Artículos de Revisión

Instituto de Hematología e Inmunología

Anemia de los procesos crónicos. Aspectos clínicos y de laboratorio

MSc. Mariela Forrellat Barrios y Dra. Norma Fernández Delgado

Resumen

La anemia es uno de los signos más comunes encontrado en pacientes con enfermedades infecciosas, inflamatorias y neoplásicas; esta suele ser un indicador del grado de actividad de la enfermedad. El término anemia de los procesos crónicos se refiere a un síndrome que involucra gran parte de estos procesos. Los trastornos del metabolismo y homeostasis del hierro que ocurren en la misma provocan hiposideremia con hiperferritinemia en la generalidad de los casos. En esta revisión se exponen las características clínicas y de laboratorio afines con esta entidad, así como algunas consideraciones terapéuticas.

DeCS: ENFERMEDAD CRÓNICA / terapia; ANEMIA / terapia; FERRITINA; HIERRO; HOMEOSTASIS; TRASTORNOS DEL METABOLISMO DEL HIERRO / fisiopatología; DIAGNOSTICO DIFERENCIAL.

Las personas que sufren de una enfermedad infecciosa, neoplásica o autoinmune desarrollan frecuentemente una anemia que es llamada anemia de los procesos crónicos (APC),1 la que fue establecida como entidad clínica en 1962.2 Generalmente la severidad de estas anemias es moderada y raramente son sintomáticas o requieren de terapia.3

La razón para asumir que las anemias observadas en un grupo de desórdenes clínicos crónicos están relacionadas, es que ellas tienen ciertos rasgos comunes, como la existencia de una hipoferremia, que se expresa en niveles de hierro sérico y saturación de la transferrina disminuidos, en presencia de reservas tisulares o reticuloendoteliales de hierro aumentadas, reflejadas por niveles normales o elevados de ferritina sérica, acompañados de una velocidad de producción de eritrocitos reducida. La concentración de transferrina y los conteos de reticulocitos son normales o algo reducidos, mientras que los niveles de receptores solubles de la transferrina están ligeramente aumentados. 4,5 Debido a esta combinación única de rasgos característicos se ha sugerido el nombre de anemia sideropénica con siderosis reticuloendotelial.6 No obstante, se prefiere continuar con el nombre de anemia de los procesos crónicos hasta que se llegue al total esclarecimiento de la patogénesis de esta entidad, lo que guiará a una designación más adecuada de esta.

En las denominadas APC no se incluyen las anemias causadas por infiltración medular, masiva, hemólisis, insuficiencia renal, enfermedad hepática o endocrinopatía, aún cuando estas enfermedades son crónicas.7 Los desórdenes clínicos comúnmente asociados con la anemia de los procesos crónicos se resumen a continuación:7,8

- Infecciones crónicas:

• Pulmonares: abscesos, neumopatías inflamatorias crónicas, tuberculosis, empiemas, etc.
• Endocarditis bacteriana subaguda.
• Enfermedad inflamatoria pélvica.
• Osteomielitis.
• Infección crónica del tracto urinario.
• Infecciones micóticas crónicas.
• Meningoencefalitis complicadas.
• Infecciones virales, entre ellas el VIH.

- Inflamaciones crónicas no infecciosas:

• Artritis reumatoide.
• Fiebre reumatoidea.
• Lupus eritematoso sistémico.
• Trauma severo.
• Daño térmico.
• Abscesos estériles.
• Vasculitis.
  

- Enfermedades malignas:

• Carcinomas.
• Enfermedad de Hodgkin.
• Linfomas no Hodgkin.
• Leucemias crónicas.
• Mieloma múltiple.
  

- Misceláneas:

• Hepatopatías crónicas.
• Fallo cardíaco congestivo.
• Tromboflebitis.
• Enfermedad esquémica cardíaca.

- Otras.

