Instituto de Hematología e Inmunología

Aspectos diagnósticos, moleculares y terapéuticos de la ataxia telangiectasia

Dra. Vianed Marsán Suárez, Lic. Lázaro O. del Valle Pérez, Dra. Miriam Sánchez Segura y Dra. Consuelo Macías Abraham

Resumen

La ataxia telangiectasia es una enfermedad multisistémica causada por mutaciones en el gen de la ataxia telangiectasia mutado (ATM), localizado en el locus 11 q22-23, que dan lugar a deficiencias en la expresión de la proteína de la ataxia telangiectasia mutada (ATM). Se actualizan los criterios diagnósticos, las enfermedades con las cuales debe realizarse el diagnóstico diferencial, los mecanismos moleculares involucrados en la fisiopatogenia de la enfermedad y finalmente, las terapias empleadas y en vías de experimentación.

DeCS: ATAXIA TELANGIECTASIA/diagnóstico; ATAXIA TELANGIECTASIA/quimioterapia; ATAXIA TELANGIECTASIA/genética; ESTRES OXIDATIVO; BIOLOGIA MOLECULAR.

La ataxia telangiectasia (AT) o síndrome de Louis Bar, es una enfermedad autosómica recesiva caracterizada por anomalías neurológicas, inmunológicas, endocrinológicas, hepáticas y cutáneas.1,2 Afecta de 1/40 000 a 1/100 000 personas.3,4

Diagnóstico

El diagnóstico de AT se realiza por un complejo clínico donde predominan la ataxia cerebelosa progresiva, telangiectasias oculocutáneas, enfermedades sinopulmonares crónicas, una elevada incidencia de neoplasias, asociadas con una inmunodeficiencia combinada.5

La ataxia suele hacerse evidente cuando el niño comienza a caminar y progresa hasta que este queda confinado a una silla de ruedas, hacia los 10 a 12 años de edad. Las telangiectasias se desarrollan entre los 3 y 6 años de edad, y afectan fundamentalmente las conjuntivas bulbares, pabellones auriculares, dorso de la nariz y superficies expuestas de las extremidades.5,6 La exploración física de la piel pone de manifiesto una pérdida de la elasticidad.6

Las infecciones sinopulmonares recurrentes, habitualmente bacterianas, aparecen aproximadamente en el 80 % de los pacientes. Con menor frecuencia, las infecciones bacterianas pueden colonizar otros sitios como piel, tejido óseo, tractos digestivos y genitourinario.7

Se han descrito infecciones causadas por otros agentes patógenos como virus, hongos, protozoos y helmintos, pero con una evolución clínica favorable.5-8 Se ha reportado solo un paciente fallecido tras la infección con el virus de la varicela.5 En el 10 al 20 % de los pacientes aparecen lesiones granulomatosas cutáneas, asociadas o no con alteraciones hepáticas.5,9

Las características sexuales secundarias raramente se desarrollan hacia la pubertad.5 Muchos pacientes desarrollan retardo mental a medida que progresa la enfermedad.5,6

En más del 50 % de los pacientes se desarrollan enfermedades neoplásicas, sobre todo del sistema linforreticular, como leucemias y linfomas, fundamentalmente leucemia linfoide crónica B, leucemia prolinfocítica T, linfoma tímico y linfoma de las células del manto; 5,10 sin embargo, se han reportado otras formas de enfermedades malignas como seminoma testicular11 y carcinoma mucoepidermoide de la glándula parótida.12 Durante el tratamiento con drogas antineoplásicas es frecuente que aparezcan múltiples manifestaciones de toxicidad específicas.13

Este complejo sintomático anteriormente descrito se acompaña de anormalidades del sistema inmunológico. La alteración inmune más frecuente, observada entre el 50 y 80 % de los casos, es la ausencia selectiva de IgA sérica. Las concentraciones de IgE usualmente están disminuidas, la IgG total suele estar disminuida a expensas fundamentalmente de las subclases IgG2 e IgG4, y la IgM generalmente es de bajo peso molecular.5,14

