Instituto de Hematología e Inmunología

Leucemia linfoide crónica. Diagnóstico y factores pronósticos

Dr. Porfirio Hernández Ramírez

Resumen

El diagnóstico de leucemia linfoide crónica (LLC) depende fundamentalmente de la comprobación de linfocitosis en sangre periférica y médula ósea. Para su diagnóstico, el International Workshop on CLL, recomendó una cifra absoluta de linfocitos de al menos 10 x 109/L, mientras que el National Cancer Institute - Sponsored Working Group (NCI-WG) planteó un valor mayor de 5x 109/L mantenido durante 4 semanas. Según los criterios del IW - CLL, se pueden aceptar cifras inferiores de linfocitos siempre y cuando coexistan con un patrón inmunofenotípico de linfocitos B CD 5+ e infiltración de la médula ósea ³30 % de linfocitos. En general, los factores pronósticos pueden correlacionarse al menos con 4 elementos fundamentales: las características del enfermo, la magnitud de las masa neoplásica, la malignidad del clon leucémico y la respuesta terapéutica. Recientemente se ha mostrado que la configuración de los genes de la región variable de la cadena pesada de las inmunoglobulinas (IgVH), permite dividir a la LLC en 2 subgrupos: uno con mal pronóstico y rápida progresión, en que estos genes se encuentran en estado germinal, y otro con hipermutaciones en los genes IgVH, en que los pacientes presentan un estado más estable, una evolución lenta y probabilidades de mayor supervivencia.

DeCS: LEUCEMIA LINFOCITICA CRONICA/diagnóstico; PRONOSTICO; GENES DE INMUNOGLOBINAS; ESTADIFICACION DE NEOPLAAMAS; LINFOCITOS B.

La leucemia linfoide crónica (LLC) es un síndrome linfoproliferativo crónico que se manifiesta por la acumulación progresiva en sangre periférica, médula ósea, ganglios linfáticos, bazo y otros tejidos, de linfocitos morfológicamente maduros, pero con características inmunológicas y moleculares diferentes a las de los linfocitos normales. Se presenta generalmente en personas de edad avanzada y es el tipo de leucemia más frecuente después de los 50 años. Se considera que solo el 10 % tiene menos de esa edad en el momento del diagnóstico. 1,2 En los últimos 50 años, se ha apreciado un aumento en la incidencia de esta leucemia, lo que se ha relacionado con el perfeccionamiento de los métodos diagnósticos.3 La variedad más frecuente es la de linfocitos B, que es a la que nos referimos en el presente artículo. Para una adecuada atención de esta enfermedad deben tenerse en cuenta importantes aspectos, entre ellos:

I. Diagnóstico.
II. Estado de la enfermedad.
III. Factores pronósticos.

I. Diagnóstico

El diagnóstico de LLC depende fundamentalmente de la comprobación de linfocitosis en sangre periférica y médula ósea.

En el pasado, para su diagnóstico se requería un conteo absoluto de linfocitos de al menos 15 x 109/L, pero con posterioridad se han aceptado cifras inferiores. El International Workshop on CLL, (IW- CLL) recomendó una cifra absoluta de linfocitos de al menos 10 x 109/L, mientras que el National Cancer Institute - Sponsored Working Group (NCI-WG), planteó un valor mayor de 5x 109/L mantenido durante 4 semanas.4,5 Según los criterios del IW-CLL, se pueden aceptar cifras inferiores de linfocitos siempre y cuando coexistan con un patrón inmunofenotípico de linfocitos B CD 5+ e infiltración de la médula ósea ³30 % de linfocitos.

En general, se puede diagnosticar LLC cuando hay un aumento del número absoluto de linfocitos en sangre periférica, con características citomorfológicas e inmunofenotípicas que apoyan ese diagnóstico. El estudio molecular complementa estas investigaciones y permite confirmar la naturaleza clonal de la enfermedad. 6

Se ha señalado que ante la presencia de estos criterios no es necesario el examen de la médula ósea. Sin embargo, suele hacerse rutinariamente, ya que resulta útil para valorar el pronóstico de la enfermedad y la respuesta al tratamiento.