Fisiopatología

La fisiopatología de la APC implica una interacción intensa entre el tumor o proceso crónico y el sistema inmune; esta interacción conduce a la activación del macrófago y al incremento en la expresión de varias citocinas.9 Elevadas concentraciones de estas se han reportado en trastornos asociados con dicha entidad, y se consideran como factores potencialmente envueltos en la fisiopatología de la APC.10

El incremento de citocinas inflamatorias como el interferón gamma (INF g), la interleucina 1 (IL-1) y el factor de necrosis tumoral (FNT), tienen un impacto negativo en la diferenciación de los precursores eritroides, en la producción de eritropoyetina (Epo) y contribuyen al defecto en la utilización del hierro.

El INF g estimula a los macrófagos a producir IL-1 y FNT, y entre los 3 son los responsables de la producción de la anemia por varias vías (figura):

Figura. Fisiopatología de la anemia en los procesos crónicos.
SIA: sustancia inductora de la anemia; INF: interferón gamma; FNT: factor de necrosis tumoral; IL-1: interlucina 1; PNM: polimorfonuclear; UFC-E: unidades formadoras de colonias eritroides.

• Acortamiento de la sobrevida del glóbulo rojo.
• Disminución de la producción de Epo.
• Respuesta ineficaz de la médula ósea a la anemia y a la Epo.
• Daño en la movilización y la utilización del hierro del sistema reticuloendotelial.
  

En este último mecanismo desempeña un papel importante la producción de lactoferrina por los gránulos específicos de los neutrófilos, al ser estimulado este por la IL-1. La lactoferrina (Lf), tiene una mayor afinidad por el hierro que la transferrina y se une con este, transportándolo al interior del macrófago para su almacenamiento, lo que contribuye a la hipoferremia.9

En el caso específico de los procesos neoplásicos, algunos investigadores han planteado la existencia de una sustancia inductora de la anemia como responsable de la disminución de la vida media de los eritrocitos.9

En el VIH, la causa de la anemia es multifactorial, en ella se involucran las infecciones, enfermedades malignas asociadas, déficit de vitaminas y minerales, sangramientos, hemólisis y frecuentemente está relacionada con la utilización de drogas como la zidovudina. En un estudio reciente se planteó que debe también incluirse el parvovirus B19 y el virus de Epstein-Barr para el diagnóstico diferencial de la anemia crónica en pacientes con VIH.8,11-13

Metabolismo del hierro

El perfil férrico característico de la anemia de los procesos crónicos es una concentración de hierro sérico reducida, unido a una disminución moderada de la concentración de transferrina, y por lo tanto, de la capacidad total de fijación de hierro por la transferrina, que resultan en una saturación de esta proteína subnormal, pero mayor que la que se observa en pacientes con anemia por deficiencia de hierro.5,8

En pacientes con infecciones, la hipoferremia se desarrolla tempranamente en el curso de la enfermedad, frecuentemente dentro de las primeras 24 horas, y se observa aún en enfermedades febriles agudas.14-16 La disminución en los niveles de transferrina ocurre más lentamente que la disminución de los niveles de hierro sérico, probablemente debido a la mayor vida media de la transferrina (8 a 10 días)17 que la del hierro (90 minutos), y producto de sus funciones metabólicas diferentes.

Si la infección es de corta duración, el hierro sérico retorna a la normalidad y la anemia no se desarrolla; por su parte, en enfermedades prolongadas, el hierro sérico permanece bajo tanto como dure la actividad de la enfermedad. Cuando el desorden desaparece, la anemia es corregida antes que el nivel de hierro sérico retorne a la normalidad. El grado de hipoferremia está relacionado con la severidad de la enfermedad de base.18

La mediciones de ferritina son probablemente el mejor indicador bioquímico del estado del hierro en el sistema reculoendotelial, y resulta una investigación muy útil en la valoración de las reservas medulares del hierro en pacientes con concentraciones bajas del mineral en suero.5,19

