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INTRODUCCIÓN
El cáncer se define como una proliferación de células anormales o ausencia de la normal diferenciación estructural y funcional de las células sanas. Puede surgir en cualquier órgano del cuerpo y presenta la capacidad de inducir metástasis; elementos que lo convierten en uno de los principales problemas de salud en el mundo.1
El desarrollo del cáncer está dado por la influencia de múltiples factores, dentro de los cuales se citan: genéticos, ambientales, inmunológicos y estilos de vida.2) En la célula se produce, como resultado de trastornos genómicos procedentes de aberraciones cromosómicas, activación de oncogenes e inactivación de genes supresores tumorales.3)
Según la Organización Mundial de la Salud (OMS)4 el cáncer bucal (CB) incluye los cánceres de labio, orofaringe y otras partes de la boca, cuya combinación los sitúa en el decimotercer tipo de cáncer más común en todo el mundo; con una incidencia mundial estimada en 2020 de 377 713 nuevos casos y 177 757 muertes.
Entre los años 2016 y 2020, la incidencia ajustada por edad de los cánceres de cavidad oral y faringe, en los EE. UU. fue de 11,4 casos por 100 000 personas por año, con una tasa de mortalidad de 2,5 casos por 100 000 personas por año.5) La American Cancer Society6) previó que en 2023 existiría un diagnóstico de 54 540 nuevos casos de cánceres de cavidad oral y faringe, y que 11 580 personas fallecerían por esta enfermedad en los EE. UU.
En Cuba, según el Anuario Estadístico en Salud,7 para el año 2021, la incidencia de cáncer de labio, cavidad bucal y faringe fue de 1437 casos, con una tasa bruta de 25,7 por 100 000 habitantes para el sexo masculino y de 430 casos con una tasa bruta de 7,6 por 100 000 habitantes para el femenino. La provincia de Ciego de Ávila, al cierre de esta fecha, mostró una incidencia de 57 casos con este diagnóstico, únicamente reportados en el sexo masculino, con una tasa cruda de 26,0 por cada 100 000 habitantes.8
La hiperplasia epitelial es la forma histológica en la cual inicia el cáncer oral, la cual progresa, en un alto porcentaje, a la displasia. Finaliza en un fenotipo maligno precedido por cambios visibles en la mucosa bucal. El origen hiperplásico epitelial de las neoplasias de la cavidad bucal, lo torna poco perceptible en las etapas iniciales; por eso es frecuente un diagnóstico tardío de la enfermedad, lo que implica bajas probabilidades de supervivencia.1
El desarrollo de herramientas diagnósticas, que detecten el cáncer bucal en sus primeras etapas, constituye un reto de esta década, en la reducción de la mortalidad y la morbilidad de esta enfermedad. No obstante, el seguimiento y diagnóstico a menudo contempla procedimientos dolorosos e invasivos, como por ejemplo, biopsias, o recolección de muestras sanguíneas, lo cual agrega estrés indebido a una experiencia que ya es desagradable.2
El uso de la saliva se reconoce como una alternativa no invasiva con relación a las muestras de plasma, de utilidad diagnóstica en varias enfermedades locales y sistémicas; constituye un fluido, en contacto directo con la mucosa bucal y secreciones celulares. Además, se cataloga como un medio ideal de diagnóstico, por su alta sensibilidad y especificidad, por la presencia de biomarcadores salivales, que, a partir de una perspectiva molecular, proveen información adicional a la derivada del estudio histopatológico.1,3
El término biomarcador, se describe como:
“…aquellas características biológicas, bioquímicas, antropométricas, fisiológicas, objetivamente mesurables, capaces de identificar procesos fisiológicos o patológicos, o bien una respuesta farmacológica a una intervención terapéutica”.9
Para el diagnóstico del CB se han designado un amplio grupo de biomarcadores, los cuales desempeñan numerosas funciones; dentro de estos se mencionan las interleucinas, metaloproteinasas de matriz, CD44 salival, endotelinas, receptor del factor de crecimiento epidérmico, telomerasa, fosfato sérico, carbonilos, proteína p53, ácidos nucleicos, lactato deshidrogenasa y transferrinas.1,2,3,9,10
Una mejor comprensión de los componentes bioquímicos se establece basados en la genómica, proteómica y peptidómica, transcriptómica, metabolómica y microbioma de la saliva humana.10 Sin embargo, la precisión diagnóstica de los biomarcadores salivales no es totalmente clara, por lo que es fundamental un examen sistemático de la literatura sobre los biomarcadores salivales, con el objetivo de proveer un conocimiento profundo sobre el tema; elementos que constituyeron la principal motivación para desarrollar este artículo de revisión.