En algunas ocasiones, es necesario diferenciar la LLC de otros procesos linfoproliferativos crónicos con expresión leucémica. Entre estos tenemos la leucemia prolinfocítica, la leucemia de células peludas, el linfoma esplénico con linfocitos vellosos, el linfoma folicular, el linfoma del manto y el linfoma linfoplasmocitoide. El examen cuidadoso de la morfología de los linfocitos circulantes asociado con la evaluación del inmunofenotipo celular, son los 2 elementos básicos para establecer el diagnóstico diferencial. Sin embargo, en algunos casos, es necesario acudir a los estudios histopatológicos, la citogenética y la biología molecular.7 Se plantea que no hay un marcador inmunológico individual que sea completamente específico para la LLC, pero el examen de varios marcadores resulta de utilidad en la mayoría de los casos para diferenciarla de los otros procesos (tabla 1). La existencia de linfocitos B CD 5+ diferencia a la LLC de la leucemia prolinfocítica, de la leucemia de células peludas, del linfoma folicular, del linfoma esplénico con linfocitos vellosos y del linfoma linfoplasmocitoide. El linfoma del manto tiene linfocitos que expresan CD5, pero estos son CD23 negativos, FMC7 positivos. Aunque los linfocitos de la LLC expresan inmunoglobulinas en su superficie (IgS) , la intensidad de su expresión es muy baja, lo que es muy útil para distinguirla de los otros procesos linfoproliferativos donde el nivel de intensidad es invariablemente alto. 8 Para mayor precisión en el diagnóstico diferencial se ha desarrollado un sistema de puntuación basado en el perfil antigénico de las células de la LLC y que incluye la expresión de CD5, CD23, FMC7, IgS y CD22 / CD79b. Este sistema da 1 punto cuando el resultado del marcador es típico de la LLC y 0 punto cuando no lo es (tabla 2). La mayor parte de las LLC alcanzan una puntuación de 4 a 5, y raramente 3, mientras que los otros síndromes linfoproliferativos crónicos varían entre 0 y 2. Se ha planteado que este es un método útil, robusto y objetivo para el diagnóstico de la LLC. 8, 9

Tabla 1. Inmunofenotipo de los síndromes linfoproliferativos crónicos con expresión leucémica

Marcador	LLC	LPL	LCP	vLCP	LELV	LF	LCM	LLP
IgS	+ d	+	+	+	+	+	+	+
IgC	+	-	-	-	-	-	-	+
CD5 / CD6	+		-	-			+
CD 19	+	+	+	+	+	+	+	+
CD 20	+	+	+	+	+	+	+	+
CD 22	± d	+	+	+	+	±	±	+
CD 23	±			-			-	-
CD 24	+	+	-	-	+	+	+	+
CD 25		-	+	-		-	-
FMC 7	-	+	+	±	+	±	±	±
CD 103	-	-	+	±		-	-	-
CD 11c		-	+	±	±	-	-
CD 10	-		-	-				-
HC 2	-	-	+	-	-	-	-	-

LLC: leucemia linfoide crónica; LPL: leucemia prolinfocítica; LCP: leucemia de células peludas; vLCP: variante de leucemia de células peludas; LELV: linfoma esplénico con linfocitos vellosos; LF: linfoma folicular; LCM: linfoma de células del manto; LLP: linfoma linfoplasmocitoide; IgS: inmunoglobulina de superficie; IgC: inmunoglobulina citoplasmática; d: débil expresión; +: > 80 % de los casos positivos; ±: 40-80 % de los casos positivos; : 20-40 % de los casos positivos; -: < 20 % de los casos positivos.

Tabla 2. Sistema de puntuación para el diagnóstico de la LLC-B

Marcador	Puntos
	1	0
IgS	+ d	+ m / f
CD 5	+	-
CD 23	+	-
FMC 7	-	+
CD 22 / CD 79b	+ d / -	+ m / f

IgS: inmunoglobulina de superficie; d: expresión débil; m / f: expresión moderada o fuerte.
Se usa el marcador CD 22 ó el CD 79b, que en la LLC-B tienen expresión débil o
son negativos.