En estado basal, la concentración de ferritina sérica está directamente relacionada con los depósitos de hierro. La disminución de la ferritina evidencia una disminución de las reservas y esto no ocurre en otras condiciones.20 Sin embargo, tanto el hierro sérico como la ferritina son considerados reactantes de fase aguda y durante la inflamación, la fiebre, la infección y los procesos neoplásicos suelen variar, condiciones en las cuales se encuentran valores más elevados de ferritina que en estado normal. En tales situaciones, la determinación de ferritina puede ser normal, aún cuando los depósitos estén agotados, lo que puede enmascarar la existencia de una verdadera deficiencia de hierro.5,19,21

Durante la anemia de los procesos crónicos se forma ferritina adicional para ayudar al secuestro del metal. Las moléculas de esta proteína que aparecen en el suero durante la inflamación contienen menos hierro que las normales,22 presumiblemente por ser recién sintetizadas. Además, algunos de los valores séricos de ferritina observados en pacientes con cáncer resultan de la producción de esta proteína por células tumorales.23 No obstante, se plantea que el grado de aumento de la concentración sérica de ferritina está influenciado por el estado de hierro del paciente.24

La deficiencia del hierro en pacientes con estados inflamatorios crónicos no es una conclusión fácil de establecer y no es poco frecuente que coexistan ambas condiciones. Un paciente con enfermedad inflamatoria crónica y una ferritina sérica menor de 30 µg/L es realmente deficiente de hierro, y uno con ferritina mayor de 200 µg/L, no es deficiente. En otras circunstancias la certeza solamente puede ser dada por un azul de Prusia en médula ósea positivo en la APC y negativo en la deficiencia de hierro.7

Rasgos clínicos y de laboratorio

Anemia: desarrollo, severidad y rasgos morfológicos

Como consecuencia de la asociación con otras enfermedades, las manifestaciones clínicas de la anemia varían ampliamente y, por lo general, los signos y síntomas de la enfermedad de base enmascaran aquellos propios de la anemia. Solo en ocasiones la reducción de los niveles de hemoglobina provee la primera evidencia de la existencia de la condición primaria.6

Típicamente la anemia se desarrolla durante los 2 primeros meses de enfermedad y después no progresa, y en general, se describe como normocítica normocrómica, 6 aunque muchos pacientes presentan eritrocitos hipocrómicos ( CHCM < 310 g/L) y entre el 20 y el 50 % tienen hematíes microcíticos (VCM < 80 fL).8 Habitualmente el hematocrito se mantiene entre 025 y 040, 5,8 aunque se han observado valores menores entre el 20 y 30 % de los pacientes. 25,26

En la anemia de los procesos crónicos la microcitosis, cuando existe, no es tan marcada como en la anemia por deficiencia de hierro, y a diferencia de esta entidad, la hipocromía predece a la microcitosis en la anemia de los procesos crónicos, pero típicamente sigue al desarrollo de esta última en la deficiencia de hierro.27 Además, puede detectarse ligera anisocitosis y poiquilocitosis, pero estos cambios tienden a ser mucho menores que en sujetos con deficiencia de hierro.

Existe una correlación directa entre el grado de anemia y la severidad de la enfermedad de base, por ejemplo, las infecciones acompañadas por una fiebre pronunciada, escalofríos y supuración están asociadas con una anemia más severa que aquellas con manifestaciones sistémicas menores, mientras que en heridas infectadas el grado de anemia está relacionado con el número de microorganismos presentes.6 Asimismo, se ha observado correlación entre la severidad de la anemia y la actividad de la artritis reumatoide.26 En pacientes con enfermedades malignas la anemia es más severa cuando las metástasis están diseminadas que cuando la enfermedad está localizada, sin embargo, el desarrollo de la anemia no requiere una invasión neoplásica de la médula ósea.28,29 Generalmente los reticulocitos son normales o reducidos en número,27 sin embargo, en raras ocasiones pueden estar también ligeramente aumentados.6 Los cambios en el recuento de leucocitos y plaquetas no son consistentes, y dependen exclusivamente de la enfermedad de base.3

Otros estudios hematológicos

Los aspirados de médula ósea pueden ser difíciles de interpretar, ya que la enfermedad de base pude provocar alteración de los patrones celulares y estructurales. Sin embargo, en general, la médula es normal. La información más importante derivada de un examen de médula es su contenido de hierro. En la deficiencia de hierro hay una ausencia del mineral en los sideroblastos y los macrófagos. Sin embargo, en la anemia de los procesos crónicos solo los sideroblastos están disminuidos en número, mientras que el hierro en los macrófagos está aumentado.7 Este aumento del hierro almacenado con un nivel de hierro circulante disminuido y un número de sideroblastos reducidos, es característico de la anemia de los procesos crónicos, y no se observa en ninguna otra enfermedad.

