Instituto de Medicina Tropical "Pedro Kourí"

Inmunogenicidad de la vacuna Heberbiovac-HB en niños

Dr. MANUEL DÍAZ GONZÁLEZ,¹ Dr. ANDRÉS CHIANG MACÍA,² Dr. DÁMASO DÍAZ ACOSTA,³ Dr. JOSÉ RAMÓN BRAVO GONZÁLEZ,⁴ Dra. LICEL RODRÍGUEZ LAY,⁵ Dr. PLÁCIDO PEDROSO FLAQUET⁶ y Enf. AMELIA URBINO LÓPEZ-CHÁVEZ⁷

RESUMEN

Se aplicó la vacuna recombinante cubana contra el virus de la hepatitis B, con dosis de 10 mg a niños menores de 15 años en esquema de 0,1 y 6 meses. La inmunogenicidad evaluada a los 2, 7 y 12 meses mostró 100,0 % de seroconversión con títulos protectores. El 65,9; 100,0 y 83,5 % de los vacunados alcanzaron títulos mayores de 100 UI/L a los 60, 210 y 360 días. La media geométrica fue 213,6; 8208,2 y 568,0 UI/L, respectivamente, todos los grupos alcanzan 100 % de seroconversión; no obstante, se encuentran diferencias significativas (p < 0,05) a favor de preescolares y escolares respecto a los mayores de 10 años en cuanto al nivel de respuesta (títulos mayores de 100 UI/L) y media geométrica de títulos de anticuerpos en las 3 muestras. Se comprobó el alto poder inmunogénico de la vacuna en estas edades, que la hace recomendable para la protección contra el virus de la hepatitis B (VHB).

Palabras clave: VACUNAS CONTRA HEPATITIS B/inmunología; VACUNAS SINTÉTICAS/inmunología; ANTICUERPOS DE LA HEPATITIS B/sangre; NIÑO.

INTRODUCCIÓN

La hepatitis B constituye un problema de salud que afecta en mayor o menor medida a todas las regiones del planeta. En los EE.UU. la hepatitis viral es la segunda causa de reporte de enfermedades infecciosas a pesar de tener una baja seroprevalencia al igual que en Cuba, donde la morbilidad ha aumentado en los últimos 3 años y se producen casos de fallecimiento por hepatitis fulminante, hepatitis al virus Delta, cáncer primario del hígado y cirrosis hepática posnecrótica vinculadas al virus de la hepatitis B.^1-4

La inmunización es el modo más efectivo y de bajo costo para combatir las enfermedades infecciosas, lo que adquiere una mayor relevancia en el caso de las virales; desde principios de los años 70 se hicieron varios estudios en búsqueda de una vacuna efectiva contra la hepatitis B.^5-8

Previniendo la infección por VHB se evitará la hepatitis crónica, el 80 % aproximadamente de los carcinomas hepáticos del hígado, las cirrosis hepáticas debidas a VHB y la infección por el agente Delta.^9-11

En países de baja incidencia se planteaba vacunar a los grupos de alto riesgo y a los hijos de madres positivas al antígeno de superficie del VHB (AgsHB); sin embargo, los EE.UU. siguieron esta estrategia y sólo lograron variar la epidemiología de la enfermedad en algunos grupos, pero no la circulación ni la incidencia.¹² Esto ha provocado un cambio en las recomendaciones para la eliminación de la hepatitis B en los EE.UU., que plantea evitar la transmisión que ocurre durante la infancia, así como en adolescentes y adultos jóvenes; para ello es necesario inmunizar a las personas susceptibles de contraer la enfermedad.^8,10 La OMS señala que el propósito de los estudios de inmunogenicidad en humanos es definir la cantidad de antígeno y el número de dosis necesarias para estimular respuestas de anticuerpos al AgsHB.¹³

En cuanto a la inmunogenicidad, se producen títulos de seroconversión protectores en más del 95 % de los sujetos inmunizados, esta proporción disminuye en las edades más avanzadas.^14,15 En 1989, comenzó la ejecución de las pruebas de campo destinadas a evaluar la vacuna Heberbiovac-HB; se realizaron estudios controlados con placebo y vacuna Engerix B a las dosis de 20 mg en adultos y 10 mg en adultos y recién nacidos de madres HBsAg positivas, en este último caso sin placebo; se probó que la dosis de 20 mg de esta vacuna es tan inmunogénica como la Engerix B, a iguales dosis y similares esquemas (Galván E, Bravo JR. Ensayo de vacuna recombinante cubana contra la hepatitis B [Informe Técnico]. Ministerio de Salud Pública, La Habana, 1991).

