Artículo de revisión

Factores de riesgo y biomarcadores de la enfermedad de Alzheimer

Risk factors and biomarkers of Alzheimer's disease

0000-0002-8723-3733Julio Antonio Esquivel-Tamayo^{1  *}  , 0000-0001-9415-4585Arquímedes Montoya-Pedrón² 

¹Policlínico Docente “Manuel Fajardo Rivero”. Universidad de Ciencias Médicas de Las Tunas. Las Tunas, Cuba.

²Hospital General “Dr. Juan Bruno Zayas Alfonso”. Universidad de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Santiago de Cuba, Cuba.

RESUMEN

Introducción:

La enfermedad de Alzheimer, constituye un problema sanitario y social de gran magnitud; precisa de diagnóstico y terapéutica precoces. Se realizó una búsqueda de artículos sobre factores de riesgo y biomarcadores de la enfermedad en las bases de datos PubMed/Medline, Scopus, Scielo y Lilacs, y mediante el buscador Google académico; desde el año 2017 hasta el 2023, en idioma español, inglés y portugués.

Objetivo:

Analizar los factores de riesgo y los biomarcadores de la enfermedad de Alzheimer.

Desarrollo:

Los principales factores de riesgo encontrados son edad avanzada, menor educación, poca actividad física, hábito de fumar, consumo excesivo de alcohol, hipertensión arterial, diabetes, obesidad, depresión, pérdida o disminución de la audición, aislamiento social, los traumas craneales y la contaminación ambiental. Los biomarcadores fundamentales son: los marcadores que se utilizan en los estudios de neuroimágenes como la PET Amiloide, PET tau, PET FDG; y en LCR y plasma: Aβ42, Aβ42/Aβ40, p tau 217, p tau 181, GFAP, y neurofilamentos de cadena ligeras.

Conclusiones:

Se requieren estudios longitudinales, a partir de la presencia de los factores de riesgo asociados a biomarcador, desde edades pregeriátricas en pacientes sanos, que tengan como salidas el deterioro cognitivo y el desarrollo de la demencia, para construir un modelo de predicción.

Palabras-clave: biomarcadores; demencia; enfermedad de Alzheimer; factores de riesgo

ABSTRACT

Introduction:

Alzheimer's disease is a health and social problem of great magnitude; it requires early diagnosis and therapy. A search for articles on risk factors and biomarkers of the disease was conducted; in the databases PubMed/Medline, Scopus, Scielo and Lilacs, and through the Google scholar search engine; from 2017 to 2023, in Spanish, English and Portuguese.

Objective:

To analyze the risk factors and biomarkers of Alzheimer's disease.

Development:

The main risk factors found are advanced age, lower education, little physical activity, smoking, excessive alcohol consumption, high blood pressure, diabetes, obesity, depression, hearing loss or decrease, social isolation, head trauma and environmental pollution. The fundamental biomarkers are: markers used in neuroimaging studies such as amyloid PET, tau PET, FDG PET; and in CSF and plasma: Aβ42, Aβ42/Aβ40, p tau 217, p tau 181, GFAP, and light chain neurofilaments.

Conclusions:

Longitudinal studies are required, based on the presence of risk factors associated with biomarkers, from pregeriatric ages in healthy patients, which have cognitive impairment and the development of dementia as outputs, to build a prediction model.

Key words: Alzheimer’s disease; biomarkers; dementia; risk factors

INTRODUCCIÓN

La demencia es un desafío para los sistemas de salud del mundo, pues afecta a 55 millones de personas, más del 60 % viven en países de ingreso mediano y bajo, con 10 millones de nuevos casos cada año. Es la séptima causa de defunción y una de las causas principales de discapacidad y dependencia entre los adultos mayores. Se prevé un número de 82 millones de personas con demencia en 2030 y 152 millones en 2050.¹

La enfermedad de Alzheimer (EA) es la forma más común de demencia, representa entre 60 % y 70 % de los casos.¹ Es definida como:

“entidad clínico-patológica de naturaleza degenerativa y evolución progresiva, que se caracteriza por deterioro cognitivo (...). En más del 90 % de los casos se desarrolla después de los 65 años, con una prevalencia que se duplica cada década sucesiva de la vida, desde un 10 % entre los 60-70 años a un 40 % en grupos de 80 o más años”.²