II. Estado de la enfermedad

1. A partir del concepto de que las manifestaciones de la LLC se relacionan con la acumulación progresiva de linfocitos, se han propuesto diferentes sistemas de estadificación que reflejan lo más directamente posible la magnitud de la masa tumoral y permiten evaluar los estados menos y más avanzados de la enfermedad. 3 Los 2 esquemas más ampliamente utilizados son el de Rai 10 y el de Binet. 11

El sistema de Rai se fundamenta en la linfocitosis presente en sangre periférica y en médula ósea, la existencia de organomegalias (adenopatías, hepatomegalia, esplenomegalia) y de citopenias (anemia, trombocitopenia). El sistema de Binet se basa en el número de áreas afectadas (ganglionares, hepática, esplénica) y en la presencia de citopenias (anemia, trombocitopenia). En total se consideran solo 5 áreas, pues de las 3 ganglionares (cervical, axilar e inguinal), cada una se evalúa como un solo grupo, independientemente que esté afectada unilateral o bilateralmente. En ambos sistemas los estados más avanzados están definidos por la presencia de citopenias. La mayor ventaja que se le atribuye a estos sistemas de estadificación es su valor en el pronóstico de la evolución de la enfermedad .

En la clasificación de Rai, la LLC se estadifica en 5 etapas, que van desde la menos avanzada (estadio 0) hasta la más avanzada (estadio IV), mientras que la de Binet solo incluye 3 estadios (A, B y C), que igualmente van de un estado temprano poco avanzado (A) a uno más avanzado (C) (tabla 3).

Tabla 3. Sistemas de estadificación de la LLC

Sistema	Riesgo	Pronóstico	Estadio	Características	Supervivencia Mediana (años)
Rai	Bajo	Mejor	0	Linfocitosis periférica y medular	12
			I	Linfocitosis y adenopatías	9
	Intermedio	Intermedio
			II	Linfocitosis con esplenomegalia, hepatomegalia o ambas. Puede haber o no adenopatías	5
			III	Linfocitosis Hb < 11g/dL.Puede haber o no organomegalias	2
	Alto	Peor
			IV	Linfocitosis plaquetas < 100 x 109/L. Puede haber o no organomegalias o anemia	2
Binet	Bajo	Mejor	A	< 3 áreas linfoides afectadas, no anemia ni trombocitopenia	12
	Intermedio	Intermedio	B	³3 áreas linfoides afectadas, no anemia ni trombocitopenia	5
	Alto	Peor	C	Hb < 10g/dL y/o plaquetas < 100 x 109/L, independientemente del número de áreas linfoides afectadas	2

En el sistema de Binet se consideran 5 áreas linfoides: el hígado, el bazo y los ganglios linfáticos de las regiones cervicales, axilares e inguinales, independientemente que su afectación sea unilateral o bilateral.

2. Enfermedad indolente, larvada o quiescente (smouldering).

En los últimos años se ha establecido el importante concepto de LLC indolente, también llamada larvada o quiescente. Este concepto surgió de la observación de que mientras en los estadios menos avanzados de la enfermedad hay pacientes que muestran progresión evolutiva, otros se mantienen en ese estado con una incidencia muy baja de progresión y con una supervivencia similar a la de una población control de igual sexo y edad. 3 Montserrat y colaboradores, definieron la LLC indolente como un subgrupo de LLC en estadio A, con patrón histológico de infiltración no difusa de la médula ósea, hemoglobina ³ 13g/dL, linfocitos en sangre periférica <30 x 109 /L y un tiempo de duplicación linfocitaria >12 meses. 12 Otros autores han incluido en este criterio a los enfermos en estadio 0 de Rai, que cumplan los parámetros hematológicos y cinéticos establecidos por Montserrat y colaboradores.

Por otra parte, el grupo cooperativo francés ofreció criterios ligeramente diferentes y constituyó 2 subestadios A: el A1 con linfocitos <30 x 109 /L y hemoglobina >12 g/dL, y el A2 con linfocitos <30 x 109 /L, hemoglobina >12 g/dL, < 80 % de linfocitos en el aspirado medular y menos de 2 áreas afectadas. 3,13,14

3. Enfermedad activa. 15,16

La presencia de actividad se considera ante la expresión al menos de uno de los siguientes criterios:

a) Uno o más de los siguientes síntomas:

• Pérdida de peso ³10 % en los 6 meses previos.
• Fatiga extrema.
• Fiebre al menos por 2 semanas sin evidencia de infección.
• Sudoración nocturna sin evidencia de infección.
  

b) Insuficiencia medular progresiva manifestada por establecimiento o acentuación de la anemia, trombocitopenia o ambas.
c) Anemia autoinmune, trombocitopenia autoinmune o ambas, que no responden a los corticosteroides.
d) Esplenomegalia masiva (>6 cm por debajo del reborde costal izquierdo) o progresiva.
e) Ganglios masivos o fusionados (>10 cm en el diámetro mayor) o adenopatías progresivas.
f) Linfocitosis progresiva con un aumento >50 % en un período de 2 meses o un tiempo de duplicación de los linfocitos <6 meses.