El presente estudio pretende determinar la inmunogenicidad aplicando dosis de 10 mg en menores de 15 a, grupo que debe ser priorizado según recomiendan las estrategias actuales de vacunación.⁵

MÉTODOS

El presente trabajo tiene la característica de ser un ensayo de campo no controlado, es decir, sin grupo placebo o control de otra vacuna, donde la comparación se hizo interna dentro del grupo (antes y después de la vacuna) y entre 3 grupos (instituciones) constituidos por niños en edades preescolares, escolares y adolescentes menores de 15 a.

Se escogió la dosis de 10 mg de la vacuna debido a que en estudios realizados en adultos se pudo apreciar una buena respuesta de seroconversión y títulos de anticuerpos al utilizar dicha dosis, que es también la recomendada para la vacuna Engerix B¹⁶ (Galván E, Bravo JR; 1991, documento inédito citado).

La muestra estuvo constituida por 137 niños sanos, AgsHB y antiHBs negativos; 42 (grupo A) de círculo infantil (2 a 4 a), 51 (grupo B) de escuela primaria (9 a 10 a) y 44 (grupo C) de secundaria básica (13 a 14 a), que representan diferentes etapas comparables en las edades infantiles. Para el muestreo se confeccionaron listados por sexos y edades en cada institución, los niños estudiados se seleccionaron mediante muestreo sistemático aleatorio para cada sexo y grupo de estudiantes.

Se aplicó la vacuna Heberbiovac-HB a dosis de 0,5 mL (10 mg) del lote 1014, según el esquema de vacunación: 0, 1 y 6 meses, recomendado por el productor (Galván E; Bravo JR; 1991, documento inédito citado).¹⁶ La vía de administración fue la intramuscular a la altura del músculo deltoides en el brazo izquierdo. La participación fue voluntaria con aprobación escrita de los padres.

Se realizaron extracciones de sangre a los 60, 210 y 360 d de aplicada la primera dosis para la cuantificación de los anticuerpos contra el antígeno de superficie del VHB (AgsHB), se utilizó la técnica Hepanostika HBsAg y antiHBs de la Organón Teknika B. V. Holanda. Se tomó como nivel mínimo protector el valor de 10 UI/L^-1 de antiHBs recomendado por el Comité Asesor de Prácticas de Inmunización (ACIP) del CDC, de los EE.UU.⁸ El suero producto de las extracciones de sangre se conservó en congelación (- 70 ^oC) hasta el momento de su procesamiento. La cuantificación de los anticuerpos contra el antígeno de superficie del VHB se realizó en los Laboratorios de Virología del Instituto de Medicina Tropical "Pedro Kourí" (IPK).

Los datos primarios obtenidos fueron organizados, tabulados y procesados en microcomputadora personal AT. Se crearon bases de datos en Dbase III, Epi Info y Epistat. Se calculó la media geométrica de los títulos de anticuerpos por grupos, sexos y según tiempo de vacunados. La comparación entre las medias geométricas se realizó mediante el uso de la prueba t de Student, también fue utilizado el test de diferencias de proporciones; el nivel de significación estadística fue fijado en 0,05.

RESULTADOS

A los 60 d (1 mes después de la segunda dosis) se obtuvieron 132 muestras (96,3 % de la muestra inicial global, se encontró el 100 % de niños con seroconversión con títulos de anticuerpos protectores ( 10 UI/L^-1) y media geométrica de 213,6 UI/L^-1, y 65,9 % de niños con títulos superiores a 100 UI/L^-1.

Al comparar las medias geométricas y los porcentajes de individuos con títulos superiores a 100 UI/L^-1 por grupos, hallamos que la media geométrica alcanzada fue 473,8; 362,8 y 125,7 UI/L^-1 en los niños de círculo infantil, escuela primaria y secundaria, respectivamente; con varianzas homogéneas y diferencias significativas (p < 0,05) entre los grupos, a favor de los menores de 10 a (grupos A y B).

En la segunda extracción, 1 mes después de la tercera dosis (210 d) se mantiene el 100 % de seroconversión con títulos protectores, la media geométrica global con valores de 8 208,2 UI/L^-1 y el 100 % (en las 101 muestras obtenidas, el 78,3 % que completó el esquema) alcanzó títulos superiores a 100 UI/L^-1; sin embargo, el análisis por grupo arroja diferencias significativas (p < 0,05) nuevamente a favor de los menores de 10 a al alcanzar medias geométricas de 12 566,6; 17 506,0 y 5 367,5 UI/L^-1; y tantos por cientos de respuesta superiores a 1 000 UI/L^-1 (hiperrespuesta) de 97,0; 100,0 y 77,1 %.