La EA, incurable y terminal, es un problema sanitario y social de gran magnitud. Altera de forma dramática niveles anteriores de autonomía, provoca progresivo deterioro cognitivo (DC) y funcional que limita la capacidad para realizar las actividades diarias; y repercute de forma importante en la familia porque el paciente demanda supervisión y cuidados continuos.^3,4

Los criterios diagnósticos de demencia más utilizados son los del Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales (DSM) e incluyen: a) la presencia de déficits cognitivos en, al menos, un dominio cognitivo (por ejemplo, la memoria, el lenguaje, la atención); y b) que esta alteración provoque un deterioro significativo respecto al nivel previo de independencia en las actividades de la vida diaria.⁵ En su última versión, DSM-5, el término “demencia” ha sido sustituido por el de “trastorno neurocognitivo mayor”.

La prevalencia de síndrome demencial en Cuba, se sitúa entre 6,4 % y 10,2 % en la población de 65 años y más, con predominio del sexo femenino; cuya causa más frecuente es la EA.⁶

Dispersos estudios de diversa metodología se refieren la predicción de la demencia a partir de factores de riesgo. No obstante, existen insuficientes investigaciones que analicen en conjunto factores de riesgo y biomarcadores y los asocien; lo que ha limitado la posibilidad de acciones preventivas y terapéuticas precoces en pacientes en riesgo.

El presente trabajo se fundamenta a partir de una revisión sistemática de la literatura. Se realizó una búsqueda de investigaciones con los términos: "demencia/dementia", "enfermedad de Alzheimer/Alzheimer’s disease" "factor de riesgo/risk factor", "biomarcador/biomarker", en las bases de datos: PubMed/Medline, Scopus, Scielo, Lilacs y mediante el buscador Google académico; se consultaron documentos no publicados.

Se clasificaron los resultados de la búsqueda mediante el examen del título y resumen. De 154 investigaciones encontradas se incluyeron revisiones, metaanálisis, estudios observacionales y ensayos publicados desde el año 2017 hasta el 2023, en idioma español, inglés y portugués. Se excluyeron trabajos duplicados, libros o capítulos de libros, estudios cualitativos, que no se relacionaran con el tema o sin acceso al texto completo. Tras la aplicación de los criterios, se obtuvieron 32 estudios observacionales, 23 revisiones, 12 metaanálisis, y 3 ensayos. Se revisaron los documentos completos para verificar el cumplimiento de los criterios de inclusión.

El objetivo del presente estudio es analizar los factores de riesgo y los biomarcadores de la enfermedad de Alzheimer.

DESARROLLO

Los factores de riesgo de demencia se agrupan en genéticos y ambientales;⁷ los primeros incluyen la edad y el polimorfismo ApoE4, las portadoras del alelo 4. La OMS⁸⁾ plantea que, aunque la edad es el principal factor de riesgo, la enfermedad no es consecuencia inevitable del envejecimiento y no afecta de manera exclusiva a personas mayores. La demencia de inicio temprano (antes de los 65 años) representa hasta un 9 %. En estudios como: el observacional retrospectivo de Calderón-Campos y otros,⁹ el de cohorte de Lau y otros,¹⁰⁾ y el observacional transversal de Ocaña Montoya y otros,¹¹ se relaciona la edad con la aparición de demencias.

Los principales genes de susceptibilidad para la EA de inicio temprano son presenilina 1 y 2, y proteína precursora de amiloide (APP). Las mutaciones en cada gen alteran el metabolismo de APP, que provoca mayor producción de una forma tóxica del péptido amiloide. El principal gen de susceptibilidad para la EA tardía es el gen APOE, y de forma particular el alelo ɛ4; se asocia, sobre todo en forma homocigota, con mayor riesgo (una copia lo aumenta 3 veces y 2,15 veces) y una menor edad de inicio; pero su presencia no es necesaria ni suficiente para desarrollar la EA.⁷

Los factores ambientales, según los estudios observacionales de Koyanagi y otros,¹²⁾ Mejia-Arango y otros,¹³⁾ y Moreno Cervantes y otros,¹⁴⁾ incluyen la diabetes, hiperinsulinemia, aterosclerosis, la hipertensión arterial, la obesidad, el sedentarismo, la inactividad mental, el tabaquismo, la depresión y los accidentes cerebrovasculares.

