntomas de congestión con excesiva retención hidroelectrolítica, tanto venosa sistémica (edema periférico, congestión visceral, ascitis) como pulmonar (disnea) . Su evidente beneficio sintomático está mediado por la propiedad de inhibir la activación neurohormonal que podría tener a largo plazo un efecto positivo sobre la supervivencia.19

En estadios avanzados de la ICC se presenta hiperaldosteronismo que empeora la congestión , además de acelerar la degeneración miocárdica y vascular al incrementar el volumen intersticial del músculo cardiaco y la pared vascular. La espironolactona por su acción diurética y como bloqueador de la aldosterona es posible que limite la fibrosis del miocardio y vasos.

Existen desde hace más de 20 años múltiples estudios que demuestran la utilidad de los betabloqueadores -a pesar de la paradoja de su empleo en el tratamiento de la ICC. Desde 1989 se publicaron varios trabajos que demuestran que mediante el uso prolongado de betabloqueadores se puede obtener mejoría sintomática y hemodinámica en grupos seleccionados de pacientes con ICC. No obstante, su poca aplicación clínica y los datos en relación con su efecto sobre la mortalidad son insuficientes para conclusiones definitivas.20-22

Conclusiones

A la luz del conocimiento actual, el diseño de futuros fármacos útiles en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca debe incluir dentro de sus propiedades farmacológicas acciones directas o indirectas, que limiten la activación neurohumoral, ya que en última instancia es el principal factor en el resultado de la reducción de mortalidad. Es por ello que la investigación futura debe estar dirigida al estudio de la interrrelación de los diferentes mecanismos neurohumorales sistémicos y tisulares que concomitan en la patogenia de la ICC.

Summary

Neurohormonal activation in chronic congestive heart failure

Chronic heart failure is a clinical syndrome that appears lately in the natural evolution of different heart diseases. At present, multiple pathogenic mechanisms that have a prognostic importance and influence on their therapeutical management are recognized. The activation of a series of neurohormonal systems, such as the sympathetic nervous system and the renin-angiotensin-aldosterone system stand out among these mechanisms They participate in the perpetuation and progression of the disease and shadow the clinical evolution if they are not modulated or inhibited. The deleterious effects of these neurohormonal systems on the anatomy and cardiovascular function and the authentic vicious circle they generate are dealt with. They lead to an irreversible heart failure and to the increase of morbidity and mortality. The benefits of the drugs acting on these systems are also analyzed.

Key words: Heart failure, neurohormonal mechanisms, angiotensin-converting enzyme inhibitors, cardiovascular mortality

Referencias Bibliográficas

1. Cosín Aguilar J, Cruz Fernández JM, Galván ET, Ignacio J, Montero F, Lopez-Sendon J. Factores neurohormonales en la insuficiencia cardiaca ( II). Rev Esp Cardiol. 1996; 49:317-27.

2. Thompson LO, Skrabal CA, Loebe M, Lafuente JA, Roberts RR, Akgul A. Plasma neurohormone level correlated with left ventricular functional and morphological improvement in LVAD patients. J Surg Res. 2005;123(1):25-32.

3. Schenk S, Mcarthy PM, Starling RC, Hoercher KJ, Hail MD, Ootaki Y. Neurohormonal response to left ventricular reconstruction surgery in ischemic cardiomyopathy. J Thorac Cardiovasc Surg. 2004;128(1):17-20.

4. Kinugawa T, Kato M , Ogino K, Igawa O, Hisatome I, Shigenasa C. Neurohormonal determinants of peak oxygen uptake in patients with chronic heart failure. Jpn Heart J. 2003;44(5):725-34.

5. Aronson D, Burger AJ. Neurohormonal activation and ventricular arrythmias in patients with descompensated congestive heart failure: role of endothelin. Pacing Clin Electrophysiol. 2003;26(3):703-10.

6. Ceda GP, Da llaglio E, Salinbeni I, Rocci A, Mazzoni S, Corradi F. Pituitary function in chronic heart failure in the elderly. J Endocrinol Invest. 2002;25(Suppl 10):24-8.

7. Burger AJ, Aronson D. Activity of the neurohormonal system and its relatioship to autonomic abnormalities in descompensated heart failure. J Card Fail. 2001;7(2):122-8.