Al año de recibir la primera dosis evaluamos 115 muestras (89,1 % de individuos con esquema completo), se mantuvo el 100 % de seroconversión con títulos protectores para todos los grupos, mientras que la media geométrica global fue 568,0 UI/L^-1 y 83,5 % de niños mostraron títulos superiores a 100 UI/L^-1; por grupos la media geométrica encontrada fue de 1 436,1; 1 322,7 y 296,1 UI/L^-1, así como 96,4; 91,1 y 66,6 % de niños con títulos superiores a 100 UI/L^-1 respectivamente, para preescolares y escolares de primaria y secundaria; se mantuvieron las diferencias significativas (p < 0,05) en ambos aspectos a favor de los menores de 10 a, tanto global como por grupos, no resultaron significativas en el análisis entre los 2 grupos menores de 10 a (tablas 1 y 2).

TABLA 1. Evaluados según instituciones seleccionadas, sexos y tiempo de vacunados

 

Institución	60 días		210 días		360 días
	N=132		N=129		N=129
	M	F	M	F	M	F
Círculo Infantil	19	20	17	17	16	12
Escuela Primaria	21	30	14	18	18	27
Escuela Secundaria	17	25	13	22	18	24
Subtotal	57	75	44	57	52	63
Total de evaluados	132		101		115
Evaluados (%)	100.00		78,3		89,1

Fuente: Encuestas.

M: Sexo masculino. F: Sexo femenino.

TABLA 2. Grado de respuesta inmune según grupo y tiempo de la vacunación.

 

Respuesta (uI/L)	Grupo A		Grupo B		Grupo C		Total
	No.	%	No.	%	No.	%	No.	%
60 días	N=39		N=51		N=42		N=132
10-100	9	23,1	13	25,5	23	54,7	45	34,1	A/B p=0,05
101-1 000	23	59,0	23	45,1	17	40,5	63	47,7	A/C p<0,01
1 000	7	17,9	15	29,4	2	4,8	24	18,2	B/C p<0,01
210 días	N=34		N=32		N=35		N=101
10-100	-	-	-	-	-	-	-	-	A/B p=0,05
101-1 000	1	2,9	-	-	8	22,8	9	8,9	A/C p=0,05
1 000	33	97,1	32	100	27	77,2	92	91,1	B/C p=0,05
360 días	N=28		N=45		N=42		N=115
10-100	1	3,6	4	8,9	14	33,3	19	16,5	A/B p=0,06
101-1 000	7	25,0	9	20,0	16	38,1	32	27,8	A/C p=0,01
1 000	20	71,4	32	71,1	12	28,6	64	55,7	B/C p=0,01

Fuente: Encuesta.

La diferencia por sexos dentro de los grupos sólo mostró diferencias significativas (p < 0,05) a favor de los menores de 10 a respecto de los escolares de secundaria para ambos sexos en todas las extracciones, excepto al comparar las féminas a los 210 d (tabla 3).

TABLA 3. Media geométrica e intervalos de confianza de títulos de anticuerpos según grupos, sexo y tiempo de vacunación.
 

		Sexo masculino			Sexo femenino
Días	Grupo	L.inf.	Media	L.sup.	L.inf.	Media	L.sup.
60	A	207,0	396,5	759,6	258,2	561,2	1 219,5
	B	234,7	473,3	954,3	175,5	301,2	517,0
	C	44,4	87,9	173,7	87,1	160,4	295,2
	A	6 233,5	11 414,0	20 897,0	7 641,8	13 788,0	24 859,0
210	B	11 717,0	19 910,0	33 826,0	10 297,0	15 836,0	24 343,0
	C	1 407,8	3 042,0	6 572,8	4 346,8	7 511,5	12 979,0
	A	602,2	1 376,0	3 143,8	376,5	1 513,2	6 083,2
360	B	431,8	1 087,5	2 738,8	960,3	1 500,1	2 343,0
	C	1 407,8	3 042,0	6 572,8	3 346,8	7 511,5	12 979,0

DISCUSIÓN

Los valores determinados a los 2 meses, con 100 % de seroconversión, sitúan a todos los grupos con óptimos resultados. A los 7 y 12 meses los

