Instituto de Hematología e Inmunología

Alteraciones del sistema complemento en pacientes con nefropatía diabética

Lic. Julio C. Merlín Linares,1 Lic. Rinaldo Villaescusa Blanco,1 Lic. Luz M. Morera Barrios,1 Lic. Ana M. Guerreiro Hernández,1 Lic. Ada A. Arce Hernández,1 Dr. Sergio Arce Bustabad 2 y Dr. José M. Ballester Santovenia1

Resumen

Se determinó la actividad del sistema complemento en 26 pacientes adultos que se hallaban en la fase terminal de la nefropatía diabética. En estos pacientes se observó una disminución significativa (p<0,001) de la actividad hemolítica de la vía clásica, de los niveles séricos del subcomponente Clq y de los niveles séricos del componente C4. Por el contrario, la actividad hemolítica de la vía alternativa, la actividad hemolítica del factor B y los niveles séricos del componente C3, se mantuvieron dentro del rango normal. Estos resultados sugieren que la disminución prolongada de alguno de los componentes iniciales de la vía clásica del complemento, puede constituir un factor que predispone a estos pacientes para los procesos autoinmunes, o que puede contribuir al mantenimiento del estado de autoinmunidad.

DeCS: DIABETES MELLITUS INSULINO-DEPENDIENTE/complicaciones; DIABETES MELLITUS/inmunología; NEFROPATIAS DIABETICAS/inmunología; COMPLEMENTO 4/deficiencia; COMPLEMENTO/deficiencia.

La diabetes mellitus tipo I es una enfermedad de naturaleza autoinmune caracterizada por una mayor susceptibilidad a las infecciones en general, y por el desarrollo frecuente de complicaciones como la angiopatía, la retinopatía, la neuropatía y la nefropatía diabéticas, las cuales han sido generalmente asociadas con las alteraciones metabólicas típicas de esta enfermedad.1-3

En diversas enfermedades autoinmunes se han observado deficiencias de los componentes iniciales de la vía clásica del complemento, que han sido asociadas con la posible participación del complemento en la inducción y/o en el mantenimiento de la tolerancia inmunológica,4 lo que permite suponer que estas alteraciones también pudieran estar presentes en la diabetes. Sin embargo, aunque se ha reportado una elevada frecuencia de casos con niveles bajos de C4 en un grupo de niños con diabetes mellitus tipo I y una alta prevalencia de microalbuminuria entre los casos que presentaron niveles bajos de C4,5 estas alteraciones no se observaron en el caso de una paciente adulta con complicaciones renales.6

Este trabajo se realizó con el objetivo de determinar la actividad del sistema complemento y los niveles séricos de algunos de los componentes iniciales de la vía clásica en pacientes adultos con diabetes mellitus tipo I, que se encontraban en la fase terminal de la enfermedad renal.

Métodos

Se extrajeron muestras de sangre a 26 pacientes (16 hombres y 10 mujeres) atendidos en el Instituto de Nefrología con diabetes mellitus tipo I, que se encontraban en la fase terminal de la enfermedad renal, y a 30 donantes de sangre aparentemente sanos considerados como controles. Se dejaron reposar las muestras de sangre durante 1 hora a temperatura ambiente, se centrifugaron, y los sueros se almacenaron a -70 °C hasta su utilización.

A todas las muestras de suero se les determinó la actividad hemolítica total de la vía clásica del complemento,7 la actividad hemolítica total de la vía alternativa 8 y del factor B, 9 así como las concentraciones séricas de los componentes Clq, C3 y C4.10 Se aplicó la t de Student para la comparación entre el grupo de pacientes y el grupo control, para cada uno de los parámetros estudiados.

Resultados

Se observó una disminución significativa (p<0, 001) de la actividad hemolítica total de la vía clásica, de los niveles del subcomponente Clq y de los niveles de los componentes C3 y C4 en el grupo de pacientes estudiados.

La actividad hemolítica total de la vía alterna y la actividad funcional del factor B de la vía alterna no mostraron diferencias significativas con respecto a los controles normales (tabla).

TABLA. Actividad hemolítica total y niveles de componentes de las vías clásicas y alterna del complemento

	Pacientes (n=26)		Controles (n=30)		p
	Media	DE	Media	DE
Actividad hemolítica vía clásica (CH50)	21,5	4,0	27,9	3,5	< 0,001
Actividad hemolítica vía alterna (%)	92,3	6,4	95,9	10,0	NS
Actividad funcional del Factor B (%)	88,5	7,5	98,7	13,9	NS
Niveles de C1q(%)	81,7	7,4	92,2	4,3	<0,001
Niveles de C3 (g/L)	1,82	0,17	2,07	0,26	<0,001
Niveles de C4 (g/L)	0,25	0,09	0,34	0,09	<0,001

Discusión

En nuestro trabajo se observó una disminución significativa de la actividad de la vía clásica y de los niveles séricos de los componentes Clq, C3 y C4 del complemento en un grupo de pacientes con nefropatía diabética en fase terminal, que pudiera estar causada por procesos infecciosos crónicos, por procesos inflamatorios localizados en diversos órganos o que, por el contrario, pudiera estar relacionada con la participación del sistema complemento en la regulación de la respuesta inmune y el mantenimiento de la tolerancia.