La concentración de protoporfirina eritrocitaria libre (PEL) tiende a ser elevada en pacientes con APC,2 pero en una magnitud que no es mayor que en pacientes con deficiencia de hierro. La PEL aumenta de forma lenta y no es evidentemente anormal hasta que se ha desarrollado una anemia significativa. La determinación del PEL es una prueba que si bien diferencia pacientes con anemia de los procesos crónicos de los deficientes de hierro, no es particularmente útil en la evaluación individual.

Como se ha planteado, la distinción entre anemia por deficiencia de hierro y anemia de los procesos crónicos es difícil en algunos casos. La ferritina sérica, el hierro sérico y la saturación de la transferrina son a veces de muy poco valor para clasificar las diferentes formas de anemia. En particular la combinación anemia de los procesos crónicos-deficiencia del hierro, frecuentemente encontrada, puede ser un problema diagnóstico, ya que los niveles de ferritina sérica son elevados en pacientes con esta combinación, a diferencia de aquellos con deficiencia de hierro absoluta, donde la concentración de ferritina es francamente baja.

Como la mayoría de los receptores tisulares de transferrina se localizan en los precursores eritroides, el nivel de receptores solubles medido en el suero es directamente proporcional a la actividad eritropoyética, y refleja la masa total de receptores tisulares.27,30,31 Este parámetro proporciona una medida cuantitativa del incremento de la actividad eritropoyética, y pudiera ser una alternativa para distinguir entre ambos tipos de anemia.31,32 Adicionalmente, este indicador es afectado tempranamente en el desarrollo de una deficiencia de hierro funcional, más que otros indicadores hematológicos como la PEL o el VCM.33

Por lo tanto, la determinación de receptores solubles de la transferrina en suero permite distinguir, en algunos casos, entre ambas anemias, pues los niveles altos de receptores solubles de transferrina son característicos de la deficiencia de hierro, independientemente de si hay enfermedad crónica o no.34 En contraste, los niveles séricos de estos receptores no se afectan en pacientes con anemia de los procesos crónicos no deficientes de hierro.34-37

Hallazgos bioquímicos

Otros cambios bioquímicos frecuentemente detectados en pacientes con enfermedades crónicas reflejan alteraciones de los niveles de algunas proteínas plasmáticas conocidas como reactantes de fase aguda.38 Las concentraciones de ciertas proteínas como el fibrinógeno, la ceruloplasmina, la haptoglobina, la proteína C reactiva, el C3 y la proteína amiloide A aumentan, mientras la concentración de albúmina y transferrina disminuyen característicamente.7 El aumento de la ceruloplasmina conlleva al incremento de los niveles séricos de cobre observados con frecuencia en asociación con enfermedades crónicas.2,3 El aumento de los niveles de fibrinógeno es probablemente el factor más importante en el aumento de la velocidad de sedimentación.7

Los pacientes con enfermedades crónicas desarrollan un catabolismo proteico acelerado y un balance de nitrógeno negativo, asociado con proteólisis muscular.7 Este fenómeno resulta en pérdida muscular, aumento de la excreción de urea, pérdida de peso y afectación del crecimiento en niños. Además el catabolismo proteico genera aminoácidos que pueden ser utilizados por el paciente como fuente alternativa de energía, o como suministro de sustrato para procesos biosintéticos relacionados con la respuesta del hospedero. Niveles elevados de factor de necrosis tumoral (TNF), interleucina1 (IL-1) e interferones (INF), han sido reportadas en pacientes con enfermedades asociadas con esta entidad.7,33 El TNF a es liberado de los macrocitos y macrófagos activados y está presente en el plasma de muchos pacientes con enfermedades crónicas.39