8. Rolfo C, Bobio M, Brossa C, Bissi G, Trevi GP. One year temporal pattern of neurohormonal factors and natriuretic peptides compared with clinical variables in patients with dilated cardiomyophaty. Minerva Cardioangiol. 2002;50(6):661-5.

9. Bocchi EA, Guimaraes G, Mocelin A, Bacal F, Belletti G, Ramirez JF. Sildenafil effects on exercise , neurohormonal activation , and erectile dysfunction in congestive heart failure : a double-blind , placebo-controlled, randomised study followed by a prospective treatment for erectile dysfunction . Circulation. 2002;106(9):1097-103.

10. Burger AJ, Aronson D, Blunted sympathetic response in diabetic patients with descompensated congestive heart failure. Int J Cardiol. 2001;81(2-3):243-9.

11. Malquist K, Ohman KP, Lind L, Nystrom F, Kahan T. Relationship between left ventricular mass and the renine-angiotensin system catecholamines , insulin. J Intern Med. 2002;252(5):430-9.

12. Ferreira A, Bettencourt P, Diaz P, Pestana M, Serrao P, Soares-silva P. Neurohormonal activation , the renal dopaminergic system and sodium handling in patient with sever heart failure under vasodilatador theraphy . Clin Sci (Lond). 2001;100(5):557-66.

13. Aronson D, Mittleman MA, Burger AG. Role of endothelin in modulation of heart rate variability in patients with descompensated heart failure. Pacing Clin Electrophysiol. 2001;24(11):1607-15.

14. De milliano PA, Van Eck -Smit BL, Van Zwieten PA, de Gigot AC, Tijssen JG, Liek I. Relationship between cardiac metaiodobenzyl guanidine up taka and hemodinamic functional and neurohormonal parameters in patients with heart failure. Eur J Heart Fail. 2001;3(6):693-7

15. Kinugawa T, Osaki S, Kato M, Ogino K, Shimogana M, Tomikura Y , Igawa O. Effects of the angiotensin-converting enzyme inhibitor alacepril on exercise capacity and neurohormonal factors in patients with mild-to-moderate heart failure. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2002;29(12):1060-5.

16. Tang WH, Vagelo RH, Yee YG, Benedict CR, Willson K, Liss CL. Neurohormonal and clinical response to high-versus low-dose enalapril therapy in chronic heart failure. J Am Coll Cardiol. 2002 ;39(1):79-82.

17. Tang WH, Vagelo RH, Yee YG, Fowwler MB. Impact of angiotensin converting enzyme gene polymorphism on neurohormonal response to hight-versus low dose enalapril in advanced heart failure. Am Heart J. 2004;148(5):889-94.

18. Kingawa T, Kato M, Ogino K, Osaki S, Igawa O, Hisatome I,. Effects of angiotensin II type 1 receptor antagonist losartan on ventilatory response to exercise and neurohormonal profiles in patients with chronic heart failure. Jpn J Physiol. 2004;54(1):15-21.

19. Van Kraaij DJ, Jansen RW, Sweep FC, Hoefnagel WH. Neurohormonal effects of furosemide with drawalin elderly heart failure patients with normal systolic function.Eur J Heart Fail. 2003;5(1):47-53.

20. Aronson D, Burger AJ. Effects beta-blockade on autonomic modulation of heart rate and neurohormonal profile in descompensated heart failure. Ann Noninvasive Electrocardiol. 2001;6(2):98-106.

21. Kukin ML. Beta-blockers in chronic heart failure : considerations for selectingan agent. Mayo Clin Proc. 2002;77(11):1199-206

22. Persson H, Andrea Sson K, Kahan T, Eriksson SV, Tidgren B, Hjemdahl P. Neurohormonal activation in heart failure after acute myocardial infarction treated with beta receptor antagonist . Eur J Heart Fail. 2002;4(1):73-82.

Recibido : 31 de marzo de 2005. Aprobado: 2 de mayo de 2005.
Cap. José Miguel Rodríguez Perón. Instituto Superior de Medicina Militar "Dr. Luis Díaz Soto". Avenida Monumental, Habana del Este, CP 11 700, Ciudad de La Habana, Cuba.

1Doctor en Ciencias Médicas. Investigador Auxiliar. Instructor.
2Master en Investigación Epidemiológica. Profesor Asistente.
3Doctor en Ciencias. Profesor e Investigador Titular. Profesor Consultante