Se realizó una revisión bibliográfica del tema durante los meses de abril a junio del 2023. La búsqueda de información se realizó en las bases de datos Scopus, Medline (en su versión libre PubMed), Cochrane y Scielo, a través de los motores de búsqueda Google académico, Base y Semantic Scholar. Se emplearon los términos disponibles en los descriptores en ciencias de la salud (DeCS): “biomarcadores”, “biomarcadores de tumor”, “saliva”, “neoplasias de la boca”, “diagnóstico por imagen”, “diagnóstico”, “cáncer bucal”, “radioterapia”, “patología”, “mortalidad”.
Fueron incluidos para el desarrollo de esta revisión aquellos artículos que describieran el rol de los biomarcadores salivales como herramienta diagnóstica en la detección del cáncer bucal, ser metaanálisis, artículos originales, tesis, artículos de revisión, y haber sido publicados en inglés, portugués y español, durante los últimos 10 años (2013-2023). Se excluyeron las opiniones, comentarios, respuestas de autores, casos/reportes, cartas al editor y editoriales. Finalmente, se utilizaron para la realización del informe un total de 29 bibliografías, de ellas, el 82,75 % de los últimos 5 años.
La presente revisión bibliográfica se realiza con el objetivo de describir el papel de los biomarcadores salivales como herramienta diagnóstica para la detección temprana de cáncer bucal.
DESARROLLO
La saliva es una secreción compleja derivada de las glándulas salivales mayores (93 %) y menores (7 %), formada en un 99 % por agua y en un 1 % por compuestos orgánicos e inorgánicos; es incolora, insípida, con una cantidad y calidad variable. Durante la vida de una persona sana se generan unos 34 000 litros; se considera que la boca está humedecida por la producción diaria de entre 0,5 y 1,5 litros de saliva (Fig. 1).1,2,3,9,10,11
Fuente: Barembaum S, Azcurra A. La saliva: una potencial herramienta en la Odontología. Rev de la Facultad de Odontología. 2019; 29(2):9-21. Disponible en: https://revistas.unc.edu.ar/index.php/RevFacOdonto/article/view/25250/24496
Fig. 1 - Componentes, propiedades y secreción de la saliva total humana.
La saliva es estéril cuando sale de las glándulas salivales, aunque deja de serlo desde el momento en el que se mezcla con el fluido crevicular, restos de alimentos, microorganismos, células descamadas de la mucosa bucal, entre otros. Dentro de sus funciones se encuentra la percepción de las sensaciones orales (sabor, temperatura, tacto), lubricación, masticación, deglución y digestión.1,3,12,13,14
También favorece la mineralización del esmalte dental y previene de la desmineralización, gracias a su efecto tampón. Por último, conserva la integridad funcional y estructural de la mucosa bucal mediante la protección de la influencia de factores químicos, mecánicos, biológicos, de microorganismos y posibles infecciones (virales, bacterianas o fúngicas), con un mantenido equilibrio en la flora bucal.1,2,9,10,11) Sus funciones se relacionan con su compleja composición; como se muestra en la figura 2.
Fuente: Barembaum S, Azcurra A. La saliva: una potencial herramienta en la Odontología. Rev de la Facultad de Odontología. 2019; 29(2):9-21. Disponible en: https://revistas.unc.edu.ar/index.php/RevFacOdonto/article/view/25250/24496
Fig. 2 - Funciones fisiológicas de la saliva en relación a sus constituyentes.
Basadas en sus características bioquímicas, la saliva es de gran utilidad como fluido biológico. La gran cuantía de proteínas, péptidos y de otras moléculas que pueden ser utilizados como biomarcadores, la convierten en un importante instrumento para el diagnóstico de enfermedades y evaluación de tratamientos.9,10
La saliva como medio diagnóstico de enfermedades bucodentales
En la actualidad, la sialometría y la sialoquímica figuran como una variante lucrativa para el diagnóstico y seguimiento de varias enfermedades.11 Un biomarcador ideal se debe adecuar a varios criterios en función de cómo se va a utilizar; debe ser accesible a través de métodos no invasivos, específico para la enfermedad de interés y confiable para la detección de la enfermedad.1,9
El ascenso de pruebas de laboratorio basadas en biomarcadores salivales, con alta sensibilidad y precisión en la detección temprana de enfermedades, transformó a la saliva en un fluido valioso para diagnóstico.15,16 Sobre esto, Juárez RP (10 afirma que la investigación sobre la saliva se ha elevado de forma notoria en los últimos años, en la cual los temas de diagnóstico que más aproximan son los asociados con la enfermedad periodontal (37 %) y el cáncer oral (20 %).