Características cinéticas

La supervivencia eritrocitaria está modesta pero significativamente reducida en pacientes con APC, lo que se ha relacionado con una producción disminuida de eritropoyetina, como respuesta al estímulo fisiológico producido por las citocinas involucradas en la patogenia de esta entidad, asociado con la incapacidad de la médula ósea para compensar la reducción de la supervivencia de los glóbulos rojos.8,33

Existe poca evidencia de respuesta eritropoyética compensatoria a esta disminución de la supervivencia de los eritrocitos, y se observa poca o ninguna hiperplasia eritroide de la médula.7

Los estudios ferrocinéticos revelan que la velocidad de desaparición del hierro del plasma es rápida, y la de transporte de hierro plasmático normal o ligeramente aumentada. La incorporación de hierro al eritrocito y la cantidad del mineral transferida a los hematíes diariamente, son normales o aumentadas, mientras que la fracción de eritrocitos renovados diariamente, está aumentada.6 En resumen, los datos cinéticos indican que la anemia se desarrolla porque la médula ósea falla en aumentar suficientemente la producción de hematíes para compensar la disminución de la vida media eritrocitaria.

Diagnóstico diferencial

Como hemos visto, los paciente con infecciones, inflamaciones crónicas o enfermedades neoplásicas, generalmente son anémicos y la anemia sola puede ser designada como APC, si la misma es moderada, con un patrón celular de la médula casi normal, el hierro sérico y la capacidad de unión de hierro son bajos, el contenido de hierro de los macrófagos medulares está normal o aumentado y la ferritina sérica está elevada (tabla).

 

Tabla. Características de la anemia de los procesos crónicos y la deficiencia de hierro

Variable	Anemia de losprocesos crónicos	Anemia por deficiencia de hierro
Grado de anemia	Ligera o moderada	Cualquiera
Conteo de reticulocitos	Normal O ¯	¯
Volumen corpuscular medio	Normal O ¯	¯
Hierro sérico	¯	¯
Capacidad total	Normal O ¯	­
Saturación de la transferrina	¯	¯¯
Ferritina sérica	Normal O ­	¯
Receptores de transferrina	Normal O ¯	­

Debido a que la enfermedad de base puede predisponer a los pacientes a muchas alteraciones hematológicas, el diagnóstico final de anemia de los procesos crónicos debe hacerse después de haber descartado otros mecanismos etiológicos.
Otras causas de anemia pueden combinarse con la anemia de los procesos crónicos y dificultar el diagnóstico, como son:

1. Anemia dilucional.
2. Supresión medular inducida por drogas o hemólisis producida por drogas.
3. Pérdidas crónicas de sangre o malabsorción de hierro que pudiera eliminar la siderosis característica de los macrófagos, y que hay que apoyarse en el nivel de transferrina con vistas a distinguir entre la anemia por deficiencia de hierro y la de los procesos crónicos.
4. Fallo renal, que es causa tanto de un acortamiento de la vida media de los eritrocitos como de un fallo relativo de la médula.
5. Remplazo metastásico de la médula por carcinomas o linfomas que pueden agravar o enmascarar la anemia de los procesos crónicos.3
   

El diagnóstico se confirma por la demostración de la hipoferremia con reservas reticuloendoteliales de hierro adecuadas en un paciente con un síndrome clínico propio. El principal diagnóstico diferencial es la anemia por deficiencia de hierro, y como hemos visto, esta no es una distinción sencilla.