Las revisiones de Aguirre y otros,¹⁵Grande y otros,¹⁶Nitrini y otros,¹⁷ y Ganesh y otros,¹⁸ apoyan el papel de la diabetes y las enfermedades cardiovasculares en la degeneración neurológica. Se reitera el riesgo en fumadores activos y pasivos en los estudios longitudinales de Choi y otros,¹⁹Pan y otros.²⁰

Los estudios trasversales de Concha-Cisternas y otros,²¹⁾ y Shaw y otros,²² y la revisión sistemática y metaanálisis de Albanese y otros,²³ apoyan la directa relación entre el IMC, sobre todo de la obesidad diagnosticada a mediana edad, y el riesgo de padecer demencia. La revisión de Livingston y otros,²⁴ señala un riesgo de padecer DC en personas con baja o nula actividad física. Poblete-Valderrama y otros, en su estudio transversal,²⁵Iso-Markku y otros,²⁶ en su metaanálisis, Cox y otros,²⁷ en su prueba controlada aleatoria, Fonte y otros,²⁸ en su observacional transversal, y Gaitán y otros en su estudio de cohortes,²⁹ señalan la práctica regular de actividad física como factor protector contra el DC.

En la revisión de Livingston y otros,²⁴ se incluyen factores de riesgo ambientales como el consumo excesivo de alcohol, los traumas craneales y la contaminación ambiental, añadidos a los 9 factores señalados en el reporte del 2017 (menor educación, poca actividad física, hábito de fumar, hipertensión arterial, diabetes, obesidad, depresión, pérdida de la audición y aislamiento social). Los nuevos factores se asocian con una reducción de un 6 % de todos los casos de demencia, con un estimado del 3 % atribuibles a trauma craneal en la edad media de la vida, 1 % al consumo excesivo de alcohol (más de 21 unidades por semana) en la edad media y 2 % a la contaminación ambiental en la edad tardía. La revisión de Llibre y otros,³⁰ se refiere a similares factores.

El metaanálisis de Loughrey y otros,³¹ reportó un incremento del riesgo de demencia por cada 10 dB de empeoramiento de la pérdida auditiva. Mientras, el estudio prospectivo de Amieva y otros,³² encontró un incremento de la incidencia de demencia en aquellos que refirieron disminución de la audición al inicio del estudio, pero no en los que utilizaban soportes auditivos. Wimmer y otros,³³ y Llibre y otros,³⁴⁾ reconocen en sus revisiones, que la hipoacusia y la sordera pueden conducir a declinación cognitiva relacionado con el aislamiento y la reducción del contacto social.

La revisión sistemática de Peters y otros,³⁵ reportó un incremento del riesgo de demencia con la exposición al óxido de nitrógeno, monóxido de carbono y otros contaminantes.

En los estudios observacionales de Zanier y otros,³⁶⁾ y Fann y otros,³⁷ con una lesión cerebral previa, observó un mayor riesgo de demencia en los próximos 6 meses o años posteriores. El estudio observacional de Mackay y otros,³⁸ mostró mayor probabilidad de diagnóstico de EA en certificados de defunción y de recibir medicación para demencia, en exjugadores de fútbol que en controles. Sin embargo, la revisión de Johnson y otros,³⁹ concluye que, si bien la lesión craneal representa una fuente conocida de actividad inflamatoria y desarrollo potencial de proteínas de EA, no es causa garantizada.

La depresión, es denotada como un factor de riesgo para las demencias, en la revisión de Calderón,⁴⁰⁾ el estudio longitudinal de Almeida y otros,⁴¹ el metaanálisis y revisión sistemática de Kuring y otros,⁴² el metaanálisis de Santabárbara y otros,⁴³⁾ y los estudios trasversales de Borda y otros,⁴⁴ y Nazar y otros,⁴⁵ Es un síntoma o pródromo para el propio Almeida y otros, en su estudio longitudinal; ⁴¹⁾ el de Feng y otros,⁴⁶ y la revisión de metaanálisis de Saíz y otros.⁴⁷