Biomarcadores salivales como herramienta diagnóstica para la detección temprana de cáncer bucal
La revisión bibliográfica manifiesta, a través de la evidencia, que el empleo de biomarcadores en la práctica clínica permite generar conocimientos avanzados que conducen a una mejor comprensión del proceso de las enfermedades, lo que permite establecer un diagnóstico precoz, que evite la agresividad de la afección y los riesgos asociados a la biopsia, al ser muy temprana la detección, a diferencia de que como ocurre con la exploración clínica.1,2,3
Al contrario de otros cánceres más invasivos, el CB está en una cavidad accesible y en contacto directo con la saliva, lo que brinda ventajas como la recolección de la muestra, transportación, manipulación y almacenamiento; además de no producir ansiedad a los pacientes a la hora de recolectar la muestra, pues no hay necesidad de agujas ni otras herramientas.1,2,3,10
La secreción de saliva depende de varios estímulos (la edad, el sexo, la dieta, los hábitos bucales, el estado de salud y enfermedad, y la medicación); razón por la que el muestreo de saliva debe estandarizarse y evitar alteraciones en los marcadores. Un cambio en la concentración de los compuestos químicos de la saliva, puede reflejar el estado de la enfermedad local y sistémica.1,17
Para el CB se emplea la saliva completa, es decir, una composición de secreciones de las glándulas submandibular, parótida, sublingual y glándulas menores. La recolección de la muestra completa puede ser mediante la acción de escupir, succión o el babeo; siempre se le orienta al paciente no ingerir alimentos, fumar o realizar higiene bucal al menos entre 30 a 90 minutos previa a la recolección.17
En el estudio de la saliva los expertos se centran en la búsqueda de biomarcadores. En este caso, se trata de genes, proteínas, enzimas u hormonas objetivamente mesurables que pueden reflejar un espectro completo de una enfermedad, como el cáncer, desde su aparición temprana hasta sus estadios finales. Los 5 componentes principales de la saliva que se describen en la literatura para el diagnóstico precoz, serán proteomas, transcriptomas, micro-ARN, metaboloma y microbioma.1Bustos L9 considera que la metabolómica y la proteómica son el futuro en el estudio de los biomarcadores salivales en el diagnóstico precoz del CB y lesiones premalignas.
La proteómica es el estudio a gran escala de las proteínas, en particular de su estructura y función, además de su expresión, modificación e interacción. En la saliva se encuentran principalmente las proteínas alfa-amilasa, albúmina y prolina, y su abundancia o deficiencia marcará diferentes condiciones o enfermedades, en dependencia de cuáles se vean alteradas y en qué cantidad. En la actualidad, estas proteínas no sólo se utilizan para el diagnóstico del carcinoma de células escamosas sino también de otras enfermedades orales como la candidiasis y la glosodinia.1,18
Autores como Kallalli y otros19 en el año 2016 reportaron aumentos de forma gradual de proteínas como el glutatión peroxidasa (Gpx), el malondialdehído (MDA) y la alfa-fetoproteína (AFP) desde un diagnóstico de lesiones premalignas (LPM) hasta el del carcinoma oral de células escamosas (COCE), los cuales afirman que estos 3 marcadores podrían ser útiles para el pronóstico de la enfermedad y su detección temprana.
De igual manera, Zheng y otros20 en el año 2018 aseveran la misma utilidad para la subunidad alfa 2 de carioferina (KPNA2), al evidenciar un aumento en sus concentraciones salivales según el estadio de la enfermedad, por presentar mayores niveles en etapas avanzadas del cáncer (III y IV).
También, Singh y otros21 en el año 2020 determinaron que la proteína de unión a galectina 3 (LGALS3BP) podría corresponder a un buen indicador en casos de LPM y de COCE en etapas tempranas.
En este sentido, otros autores2,18,22,23) demostraron que los biomarcadores de origen enzimático, como el antígeno carcinoembrionario (CEA), la lactato deshidrogenasa (LDH), la aldo-reductasa (AKR1B10), la catepsina V y la calicreína, presentan niveles aumentados de concentraciones salivales en pacientes afectados, en comparación a grupos controles. Entre estos 5 marcadores, la LDH es el marcador con mayor evidencia; se destaca esta enzima con un gran potencial en el diagnóstico de COCE y LPM.
Sabarathinam y otros24 registraron un aumento de casi el doble de esta enzima en pacientes con LPM y COCE al compararlos con controles sanos, declararon una posible relación entre tamaño tumoral, estadio del cáncer y niveles de LDH salival. De igual forma, otros estudios1,2 muestran esta enzima elevada en pacientes con estadios avanzados de CB, para lo cual proponen a la LDH como un marcador útil en el diagnóstico de distintas etapas del COCE y también para diferenciar entre condiciones malignas y potencialmente malignas, como leucoplasia o fibrosis submucosa.
