Comunicaciones breves

Instituto de Hematología e Inmunología

Complicaciones del tratamiento con ácido transretinoico en la leucemia promielocítica

Dra. Alelí Plasencia Ternblóm, Dr. Edgardo Espinosa Martínez, Dr. Carlos Hernández Padrón, Dr. Rafael Losada Buchillón, Dr. José René Mesa Cuervo, Dra. Adis Pérez Cougle, Lic. Marianela Estrada del Cueto y Dr. Porfirio Hernández Ramírez

DeCS: TRETINOINA/efectos adversos; TRETINOINA/uso terapéutico; AGENTES ANTINEOPLASICOS/efectos adversos; AGENTES ANTINEOPLASICOS/uso terapéutico; LEUCEMIA PROMIELOCITICA AGUDA/genética; LEUCEMIA PROMIELOCITICA AGUDA/quimioterapia.

La leucemia promielocítica (LPM) presenta características clínicas y biológicas específicas. Se caracteriza citogenéticamente por la existencia de la translocación t (15;17) que da lugar al gen híbrido PML/RAR a, debido a la fusión del gen PML ubicado en el cromosoma 15 con el gen que codifica para el receptor a del ácido retinoico presente en el cromosoma 17.1

Huang y otros2 fueron los primeros en demostrar que el ácido transretinoico (ATRA) lograba la remisión completa entre el 63 y 96 % de los pacientes, además de controlar las alteraciones de la coagulación, lo que fue posteriormente confirmado por otros grupos.3,4 El ATRA es usualmente bien tolerado, aunque se pueden observar algunos efectos adversos;3 el más temible de todos es el síndrome del ácido retinoico (SAR).5

En el presente trabajo se exponen las complicaciones del tratamiento con ATRA en 36 pacientes con LPM atendidos en el servicio de adultos del Instituto de Hematología e Inmunología.

El diagnóstico de LPM se realizó por estudio citomorfológico y se comprobó en 35 pacientes mediante la presencia de la t (15;17) y del reordenamiento del gen PML-RARa.

El tratamiento con ATRA (Tretinoin, cápsulas de 10 mg) se inició en las primeras 72 horas de realizado el diagnóstico y se administró por vía oral a 45 mg/m2/día, dividido en 2 dosis; en algunos casos esta cantidad se modificó según las reacciones adversas.

La intensidad de los síntomas, signos clínicos y de las alteraciones bioquímicas secundarias al ATRA, se determinó según los criterios de toxicidad a medicamentos recomendados por la Organización Mundial de la Salud. El diagnóstico del SAR se basó en el cuadro clínico señalado por Fankel.5

En el análisis estadístico se utilizó el método de Chi cuadrado para un nivel de significación del 5 %.

La edad promedio de los hombres fue de 33 años (18-59 años) y la de las mujeres 30 años (14-47 años). La relación de hombres y mujeres fue 1-2 y la raza blanca fue la más afectada. Los signos clínicos más comunes al diagnóstico fueron la palidez cutáneo-mucosa y las hemorragias, lo que estuvo relacionado con el grado de citopenia y la presencia de coagulación intravascular diseminada.2-5

Las reacciones secundarias al ácido retinoico en la LPM son muy diversas.3,6 Las manifestaciones neurológicas y cutáneo-mucosas fueron las más frecuentemente observadas en nuestros pacientes; tanto el sistema nervioso como el tejido cutáneo-mucoso son afectados comúnmente por la sobredosis de vitamina A y en ambos intervienen los receptores b y g para el ATRA.5 El primer síntoma referido y el más frecuente fue la cefalea, que se presentó en 27 pacientes (75 %) y en la mayoría de los pacientes fue ligera, en 4 casos se asoció con papiledema y manifestaciones de pseudotumor cerebral. En frecuencia siguieron las manifestaciones cutáneo-mucosas, la fiebre y los dolores óseos.

En más del 45 % de los pacientes se comprobó ganancia de peso de más de 1 Kg en 12 horas y oliguria ligera, y se asoció precozmente al SAR.

Las manifestaciones respiratorias fueron frecuentes, la tos fue la más usual y precoz, y el distrés respiratorio la más grave.

La leucocitosis se evidencio en el 66,6 % de los pacientes, apareció en una mediana de 5 días (rango 2 a 8 días). La trombocitosis se comprobó en el 25 % de los casos entre los días 27 al 46 (mediana, 36 días) y en 2 pacientes se alcanzaron cifras superiores a 1 000 ´ 109/L, pero ninguno presentó síntomas.