Existe también deterioro de la inmunidad celular, que se caracteriza fundamentalmente por anergia en la prueba cutánea in vivo de hipersensibilidad retardada, y disminución en la respuesta profilerativa in vitro de los linfocitos T y B a los mitógenos habituales como fitohemaglutinina, fitolaca americana y concavalina A. La subpoblación T CD3+/CD4+ muestra valores disminuidos y la subpoblación CD3+/CD8+ muestra valores normales o aumentados. El antígeno CD45RA+ se observa normalmente expresado en linfocitos T CD8+ y deficientes en los T CD4+. Se ha encontrado además, un número elevado de linfocitos T que expresan el receptor de membrana específico gamma/delta. El timo de estos pacientes generalmente es hipoplásico, con pobre organización y carencia de los corpúsculos de Hassall,14,15 y presentan anticuerpos citotóxicos dirigidos contra antígenos tímicos y cerebrales.5

Las complicaciones metabólicas son frecuentes en estos pacientes, debidas fundamentalmente a trastornos en el metabolismo de la glucosa y los ácidos grasos,16 y pueden encontrarse niveles disminuidos de la hormona estimulante del folículo.5

Diagnóstico diferencial

El diagnóstico diferencial de la AT debe realizarse fundamentalmente con aquellas entidades que son causa de ataxia, telangiectasias y de inmunodeficiencias asociadas con neoplasias.5,6

Causas de ataxia

1. Congénitas.

• Agenesia del vermis cerebeloso:
  Se caracteriza por ataxia troncal, trastornos de los movimientos oculares, retraso del desarrollo motor y mental. A diferencia de la AT, se manifiesta desde la lactancia con hipotonía generalizada, disminución de los reflejos de estiramiento muscular y por trastornos respiratorios consistentes en períodos alternantes de hiperpnea y de apnea.

2. Infecciosas.

• Laberintitis aguda:
  Se asocia con infecciones del oído medio y a trastornos de la función laberíntica. Puede ser difícil de diferenciar de la AT en los niños en edad de empezar a caminar, pero a diferencia de la AT, se asocia con vértigos intensos, vómitos y en la respuesta a la prueba calórica con agua fría.6

• Ataxia cerebelosa aguda:
  Afecta a niños de 1 a 3 años de edad; con frecuencia el cuadro aparece de 2 a 3 semanas después de una infección viral, fundamentalmente varicela, echo o coxackie. Se supone representa una respuesta autoinmune que afecta al cerebelo. A diferencia de la AT, el comienzo es brusco, y la ataxia troncal puede ser tan intensa que el niño no es capaz de permanecer de pie, ni sentado. La ataxia comienza a mejorar al cabo de unas semanas, aunque puede durar hasta 2 meses.6

• Absceso cerebeloso:
  Puede aparecer a cualquier edad. Generalmente existe el antecedente de infección previa. La ataxia se hace progresiva, y a diferencia de la AT, no aparecen telangiectasias ni alteraciones inmunológicas.8

3. Tóxicas.

Es provocada por la ingestión de alcohol, talio y de fenitoína. Esta última, cuando sus niveles séricos sobrepasan los 30µg/mL, da lugar en los niños a la aparición de ataxia que comienza bruscamente. No aparecen alteraciones vasculares asociadas.6

4. Tumores.

Los tumores del cerebelo, del lóbulo frontal y el neuroblastoma son causa de ataxia. Los tumores del lóbulo frontal pueden producir ataxia por la destrucción de las fibras de asociación que conectan el lóbulo frontal con el cerebelo. El neuroblastoma puede acompañarse de una encefalopatía que se caracteriza por ataxia progresiva, sacudidas mioclónicas y opsoclonus (oscilaciones arrítmicas de los ojos en sentido horizontal y vertical). No aparecen telangiectasias ni deficiencias inmunológicas.6

5. Trastornos metabólicos.

Abetalipoproteinemia:
También conocida como enfermedad de Bassen-Kornzweig; se caracteriza por trastornos de la sensibilidad vibratoria y posicional, acompañados por debilidad muscular, retraso del crecimiento y mental. A diferencia de la AT, comienza con esteatorrea y rinitis pigmentosa. En el suero de los pacientes hay ausencia total de las b-lipoproteínas y en el frotis sanguíneo es característico encontrar una acantocitosis.6

6. Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central.