En el estudio trasversal de Borda y otros,⁴⁴ se señala como factor de riesgo la disparidad socioeconómica; que incluye baja nutrición, escasas oportunidades educativas y laborales, difícil acceso a servicios sanitarios y disminución de la calidad de vida, que pueden causar una pobre reserva cognitiva. En cambio, la mayor reserva cognitiva se asocia a mayor resistencia al deterioro cognoscitivo relacionado con la edad y puede ser un factor protector, en los estudios observacionales transversales de Mejia-Arango y otros,¹³⁾ y las revisiones de Fratiglioni y otros,⁴⁸⁾ y Stern y otros,⁴⁹⁾ y el metaanálisis de Nelson y otros.⁵⁰

Darwish y otros,⁵¹ en un estudio observacional consideran factores protectores: la educación, la complejidad de la ocupación y la realización de las actividades de ocio. El aumento de contacto social después de los 55 años, se asocia con una reducción del riesgo, en el estudio observacional retrospectivo de Sommerlad y otros,⁵² y la revisión sistemática y metaanálisis de Evans y otros.⁵³

El consumo excesivo de alcohol (crónico), con efectos negativos en la capacidad cognitiva, es defendido como factor de riesgo por Rehm y otros en una revisión.⁵⁴⁾ Sabia y otros,⁵⁵⁾ y Koch y otros,⁵⁶ en sus estudios observacionales, lo relacionan con un comienzo más temprano de la demencia.

El estudio observacional de Nazar y otros,⁵⁷ determinó que tanto horas aumentadas (≥ 9 h/día), como disminuidas (≤ 6 h/día) de sueño se asocian con DC en personas mayores de 60 años. El metaanálisis de Olmastroni y otros,⁵⁸⁾ reconoce el bajo riesgo de demencia asociado al uso de estatinas, pero expresa la necesidad de estudiar su potencial efecto neuroprotector.

La mayoría de los estudios analizados, aunque abordan con profundidad la relación de los factores de riesgo y la EA, tienen limitaciones al asociar unos factores con otros, o con biomarcadores.

La revisión sistemática y metaanálisis de Parnetti y otros,⁵⁹ identificó como muy favorable, diagnosticar la EA en estadios subclínicos, incluso en un estadio clínico previo al deterioro cognitivo leve (DCL), que ha sido llamado deterioro cognitivo subjetivo (DCS), en el cual es ideal introducir el uso de biomarcadores.

Principales biomarcadores de la enfermedad de Alzheimer

Según los estudios revisados los principales marcadores en el diagnóstico incluyen: los marcadores en estudios de neuroimágenes como la tomografía por emisión de positrones (PET) Amiloide, PET tau, PET con fluorodesoxiglucosa (FDG) y las imágenes PET de densidad sináptica, o los biomarcadores en LCR (Aβ42, Aβ42/Aβ40, p tau 181, p tau 217, neurofilamentos de cadena ligeras -NfL-) y en plasma (Aβ42/Aβ40, p181, p217, NfL, p tau, Proteína gliofibrilar ácida -GFAP-).

La revisión de Chandra y otros,⁶⁰ determinó que, aunque la mayoría de los radiotrazadores mostraron la capacidad de discriminar a los pacientes con EA e DCL de los controles sanos, tenían varias limitaciones para recomendar una sola técnica como biomarcador óptimo. La revisión de Lotan y otros,⁶¹ explica que, en pacientes ancianos con DC, FDG-PET demuestra patrones de hipometabolismo específicos de enfermedades neurodegenerativas como la EA. En el ensayo de Blazhenets y otros,⁶² la PET F-FDG, PET amiloide y las variables no relacionadas con la imagen, representan predictores complementarios de conversión de DCL a EA. Combinadas, permiten una estratificación precisa de los pacientes según sus riesgos de conversión.

Janeiro y otros,⁶³ en su revisión preponderan el empleo de Aβ42, t-Tau y p-Tau. Destacan las limitaciones del uso diagnóstico de biomarcadores en el LCR; y que la medición en plasma es la práctica más común. En el ensayo controlado aleatorio de Altomare y otros,⁶⁴ la PET amiloide y la tau-PET afectaron de manera significativa el diagnóstico y la confianza diagnóstica; PET amiloide negativa tuvo impacto más fuerte que una tau-PET negativa. Agregar cualquiera de los 2 como segundo examen mejoró la confianza diagnóstica. Chapleau y otros,⁶⁵⁾ en su revisión, apoyan la buena especificidad de la PET amiloide en el diagnóstico por imágenes.