Las alteraciones metabólicas y vasculares características de la diabetes mellitus, favorecen las infecciones de las vías urinarias a distintos niveles.1,3 Estas infecciones pueden provocar una activación local del complemento y contribuir a aumentar el daño vascular renal por acción directa sobre las células endoteliales, o por la liberación de factores quimiotácticos y anafilotóxicos que actúan como mediadores de la inflamación, y favorecen la infiltración del tejido con neutrófilos y leucocitos mononucleares.

En ausencia de infecciones, la disminución de los niveles de componentes de la vía clásica pudiera estar relacionada con la participación del complemento en las manifestaciones autoinmunes de la diabetes a nivel del páncreas y de otros órganos o tejidos. Al nivel del páncreas, la inhibición de la secreción de insulina por los anticuerpos anti insulina, anti glutamato descarboxilasa y anti islotes,11 el efecto citotóxico provocado por los anticuerpos anti islotes de especificidad no precisada,12
y la apoptosis de células de los islotes de Langerhans, provocada por anticuerpos anti glutamato descarboxilasa,13 son procesos dependientes de la activación de la vía clásica del complemento.

Al nivel de otros órganos, se ha reportado la presencia de autoanticuerpos fijadores de complemento dirigidos contra diferentes estructuras del tejido nervioso en adolescentes sin síntomas de neuropatía diabética,14 y en adultos, algunos de los cuales presentaban disfunciones cardíacas de origen autónomo,15 así como inmunocomplejos conteniendo complemento en pacientes con complicaciones renales.16,17

Los bajos niveles de C4 reportados en niños y adolescentes diabéticos, 5 y los bajos niveles de Clq, C3 y C4 en el grupo de adultos estudiados en nuestro trabajo, sugieren que la disminución mantenida de alguno de los componentes iniciales de la vía clásica puede constituir un factor que predispone a estos pacientes para el desarrollo de procesos autoinmunes, o que contribuye al mantenimiento del estado de autoinmunidad. El mantenimiento del estado de autoinmunidad puede ser el resultado de la incapacidad para mantener en disolución los inmunocomplejos, debido a una deficiencia genética de algún componente inicial de la vía clásica, lo que provoca daños en los tejidos y la liberación de nuevos autoantígenos.18

En general, la presencia de niveles séricos normales de C4 parece ser determinante para el adecuado mantenimiento de la tolerancia inmunológica mediante la selección negativa o supresión de linfocitos B autorreactivos,19 a diferencia del Clq,20 probablemente debido a que la vía clásica del complemento tiene la posibilidad de ser activada por otras proteínas que actúan como unidad de reconocimiento para el antígeno. De acuerdo con lo anterior, nuestros resultados sugieren que en los pacientes con nefropatía diabética, la ruptura de la tolerancia inmunológica21,22 pudiera estar relacionada con el déficit prolongado de algún componente de la vía clásica, y fundamentalmente, con los bajos niveles del componente C4.

Summary

The activity of the complement system was determined in 26 adult patients that were suffering from end-stage diabetic nephropathy. In these patients, it was observed a significant reduction (p<0.001) of the haemolytic activity of the classical pathway, of the serum levels of the subcomponent Clq and of the serum levels of the component C4. However, the haemolytic activity of the alternative pathway, the haemolytic activity of factor B and the serum levels of component C3 were within the normal range. These results suggest that the prolonged decrease of some of the initial components of the classical pathway of the complement may be a factor that predisposes these patients for the autoimmune processes, or that may contribute to the maintenance of the autoimunity state.

Subject headings: DIABETES MELLITUS, INSULIN-DEPENDENT/complications; DIABETES MELLITUS/immunology; DIABETIC NEPHROPATHIES/immunology; COMPLEMENT 4/deficiency; COMPLEMENT/deficiency.

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Recibido: 2 de junio de 2003. Aprobado: 10 de junio de 2003.
Lic. Julio C. Merlín Linares. Instituto de Hematología e Immunología. Apartado 8070, CP10800, Ciudad de La Habana, Cuba. Tel [phone]. Fax [phone]. e-mail: [e-mail]

1 Instituto de Hematología e Inmunología.
2 Instituto de Nefrología.