3 grupos de este estudio seroconvirtieron al 100 % (tabla 2). En general, ningún estudio de los revisados se queda por debajo del 90 %; en cuanto a los referidos por André,^15,16 que son un resumen global de 5 estudios con la vacuna Engerix B, se reporta 99 %. En estudios anteriores de esta vacuna en adultos, sólo se logró el 100 % cuando fue utilizada la dosis de 20 mg.^17-19

Al comparar las medias geométricas de títulos de antiHBs alcanzadas en nuestro estudio a los 7 meses (3 dosis) con otros reseñados en niños con HB-Vax-DNA; en ninguno de ellos se encuentra una elevación similar, pues la mayor fue de 3 246 UI/L, encontrada por Milne,²⁰ Lai²¹ y Goh,²² no logran obtener 2 000 UI/L^-1; incluso Stevens²³ y del Cahno²⁴ no lo alcanzan en lactantes con 5 y 10 mg respectivamente.

Nuestro grupo B (8 a 10 a) alcanzó títulos de 17 506,0 UI/L^-1; mientras en el A (2 a 4 a) fue 12 566,6 UI/L^-1; superiores respectivamente en 3 y 4 veces al reporte resumen de André¹⁶ de varios estudios en niños con la dosis de 10 mg de Engerix B, que encontró 4 023 UI/L^-1 (tabla 3).

Nuestros resultados muestran una mejor inmunorrespuesta para este preparado vacunal en preescolares y escolares (menores de 10 a) en relación con los adolescentes estudiados.

Es oportuno señalar que en estos grupos etarios estudiados se produjo una mayor respuesta inmunológica que en los adultos en que se ha utilizado esta misma vacuna para esta etapa (12 meses) de estudio^25-27 (Galván E, Bravo JR; 1991, documento inédito citado). El seguimiento por un mayor tiempo determinará si este comportamiento se mantiene.

Se puede concluir que:

1. La seroconversión y títulos de anticuerpos protectores fueron alcanzados por el 100 % de los vacunados a los 2, 7 y 12 meses, mientras que la media geométrica exhibió altos títulos en las 3 determinaciones, elevación que fue más marcada en la segunda.
2. En todas las extracciones encontramos mayores títulos de anticuerpos entre los niños de la escuela primaria y círculo infantil (menores de 10 a), con diferencias significativas (p <0,05) en relación con el grupo de la escuela secundaria básica.
3. Por sexos sólo se encontraron diferencias ostensibles en la media geométrica de los títulos de anticuerpos a favor del sexo femenino en la secundaria básica.
4. Para todos los grupos se pudo demostrar que la vacuna a la dosis de 10 mg tiene un elevado poder inmunogénico, en especial en menores de 10 a.

SUMMARY

The Cuban recombinant vaccine against heaptitis B virus was applied with doses of 10 ìg to children under 15 in a scheme from 0, 1 to 6 months. The immunogenecity was evaluated at 2, 7, and 12 months and showed 100 % of seroconversion with protective titres. 65.9, 100, and 83.5 % of the vaccinated attained titres higher that 100 UI/L at 60, 210, and 360 days. The geometrical mean was of 213.6, 8208.2, and 568.0 UI/L, respectively. All the groups obtained 100 % of seroconversion; however, there were significant differences (p < 0.05) in favor of the preschool and school children compared with those over 10 as regards the response level (titres higher than 100 UI/L) and the geometrical mean of antibody titres in the 3 samples. It was demonstrated the high immunogenic power of the vaccine at these ages, which makes it recommendable for their protection against the hepatitis B virus (HBV).

Key words: HEPATITIS B VACCINES/immunology; VACCINES, SYNTHETIC/ immunology; HEPATITIS B ANTIBODIES/blood; CHILD.

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Recibido: 10 de mayo de 1995. Aprobado: 17 de julio de 1996.

Dr. Manuel Díaz González. Instituto de Medicina Tropical "Pedro

Kourí". Apartado 601, Marianao 13, Ciudad de La Habana, Cuba.

¹ Especialista I Grado en Epidemiología. Investigador Agregado. Subdirector del Instituto de Medicina Tropical "Pedro Kourí".
² Especialista I Grado en Higiene.
³ Especialista I Grado en Administración de Salud.
⁴ Especialista II Grado en Bioestadística. Investigador Auxiliar.
⁵ Especialista I Grado en Microbiología. Investigadora Agregada. Jefa del Laboratorio de Hepatitis.
⁶ Especialista I Grado en Epidemiología. Investigador Agregado.
⁷ Enfermera Especializada.