• Ataxia cerebelar con apraxia oculomotora:
  Es un desorden autosómico recesivo, caracterizado por ataxia, apraxia oculomotora y coreoatetosis. A diferencia de la AT, no aparecen las manifestaciones extraneurológicas como inmunodeficiencias, neoplásias, inestabilidad cromosómica o sensibilidad aumentada a la radiación ionizante.6
  
• Ataxia de Friedreich:
  Se caracteriza por ataxia que progresa lentamente y que afecta más a las extremidades superiores que a las inferiores. El comienzo es algo más tardío que en la AT, pero suele aparecer antes de los 10 años de edad. Se acompaña de nistagmo, aberración del reflejo de estiramiento muscular, respuesta plantar extensora, habla disártica y explosiva. A diferencia de la AT, aparecen alteraciones esqueléticas como pies cavos, dedos de los pies en martillo y cifoescoliosis progresiva.6
  
• Atrofias olivoponto cerebelosas:
  Se caracterizan por la presencia de ataxia, parálisis de pares craneales y trastornos sensitivos. En ocasiones, la ataxia es rápidamente progresiva y se acompaña de nistagmo, disartria y crisis epilépticas, y por lo general, aparece más tardíamente que la AT.6

Causas de telangiectasias

1. Telangiectasia hemorrágica hereditaria.

También conocida como enfermedad de Osler Weber-Rendu; se hereda en forma autosómica dominante. Generalmente preceden a las telangiectasias las epístaxis recidivantes. Las telangiectasias generalmente afectan a la mucosa nasal, labios o lengua, y con menor frecuencia cara, orejas, palmas de las manos y lechos ungueales. Pueden aparecer hemorragias internas y anemia intensa. A diferencia de la AT, no aparecen ataxia, tumores, ni alteraciones del sistema inmune.6

2. Telangiectasia esencial generalizada.

   Anomalía rara, de causa desconocida; se caracteriza por la presencia de telangiectasias reticulares irregulares, especialmente en las extremidades, que se extienden hasta afectar zonas amplias de la superfie corporal. No aparece ataxia ni enfermedades neoplásicas.6

Inmunodeficiencias asociadas con neoplasias

1. Deficiencia selectiva IgA.
   

   Es la inmunodeficiencia más frecuente, al igual que en la AT, es característica la ausencia de la IgA sérica o la disminución drástica por debajo de 10mg/dL, acompañada de infecciones sinopulmonares bacterianas, gastrointestinales y el desarrollo de tumores. A diferencia de la AT, son más frecuentes las manifestaciones alérgicas y autoinmunes; ataxia y telangiectasias no suelen encontrarse en estos pacientes.5,17

2. Síndrome de Nijmegen Breakage.

Enfermedad rara, autosómica recesiva, donde las alteraciones inmunológicas, citogenéticas y la sensibilidad aumentada a las radiaciones son idénticas a la AT; sin embargo, presentan características fenotípicas propias como la baja talla, facies de pájaro y microcefalia desde el nacimiento. A diferencia de la AT, no aparecen ataxia ni telangiectasias, y los niveles de alfa-fetoproteína son normales.5

3. . Síndrome de Wiskott-Aldrich.

   Síndrome recesivo ligado al cromosoma X. De forma similar a la AT, son frecuentes en estos pacientes las infecciones bacterianas recurrentes y una alta incidencia de enfermedades neoplásicas. A diferencia de la AT, aparecen excemas, sangramientos, trombocitopenia y manifestaciones autoinmunes. No aparecen ataxia ni telangiectasias. El suero de los pacientes presenta concentraciones normales de IgG, aumentados de IgA e IgE, y disminuidos de IgM. Existe además deterioro de la respuesta inmune celular.5,18

Bases moleculares

La aplicación de las técnicas de biología molecular en el estudio de las inmunodeficiencias primarias ha permitido descubrir las bases moleculares de muchas de ellas, establecer el patrón hereditario, la alteración cromosómica presente, la posición que ocupa el gen en el cromosoma (locus), la proteína que codifica y la función que realiza.19