La revisión de Leuzy y otros,⁶⁶ concluye que la P-tau plasmática es el mejor marcador candidato durante la EA sintomática y preclínica cuando se combina con Aβ42/Aβ40. La revisión de Arriagada y otros,⁶⁷ denota la proteína tau fosforilada en plasma como biomarcador con mayor nivel de desarrollo, respecto de beta amiloide. La proteína p-tau 217 plasmática medida por primera vez junto a técnicas de imagen, fue importante en la etapa preclínica de EA al predecir la formación de ovillos neurofibrilares (NFT). El estudio observacional de McGrath y otros,⁶⁸ encontraron en adultos sin deterioro cognitivo, asociación de la elevación plasmática de p-tau 181 con un aumento futuro de depósitos de Aβ en múltiples regiones cerebrales.

La revisión sistemática y metaanálisis de Kim y otros,⁶⁹ reveló el mayor nivel de GFAP plasmático en un grupo Aβ-positivo que, en grupos negativos, y en individuos con EA o DCL en comparación con los controles sanos.

La revisión de Delaby y otros,⁷⁰⁾ estudia una “firma” de biomarcadores: A (patología amiloide cerebral), T (patología Tau) y N (neurodegeneración). Los componentes A y T son específicos de la EA, mientras que el componente N se comparte con varias enfermedades neurodegenerativas (NfL). Tal firma de puede facilitar el diagnóstico precoz y el seguimiento de pacientes con EA a través de un enfoque fácil y poco invasivo.

La revisión sistemática y metaanálisis de Ruan y otros,⁷¹⁾ describe como favorable el rendimiento general de la PET Aβ en el diagnóstico, pero la diferenciación entre los pacientes con DCL y EA debe considerar que algunos DCL, en riesgo de conversión a EA, pueden diagnosticarse de forma errónea. Se requiere de un enfoque de diagnóstico multimodal y el análisis de aprendizaje automático.

La revisión de Ward y otros,⁷²⁾ expone el valor de PET cerebral en el diagnóstico de demencia frontotemporal (DFT), y la sensibilidad superior en comparación con la tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT). La PET con 18F-FDG mejoró la sensibilidad y la especificidad en comparación con la resonancia magnética estructural.

La revisión de Macedo y otros,⁷³⁾ concluye que los refinamientos de la estadificación de la EA con el marco de Braak (monitoreo de NFT in vivo con PET), son necesarios para incorporar variantes atípicas y casos no conformes con Braak. Es necesario estandarizar las definiciones topográficas de las regiones de interés de la etapa de Braak para la reproducibilidad y la homogeneidad metodológica entre los estudios.

El estudio de casos y controles de Ashton y otros,⁷⁴⁾ encontró que el aumento de p-tau 24 horas después del paro cardíaco sugiere una secreción rápida del líquido intersticial después de una lesión cerebral hipóxico-isquémica en lugar de una lesión neuronal continua como NfL o t-tau. Sin embargo, los aumentos retardados de los péptidos Aβ después de un paro cardíaco indican la activación del procesamiento amiloidogénico en respuesta a la isquemia.

El estudio longitudinal de Fruehwirt y otros,⁷⁵ y el observacional transversal de Morrison y otros,⁷⁶ apoyan la sensibilidad de la onda P300, a los efectos precoces de la EA. Este potencial refleja la activación de las áreas corticales relacionadas con la memoria de trabajo, la memoria a corto plazo y las funciones ejecutivas.⁷⁷

Con el paradigma clásico de oddball, el potencial P300 se registra con alta replicabilidad intra e interindividuo.^75,76,78 El estudio de casos y controles de Montoya y otros,⁷⁹ reconoció el uso de los parámetros cuantificados en el P300 como biomarcadores complementarios clasificadores de la presencia y del nivel de disfunción cognitiva de etiología EA posible.

Se requieren estudios longitudinales, a partir de la presencia de los factores de riesgo asociados a biomarcador, desde edades pregeriátricas en pacientes sanos, que tengan como salidas el deterioro cognitivo y el desarrollo de la demencia, para construir un modelo de predicción.

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Recebido: 09 de Agosto de 2023; Aceito: 12 de Outubro de 2023

*Autor para la correspondencia. Correo electrónico: [e-mail]

Los autores no refieren conflictos de interés.