Con frecuencia se marca incorrectamente a un paciente con anemia de los procesos crónicos como deficiente de hierro, con lo cual se expone a este paciente a procedimientos diagnósticos agresivos y costosos y a terapias inefectivas.7

A diferencia de la ferritina sérica, el receptor soluble de la transferrina permanece normal en pacientes con inflamación aguda o crónica o con enfermedad hepática,40 y parece ser efectivo para distinguir entre la anemia por deficiencia de hierro y la anemia de los procesos crónicos. 37,38,41,42 Debe tenerse en cuenta que las determinaciones de receptores de transferrina por diferentes técnicas guían a resultados no comparables. Por lo tanto, la medición de los receptores solubles de transferrina no es utilizada rutinariamente en la práctica clínica, pues aún es cara, y solo debe usarse en pacientes en los que la cuantificación de células hipocrómicas no está disponible, o cuando la determinación de ferritina sérica, hierro sérico, tranferrina y su saturación, no guían a una clasificación exacta del tipo de anemia.5,33,35,41

Tratamiento

En el APC el grado de anemia refleja la actividad de la enfermedad y generalmente la anemia no es lo suficientemente severa para requerir tratamiento, sin embargo, alrededor del 20 al 30 % de los pacientes pueden requerir transfusiones de glóbulos.

Objetivamente el tratamiento de esta anemia debe encaminarse al tratamiento y control de la enfermedad de base.

De forma general, la respuesta a la eritropoyetina recombinante (Epo) en ausencia de daño renal, es frecuentemente ineficaz.5
Sin embargo, algunos investigadores han reportado resultados satisfactorios en pacientes con artritis y cáncer, por lo que su uso requiere la individualización de cada caso.43,44

La Epo actúa estimulando la actividad eritroide y puede ser particularmente beneficiosa en pacientes con cáncer, con respuesta anormal a la hipoxia tisular o posquimioterapia inmunosupresora. Su utilidad es solo si los niveles de Epo sérica son inferiores a 500 mU/mL12 y las dosis habitualmente recomendadas oscilan entre 100 y 300 U/Kg, administradas por vía subcutánea, 3 veces por semana. Los resultados se observan entre las semanas 4 y 8 de tratamiento.9

La implicación de citocinas mediadoras de la respuesta inmune en la patogénesis de la APC sugiere que el tratamiento con anticitocinas pudiera ser beneficioso. Pacientes con artritis reumatoide han sido tratados con anti FNT y se ha informado reversión de la anemia; pero en la mayoría de las series estudiadas, no está claro si la mejoría de la anemia está en relación con la disminución de la actividad de la enfermedad o con uso de la anticitocina.45 No obstante, el uso de esta terapéutica es una posibilidad que debe ser cuidadosamente estudiada.

El tratamiento con hierro es controversial; en general se considera poco o nada efectivo en la APC y su aplicación debe evitarse.1 Su indicación puede contribuir a empeorar la enfermedad de base, entre otras causas porque contribuye a la proliferación de las células neoplásicas y los microorganismos, y facilita la formación de radicales libres. Su uso solamente se justifica durante el tratamiento con Epo en los casos que la requieran, así como en los casos en que exista una deficiencia comprobada del micronutriente ajena a la enfermedad, lo que implica un cuidado riguroso y la evaluación periódica del estado hematológico y de hierro del paciente.1,46

Summary

Anemia is one of the most common signs found in patients with infectious, inflammatory and neoplastic diseases and may be a marker of the level of activity of the disease. The term anemia of chronic diseases refers to a syndrome involving a substantial part of these diseases. Metabolic and iron homeostasis disorders occurring in anemia cause hyposideremia and hyperferritinemia in all the cases. This review sets forth the clinical and lab characteristics related to this disease as well as some therapeutical considerations.

Subject headnigs: CRONIC DISEASE / therapy; ANEMIA / therapy; FERRITIN; IRON; HOMEOSTASIS; IRON METABOLISM DISORDERS / physiopathology; DIAGNOSIS, DIFFERENTIAL.

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Recibido: 23 de febrero del 2003. Aprobado: 23 de marzo del 2003.
MSc. Mariela Forrellat Barrios. Instituto de Hematología e Iinmunología. Apartado 8070, CP 10800, Ciudad de La Habana, Cuba. Tel [phone]. Fax[phone]. e-mail: [e-mail]