En 1980, estudios genéticos permitieron mapear en la región cromosomal 11q22-23 el locus de la AT.10 En 1995, Yosef Shiloh, en la Universidad de Tel Aviv, Israel, descubrió a través del clonaje posicional, el gen responsable de la AT, y lo denominó ATM (gen mutado de la AT).20

El gen ATM codifica para una proteína quinasa serina treonina de 370 kd denominada Atm, que pertenece a la familia de proteínas quinasas, cuyos dominios catalíticos están estructuralmente relacionados con el dominio catalítico 3 quinasa fosfatidilinositol.8,10

La proteína Atm se encuentra fundamentalmente presente en el núcleo celular, de igual forma, han sido cuantificadas concentraciones en el citoplasma, específicamente en diferentes vesículas asociadas con membranas.21 Las células progenitoras neuronales que se están dividiendo constituyen ejemplo de su máxima expresión.22

Se ha demostrado que la proteína Atm está implicada en importantes funciones como la transducción de señales mitóticas, la condensación del cromosoma, la recombinación meiótica, así como en la reparación y la regulación de los puntos de control del ciclo celular, en respuesta a diferentes estímulos no inflamatorios de daño celular como el bloqueo de la replicación del ADN, la ruptura de su doble hélice, así como la acción de radiaciones ionizantes (RI). 10,23

Esta proteína media sus funciones directa o indirectamente a través de su interacción con otras proteínas, regulando su fosforilación y posterior activación, entre las que se encuentran: la proteína Pin2, que regula los factores G2 y M del ciclo celular; la proteína TR F1, que regula negativamente la elongación telomérica e induce la entrada a las fases de mitosis y apoptosis;24 la ligasa 4, que actúa sobre el crecimiento de los fibroblastos embriónicos y sobre la inestabilidad genómica;25 el factor nuclear NF-KB, que induce la expresión de diferentes genes celulares;26 así como la activación de proteínas inducidas por la acción directa de RI sobre el ADN como hRad9, Chk2, p53lyn y Abl.21,23,27,28

Las mutaciones en el gen ATM son la causa de la aparición de la AT. Estas pueden ser puntuales, deleciones o dobles sustituciones.4,7,10,29,30

Un estudio realizado por Becquer y colaboradores en 123 pacientes con AT no relacionados, reveló que el 85 % presentó mutaciones truncales del gen ATM, y por lo tanto, ausencia en la expresión de la proteína Atm.29

La ausencia de la proteína Atm en el ratón causa letalidad embriónica temprana.25

Las células derivadas de pacientes con AT muestran muchas anormalidades, entre las que se encuentran: la pérdida acelerada telomérica, hipersensibilidad a la RI y a agentes químicos como etoposida y estreptonigrina, defectos en la reparación del ADN y en la regulación de los puntos del ciclo celular. 3,7,20,23,24

La ausencia de esta proteína en el humano provoca, además, una pérdida celular neuronal, dando lugar a la aparición de enfermedades neurodegenerativas progresivas.22

RELACIÓN DE LA PROTEÍNA Atm CON APOPTOSIS Y CÁNCER

El mantenimiento de la estabilidad genómica depende de la existencia de complejas redes de señalización que activan los diferentes mecanismos de reparación del ADN. Se ha demostrado que la proteína Atm controla algunas de estas vías de señalización.31

Defectos en los sistemas de reparación del ADN activan los mecanismos de muerte programada o apoptótica en las células dañadas, con la consiguiente degradación del ADN nuclear a unidades nucleosomales. La caracterización molecular de este proceso identifica la participación de una DNAasa específica, que es activada por caspasas (CAD) y que cliva directamente al ADN cromosomal. En particular la CAD 3, cliva al factor inhibidor de las CAD, lo disocia y permite que este último actúe directamente sobre el ADN celular.32

La apoptosis inducida por RI, que incluye la acción directa de los rayos X y de partículas atómicas, depende de la activación de las CAD 3 y 9.33

Diferentes investigaciones han demostrado que las células irradiadas de los pacientes con AT son incapaces de activar a las CAD 3 y 9, y por lo tanto, llevar a cabo la apoptosis.4,7,8,33,34

