Cartas al director

Empleo de la talidomida en una paciente con mieloma múltiple refractario

Al director:

El mieloma múltiple constituye el 1 % de todos los cánceres humanos y el 10 % de las hemopatías malignas; su tratamiento es complejo, y si bien la utilización de quimioterapias a altas dosis y de trasplante de células hematopoyéticas ha mejorado el pronóstico, la enfermedad permanece incurable y eventualmente todos los pacientes recaen. Otras opciones de terapia de salvamento son muy limitadas en este grupo de pacientes, lo que ha estimulado la investigación de nuevas drogas y estrategias terapéuticas.1

La talidomida ha emergido como un agente efectivo en el tratamiento del mieloma múltiple. Se introdujo como sedante en 1953 y fue comercializada en más de 40 países; desafortunadamente su efecto teratogénico no fue descubierto hasta 1961. Alrededor de 10 000 niños se afectaron en el mundo, por lo que la droga fue retirada del mercado en 1962.2 A mediados de la década de los 60 se reintrodujo en la práctica clínica y se demostró su efectividad en el tratamiento del eritema nudoso de la lepra,3 y en los últimos 10 años ha sido eficaz en el tratamiento de enfermedades como la sarcoidosis, la úlcera aftosa del SIDA y de la enfermedad de Behcet, en la enfermedad de injerto contra huésped crónica y en hemopatías como las leucemias agudas y síndromes mielodisplásicos.2 A pesar de haber sido ensayada en varias enfermedades malignas, el primer reporte de su actividad antineoplásica se relacionó con pacientes con mieloma múltiple,4 lo que ha sido confirmado por diferentes estudios, con un rango de respuesta que oscila desde el 25 hasta el 75 %.2

Basados en la evidencia de estos resultados, en septiembre del año 2001, se introdujo en nuestra institución esta terapéutica en una paciente de 86 años con historia de hipertensión arterial, cardiopatía isquémica e insuficiencia cardíaca, que presentaba un mieloma múltiple de 4 años de evolución. Seis meses antes se consideró en recaída y no respondió a la quimioterapia indicada con melfalán y prednisona. La dosis inicial de talidomida fue de 200 mg al día y posteriormente fue aumentada hasta alcanzar 400 mg diarios. Al mes de tratamiento se retornó a la dosis inicial de 200 mg por presentar edemas y constipación severa. Esta dosis se ha mantenido durante 1 año. Los primeros elementos de respuesta fueron la desaparición de los dolores óseos y la recuperación de las cifras de hemoglobina sin requerimientos transfusionales. La reducción en más del 60 % del componente "M" en el suero y del porcentaje de infiltración de la médula ósea por células plasmáticas, indicaron la efectividad del tratamiento en esta paciente (tabla) en quien por su edad y las enfermedades cardiovasculares asociadas, no podía ser usada una quimioterapia de rescate más agresiva.

Tabla. Principales investigaciones realizadas en la paciente. Resultados

Exámenes	Septiembre 2001	Marzo 2002	Septiembre 2002
Hemoglobina (g/L)	8,8	9,5	10,4
Eritrosedimentación (mm/h)	140	70	60
Proteínas totales (g/L)	101	92	85
Electrofóresis de proteínas:
Albúmina (g/L)	42	42,6	49
Alfa1 globulina (g/L)	2,8	5,1	2,7
Alfa2 globulina (g/L)	7,6	6,7	9,5
Betaglobulinas (g/L)	8,1	10,3	6,8
Gammaglobulinas (g/L)	42	27,3	17,1
Medulograma (% de células plasmáticas)	50	No realizado	20

El mecanismo de acción de la talidomida en el mieloma es variado. En esta entidad, la angiogénesis en la médula ósea aumenta.5 Esta droga posee potentes propiedades antiangiogénicas,6 además se ha demostrado su actividad inmunomoduladora, al inhibir la secreción del factor de necrosis tumoral alfa y aumentar la proliferación de células T citotóxicas.7 El efecto antitumoral puede ser directo al estimular la apoptosis de las células mielomatosas8 e inhibir la actividad de la ciclooxigenasa 2.9

La dosis óptima de la talidomida es discutida; se ha señalado que una dosis de 200 mg tiene una eficacia comparable y menos efectos tóxicos que dosis de 400 y 800 mg. Se propuso que no debe emplearse en dosis escalonadas de forma planificada, solo se debe aumentar si el paciente no responde a un nivel inferior. El momento de su introducción varía, suele ser efectiva al inicio de la enfermedad, en la fase de meseta o en el mantenimiento. Puede utilizarse en forma de monoterapia y la combinación con dexametasona y agentes citorreductores eleva el porcentaje de respuesta.9,10