Por otro lado, las glicoproteínas se han estudiado como biomarcadores salivales, dentro de esta categoría figuran los CD44 y los inhibidores de metaloproteinasa 1 y 2 (TIMP-1 y TIMP-2). Estos últimos, reportan un aumento en pacientes con LPM en comparación con controles sanos.2) A partir de esto, Li y otros25 declararon una estrecha relación entre TIMP-1 y TIMP-2 con la actividad de distintas metaloproteinasas involucradas en la progresión de LPM, lo cual afirma que el aumento en los niveles de estos marcadores podría ser útil en la detección temprana de estas lesiones.
Wang y otros26 evidenciaron un aumento en las concentraciones de distintos tipos de CD44 en pacientes con COCE y LPM, en los cuales además de registrar un aumento en las concentraciones salivales de este marcador, se declaró que los niveles de CD44v6 se encuentran más elevados en pacientes con COCE situados en la lengua en comparación a otras localizaciones, este fue el único autor, entre los consultados, que define una relación entre un marcador en específico y el sitio de la lesión.
La transcriptómica estudia y compara transcriptomas, dicho de otro modo, estudia los conjuntos de ARN mensajeros o transcriptos presentes en una célula, tejido u organismo.27Vásquez y otros1) en el 2021 en Colombia, plantean que la presencia en la saliva de transcriptomas exARNs son capaces de contribuir en la detección del carcinoma oral. De esta forma Bustos L9) en un estudio observó una mayor concentración de transcriptomas en la saliva de los pacientes con lesiones potencialmente malignas, lesiones precancerosas y lesiones cancerosas; entre ellas IL-1B, IL-1A, IL-6, IL-8, S100P, DUSP1, HA3, OAZ1 y SAT.
Del mismo modo, distintas citoquinas inflamatorias se estudiaron por otros autores y referidas por Bastías y otros2 en un estudio realizado en Chile en el año 2020. En general, los autores evidenciaron una sobre expresión de IL-4, IL-6, IL-10, IL-13, IL-1B, IL-1RA e IFN-y en pacientes diagnosticados con COCE, al compararlos con grupos controles.
Los estudios realizados por Bustos L,9Singh y otros,21Li y otros25 y Salvatierra y otros28 refieren sobre el aumento de IL-8 e IL-1β en pacientes con COCE al compararlo con sujetos controles. De hecho, Bustos L9 y Salvatierra y otros28 plantean que la interleucina IL-8 corresponde a la interleucina que presenta los niveles salivales más elevados en COCE, lo que se fundamenta por su gran capacidad diagnóstica como biomarcador individual y como parte de un complejo de biomarcadores, debido a su alta sensibilidad y especificidad en el diagnóstico de COCE, con valores de un 85 % y un 93 % respectivamente.
La S100P también se puede detectar en la saliva de pacientes con CB, y se destaca como biomarcador prometedor en múltiples estudios. La familia de esta proteína es bien conocida por su implicación en varios estadios de carcinogénesis y su progresión. Posee un amplio rango de funciones intra y extracelulares, como la regulación de la homeostasia del calcio, la proliferación celular, la apoptosis, las interacciones citoesqueléticas, la fosforilación y la inflamación. Se ha demostrado que la S100P se expresa en diferentes tipos de cáncer, específicamente en adultos, y se cree que su expresión se asocia a una resistencia a quimioterapia, a metástasis, y a escasos resultados clínicos.9,29)
En otro sentido, la metabolómica estudia las moléculas más pequeñas y metabolitos de los tejidos, que incluye principalmente intermediarios como los carbohidratos, lípidos, aminoácidos, ácidos nucleicos, hormonas. Son importantes para explicar las rutas que siguen las diferentes enfermedades.1
En este aspecto cabe destacar los resultados satisfactorios producto del estudio sobre la combinación de 5 metabolitos, los cuales presentan una sensibilidad del 94,6 % y una especificidad de un 84,4 % para LPM y COCE, esto es reconocido por Bustos L9 como las de más alta especificidad según los estudios de caso para estas enfermedades.
Los autores de la presente revisión coinciden en que la gran variedad de biomarcadores, que se encuentran en el campo de la transcriptómica, podrían ser de gran utilidad en la experiencia clínica como herramientas de diagnóstico precoz del CB; se sugiere la realización de estudios más específicos y ensayos clínicos exhaustivos que validen el papel de estos.
A pesar de que hasta la fecha no existe un biomarcador ideal para el diagnóstico precoz del cáncer bucal, los investigadores declaran un futuro prometedor en el uso de la saliva como fuente de biomarcadores para estas enfermedades, debido en gran parte al contacto directo de la saliva con la mucosa oral y el avance tecnológico en el campo de la medicina molecular.