Otra de las vías de iniciación de la apoptosis es a través de p53, el mayor sustrato de Atm. Tanto en el ratón como en humanos deficientes de Atm, la vía apoptótica dependiente de p53 inducida por RI, está deprimida.20,29,30

La acumulación de mutaciones originadas por defectos en los sistemas de reparación del ADN, así como la disminución del mecanismo apoptótico, inducidos por una hipersensibilidad de las células de pacientes con AT a las RI, se asocia con una alta incidencia de cáncer, tanto en el ratón como en el humano.1,8,10,13,15,29,30

La apoptosis constituye un importante mecanismo de control del crecimiento tumoral, que pone de manifiesto la estrecha relación existente entre oncogenes, genes supresores tumorales, ciclo celular y tumorigénesis.35

La inactivación funcional de genes supresores tumorales y de sus productos, debido a mutaciones somáticas o a trastornos de estos adquiridos a través de la línea germinal, constituyen eventos fundamentales en la transformación tumoral. En este sentido, las mutaciones al nivel del oncogen recesivo p53 y del gen supresor tumoral BCRA1, ambos importantes sustratos del gen ATM, se encuentran entre las alteraciones genéticas más frecuentes observadas en la patología tumoral humana.20,35-37 El gen ATM funciona también como un gen supresor tumoral.10

Estudios epidemiológicos realizados en familiares de pacientes con AT, han demostrado que las mujeres heterocigóticas para ATM tienen una alta incidencia de tumores de mama y ovario, todas ellas presentaron mutaciones del gen BCRA1; por su parte, los hombres heterocigóticos desarrollaron con alta frecuencia leucemias y linfomas, y todos presentaron mutaciones en el gen p53.10,37

PROTEÍNA Atm Y ESTRÉS OXIDATIVO

Se consideran especies reactivas del oxígeno o radicales libres (RL) aquellas moléculas que en su estructura atómica presentan un electrón desapariado o impar en el orbital externo, que le da configuración espacial que genera una alta inestabilidad; oxida diversas biomoléculas como lípidos, proteínas, especialmente ADN, y hace que estas pierdan sus funciones específicas.38

La acción directa de los RL sobre las bases del ADN, o indirecta, que afecta la actividad de las proteínas que lo reparan, da lugar a la aparición de múltiples mutaciones que favorecen la tumorigénesis.39

Experimentos realizados en ratones deficientes de Atm revelaron niveles aumentados de RL en áreas del cerebro, especialmente en células de Purkinje y en neuronas dopaminérgicas. La pérdida neuronal encontrada en estos ratones puede resultar de un estado continuo de estrés oxidativo.40

La hipersensibilidad a las radiaciones ionizantes que caracteriza a las células de pacientes con AT, incrementa la producción de RL en neuronas cerebelares, por lo que pudiera ser la causa de su degeneración progresiva. La oxigenasa-1, un importante marcador del estrés oxidativo, fue inducido en fibroblastos de pacientes con AT.41

Estas investigaciones constituyen la primera evidencia del papel del estrés oxidativo en la patogenia de las enfermedades degenerativas del sistema nervioso central, y en particular, en la AT y en su relación con la aparición de neoplasias.40,41

LA PROTEÍNA Atm E INSULINA

Evidencias experimentales han mostrado que Atm participa en importantes vías de señalización celular de la insulina, específicamente fosforilando a la proteína unidora 4E-DP1 a nivel de la posición 111 del aminoácido serina y disminuyendo la disociación del factor iniciador de la traslación, el F-4E, lo que hace resistentes a las células a responder a la insulina e impide la entrada de glucosa a estas.16,42

Las células dependen, por lo tanto, de la proteína Atm para responder a la insulina, de ahí que su deficiencia contribuya a la aparición de numerosas anormalidades metabólicas, entre las que se encuentran: alteraciones en el metabolismo de la glucosa y de ácidos grasos, la formación de vasos sanguíneos, el crecimiento y desarrollo celulares, todas ellas descritas en pacientes con AT.16

Tratamiento

Inmediatamente después del diagnóstico de AT es importante iniciar el tratamiento, que estará dirigido a eliminar o disminuir las manifestaciones clínicas pleiotrópicas que la caracterizan, así como las complicaciones que de ellas se derivan.1

El paciente con AT debe ser atendido integralmente por un equipo multidisciplinario compuesto principalmente por neurólogos, inmunólogos, endocrinólogos, dermatólogos y psicólogos. 1,4

Algunos medicamentos como Piracetamydiemil se han utilizado para disminuir la ataxia cerebelosa; sin embargo, esta avanza progresivamente a mayor grado de degeneración neuronal. 6

Para prevenir las infecciones es necesario extremar las medidas higiénicas personales y ambientales, evitar los procederes invasivos y mantener una nutrición balanceada, rica en vitaminas y minerales.