Los efectos adversos más frecuentes son la sedación, el letargo, la constipación y la erupción y cutánea, que puede evolucionar a la necrolisis tóxica epidérmica. Otro efecto a considerar es la neuropatía periférica, y con menos frecuencia, los edemas, la bradicardia, la neutropenia, las irregularidades menstruales, el hipo e hipertiroidismo y la trombosis venosa profunda,2 evento que aumenta si se combina con la quimioterapia.11 No obstante, su efecto no citotóxico la convierte en una opción ideal en pacientes donde otras terapéuticas más intensivas pueden estar contraindicadas. Por otra parte, nuevos análogos de la talidomida, los llamados IMIDS (derivados inmunomoduladores), se están desarrollando para minimizar su toxicidad conservando sus efectos beneficiosos.12

Son necesarios estudios más profundos para determinar con exactitud el mecanismo de acción de la talidomida, los mejores esquemas terapéuticos, así como la duración del tratamiento. En los últimos años se ha incrementado el uso de la talidomida en diferentes condiciones neoplásicas y no neoplásicas, con resultados muy prometedores en algunas de ellas. Sin embargo, debido a su trágico pasado, aún se debe ser muy cautelosos con el uso y prescripción de este medicamento.

Referencias bibliográficas

1. García-Sanz R, González-Fraile MI, Sierra M, López C, González M, San Miguel JF. The combination of Thalidomide, cyclophosfamide and dexamethasone (ThaCyDex) is feasible and can be an option for relapsed/refractory multiple myeloma. Hematol J 2002; 3:43-8.
2. Rajkumar SV. Thalidomide in multiple myeloma. Oncology 2000; 13:11-6
3. Iyer CG, Languillon J, Ramanujan K, Tarabini-Castellani G, De las Aguas JT, Bechelli CM, et al. WHO co-ordinated short-term double-blind trial whith thalidomide in the treatment of acute lepra reactions in male lepromatous patients. Bull World Health Organ 1971; 45: 719-32.
4. Singhal S, Netha J, Desikan R. Antitumor activity of Thalidomide in refractory multiple myeloma. N Engl J Med 1999; 341: 1565-71.
5. Vacca A, Ribatti D, Roncali L. Angiogenesis in B cell lymphoproliferative diseases : biological and clinical studies. Leuk Lymph 1995; 20:27-8.
6. D´Amato RJ, Lughman MS, Flynn E, Foulkman J. Thalidomide is an inhibitor of angiogenesis. Proc Natl Acad Sci USA 1994; 91: 4082-5.
7. Davies FE, Raje N, Hideshima T, Letzsch S, Young G, Tai YT, et al. Thalidomide and inmunomodulatory derivatives augment natural killer cell cytotoxcity in multiple myeloma. Blood 2001; 98:210-6.
8. Petrucci MT, Bicciardi MR, Gregory C. Thalidomide effects on apoptosis in multiple myeloma: ex vivo and in vitro study. Blood 2000; 96 (suppl 1): 366 [abstract].
9. Rajkumar SV, Hayman SR, Gerz MA. Combination therapy with thalidomide plus dexamethasone for newly diagnosed multiple myeloma. Blood 2001; 98:849.
10. Moehler TM, Neber K, Bennen A, Egerer G, Krasnigi F, Ho AD, et al. Savage therapy for multiple myeloma with thalidomide and CED chemotherapy. Blood 2001; 98: 3846-8.
11. Zargari M, Siegel E, Anaissie E. Risk factors for deep vein thrombosis in a large group of myeloma patients treated with thalidomide: The Arkansas experiencie. Blood 2001; 98: 1614-5
12. Richardson PG, Schlossman RL, Weller E, Hideshima T, Mitsiades C, Davies F, et al. Inmunomodulatory drug CC-5013 overcomes drug resistance and is well tolerated in patients with relapsed multiple myeloma. Blood 2002; 100: 3063-7.

Dr. Luis G. Ramón Rodríguez
Dr. Carlos Hernández Padrón
Dr. Rafael Losada Buchillón
Dra. Alelí Plasencia Ternblóm
Dra. Olga Agramontes Llanes
Dr. Porfirio Hernández Ramírez

Recibido : 23 de enero de 2003. Aprobado: 12 de febrero del 2003.
Dr. Luis G. Ramón Rodríguez. Instituto de Hematología e Iinmunología. Apartado 8070, Ciudad de la Habana, CP 10800, Ciudad de La Habana, Cuba. Tel [phone], 544214. Fax [phone]. e-mail: [e-mail]