Las alteraciones renales y hepáticas fueron frecuentes. Hubo disfunción renal en más del 30 % de los pacientes y fue predominantemente ligera. Se detectaron alteraciones de las enzimas hepáticas en el 61 % de los casos. Se realizó lipidograma en 14 pacientes, el 42,8 % presentó incremento en los niveles de colesterol y el 64,2 % en los triglicéridos.

En este estudio 7 pacientes (19,4 %) desarrollaron el SAR entre los días 3 y 16 de tratamiento (mediana 7 días). En el 100 % de estos pacientes se presentó precozmente leucocitosis, que varió de 25 a 60 ´ 109/L. Entre los días 6 y 8 de tratamiento se evidenció disminución de la diuresis, tos, ganancia de peso y edema. Evolutivamente se comprobó fiebre (85,7 %), derrame pleural (71,4 %) y pericárdico (14,1 %), y finalmente se instaló el distrés respiratorio en 6 pacientes (85,7 %) en una mediana de 10 días. De los 7 pacientes que presentaron el SAR, 5 fallecieron a causa de esta complicación entre los días 11 y 22 de tratamiento con ATRA.

En 18 pacientes de los 36 estudiados se empleó de forma preventiva el tratamiento con esteroides (prednisona a 40 mg/m2/día); de estos, sólo 2 casos presentaron el SAR y ninguno falleció, mientras que en el grupo en que no se aplicó esta terapéutica, 5 desarrollaron el síndrome y todos fallecieron (p < 0,01).

El SAR se presenta solo como complicación del tratamiento con ATRA en la LPM y se caracteriza por un incremento de la permeabilidad capilar (fiebre, hipotensión, extravasación de líquido), que parece estar en relación con un incremento en la secreción de interleucinas vaso-activas incluidas la lL-1b, lL-2, lL-6, lL-8 y el factor de necrosis tumoral a. Su diagnóstico es esencialmente clínico, y en algunos casos puede ser difícil de diferenciar de la enfermedad de base o complicaciones sépticas.7-10 La frecuencia del SAR se ha señalado en un 15 al 26 % de las LPM tratadas con ATRA, aunque se han planteado variaciones regionales. Se presenta como promedio a los 7 días después de iniciado el ATRA (2-35 días).5,9
El tratamiento de la LPM con ATRA es efectivo para lograr la remisión de la enfermedad, y aunque las reacciones adversas son frecuentes, en su mayoría son bien toleradas. En la actualidad se recomienda la asociación temprana de esteroides y quimioterapia para reducir la aparición del SAR y la mortalidad.

Referencias bibliográficas

1. Gregnan F, Fagioll M, Alcalay M, Longo L, Pandolfi PP, Donti PP, et al. Acute promyeloctic leukemia: from genetics to treatment. Blood 1994;83:10-25.
2. Huang M, Yu- Chen Y, Shu-Rong C, Chai J, Lin Z, Long J, et al. Use of all - trans retinoic acid in the treatment of acute promyelocytic leukemia. Blood 1998;72:567-72.
3. Fenauk P, Degos L. Treatment of acute promyelocytic leukemia. Baill Clin Haematol 1996;9:107-28.
4. Fenax P, Chomienne C, Degos L. Treatment of acute promyelocytic leukemia. Best Pract Res Clin Haematol 2001;14:153-74.
5. Frankel SR, Eardley A, Lauwer G, Weiss M, Warrell RP. The "retinoid acid syndrome" in acute promyelocytic leukemia. Ann Int Med 1992;117:292-6.
6. De Granf N, Riesinger P, Reinhard H. Retinoids in the treatment of acute promyelocytic leukemia. Klin Padiat 1995;207:43-7.
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8. Martin M, Cisneros E, Slano F, Martin ML, De La Serna J. The retinoic acid syndrome, a complication of promyelocytic leukemia therapy. An Med Intern 2001;18(4):195-200.
9. De Botton S, Dombret H, Sanz M, San Miguel J, Caillot D, Zttoun M, et al. Incidence, clinical features, and outcome of All Trans- Retinoic Acid Syndrome in 413 cases of newly diagnosis acute promyelocytic leukemia. Blood 1998;92:2712-8.
10. Tallman M, Ardensen JW, Schiffer C, Appelbaum FR, Feusner JH, Ogden A, et al. Clinical descripcion of 44 patient with caute promyelocytic leukemia who developed the retinoic acid symdrome. Blood 2000;90:90-5.
    

Recibido: 7 de enero del 2002. Aprobado: 10 de enero del 2002.
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