Ante la sospecha de infección bacteriana, está indicado el uso de antibióticos de amplio espectro por vía parenteral. Las infecciones micóticas y virales, aunque no son frecuentes, deben ser consideradas.2,7

Con el objetivo de potenciar la respuesta inmunológica deletérea en estos pacientes, y disminuir la recurrencia y severidad de las infecciones, se han utilizado algunos inmunomoduladores como levamisol, interferones, interleucina-2 y ciclofosfamida.43

Ante la aparición de enfermedades neoplásicas, estas deben ser tratadas rápidamente, teniendo en cuenta la frecuente aparición de reacciones adversas y la resistencia a las drogas citotóxicas habitualmente utilizadas.1,8,13,29

Actualmente se investiga intensamente para incidir en algunos de los mecanismos moleculares implicados en la patogenia de la enfermedad, como son: la hipersensibilidad celular a las RI y el incremento del estrés oxidativo sobre diferentes sustratos celulares.38,44-46

Se ha estudiado el efecto in vitro de algunas sustancias como inhibidores de serinas, proteasas, facilitadores de la síntesis del glutatión, inhibidores del factor de necrosis tumoral y la dexametasona, sobre la resistencia o la sensibilidad celular a las RI.

Los resultados obtenidos son esperanzadores, ya que todos disminuyeron grandemente la sensibilidad de las células procedentes de pacientes con AT a las RI.45

El tratamiento de la AT con antioxidantes como vitamina E, vitamina C, betacaroteno, ácido alfalipoico y con oligoelementos como cobre, selenio y manganeso, ha mostrado resultados favorables en los pacientes.44,46,47 En 1990, biólogos moleculares japoneses introdujeron in vitro el gen ATM humano en células procedentes de un paciente con AT, obteniendo clones radiorresistentes.48 Cinco año más tarde, en la Universidad de Kyoto, otro grupo de investigadores obtuvo un híbrido ratón-humano que contenía el fragmento humano 11q22-23, que incluye el locus de la AT, obteniendo de forma similar múltiples clones radiorresistentes que expresaron el gen ATM humano normal.

Hasta el momento, el pronóstico de estos pacientes es sombrío;1,2,4,5 las principales causas de muerte son las infecciones 2,5,7 y las enfermedades neoplásicas.8,11,13 No obstante, con la continua profundización en los mecanismos moleculares implicados en la fisiopatogenia de la enfermedad, así como con la aplicación de la terapia génica, con la introducción en las células de los pacientes del gen ATM humano normal, se llegará en un futuro próximo a la curación y prevención de esta enfermedad.

Summary

The ataxia telangiectasia is a multisystemic disease caused by mutations in the mutated gene of the ataxia telangectasia (MAT) , located in the locus 11 q22-23 that brings about deficiencies in the expression of the protein of the mutated ataxia telangectasia (MAT). The diagnostic criteria, the diseases with which the differential diagnosis should be made, the molecular mechanisms involved in the physiopathogeny of the disease and, finally, the therapies used and those under experimental stage, are updated.

Subject headings: ATAXIA TELANGIECTASIA/diagnosis; ATAXIA TELAN-GIECTASIA/drug therapy; ATAXIA TELANGIECTASIA/genetics; OXIDATIVE STRESS; MOLECULAR BIOLOGY.

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Recibido: 2 de junio de 2003. Aprobado: 12 de junio de 2003.
Dra. Vianed Marsán Suárez. Instituto de Hematología e Inmunología. Apartado 8070, CP 10800, Ciudad de La Habana, Cuba. Tel [phone], 544214. Fax (537) 442334. e-mail: [e-mail]