La existencia de una hipogammaglobulinemia acentuada o la aparición de una proteína monoclonal en ausencia de cualquiera de los anteriores criterios, no indica un estado de enfermedad activa.16

4. Enfermedad progresiva.

De acuerdo con los criterios del NCI-WG, 15 este estado se manifiesta cuando se observa al menos una de las siguientes características:

a) Aumento (³50 %) en la suma del tamaño de al menos 2 ganglios linfáticos en 2 determinaciones sucesivas separadas por 2 semanas (al menos uno de los ganglios debe ser ³ 2 cm); o aparición de nuevas adenopatías.
b) Aumento (³50 %) del número absoluto de linfocitos circulantes hasta al menos 5 x 109/L.
c) Transformación en un proceso más agresivo como el síndrome de Richter o la leucemia prolinfocítica (>55 % de prolinfocitos).

Para el IW-CLL la progresión sería el paso de la enfermedad a un estadio clínico hematológico más avanzado que el que presentaba previamente.

5. Enfermedad estable.

Se define cuando no existen criterios de actividad o progresión y se mantiene sin cambios en su estadio clínico hematológico.

6. En relación con el tratamiento, la LLC puede alcanzar los siguientes estados: remisión completa, remisión parcial, enfermedad refractaria, recaída y enfermedad mínima residual.

a) Remisión completa (RC).

La definición de RC ha evolucionado a través de tiempo desde la derivada simplemente de una evaluación clínico-hematológica elemental hasta la que toma en consideración criterios de laboratorio más refinados.2,17 Esto hace que los porcentajes de RC no sean comparables cuando no se han utilizado los mismos criterios diagnósticos. Para tratar de hacer comparables los resultados, se emitieron criterios por el NCI - WG y el IW- CLL, aunque tampoco estos fueron similares.4,5 En el NCI - WG la definición inicial de RC requería que las siguientes condiciones estuviesen presentes por un período de al menos 2 meses:

Examen físico normal, ausencia de síntomas sistémicos, linfocitos £4 x 109/L, neutrófilos ³1,5 x 109/L, plaquetas >100 x 109/L, hemoglobina >11g/dL (en ausencia de transfusiones), linfocitos en médula ósea <30 % y en la biopsia de médula ósea podía haber persistencia de nódulos linfáticos. A esta última situación se le llamó RC nodular (RCn), para diferenciarla de la RC con una médula ósea normal.17

Posteriormente, se observó que los pacientes con RCn presentaron una progresión de la enfermedad en un tiempo más corto que los que tenían RC, por lo que se recomendó que los casos con persistencia de nódulos se clasificaran como remisiones parciales nodulares (RPn) y no se incluyeran en las RC.15 Por su parte, la definición de RC del IW - CLL requiere un examen físico normal, ausencia de síntomas sistémicos, linfocitos <4 x 109/L, neutrófilos >1,5 x 109/L, plaquetas >100 x 109/L y médula ósea que puede tener nódulos linfoides o infiltración focal.

Recientemente se ha señalado que el grado real de la citorreducción, y por lo tanto, la persistencia o no de la enfermedad, se puede investigar más profundamente por procederes avanzados, como son el inmunofenotipaje celular mediante citofluorometría de flujo, la técnica citogenética de hibridación in situ con sondas moleculares fluorescentes (FISH) y otros estudios moleculares, 15,17,18 pero que en el momento actual solo se han recomendado en trabajos de investigación. Esto nos permitiría precisar cuándo la remisión ha alcanzado el nivel inmunofenotípico y molecular.

b) Remisión parcial (RP).

La RP, de acuerdo con las recomendaciones revisadas del NCI - WG, comporta la reducción de al menos 50 % de la linfocitosis periféricas y de la organomegalia, así como al menos 50 % de mejoría en uno o más de los siguientes parámetros: neutrófilos, plaquetas y hemoglobina. Estas modificaciones deben mantenerse al menos por 2 meses. A estos criterios se ha sugerido añadir la RPn.

Según el IW - CLL, solo se requiere el retorno de la enfermedad a un período menos avanzados de la estadificación clínica. 15

Cuando la RC y RP se evalúan por los criterios convencionales, sin tomar en cuanta el estado de enfermedad mínima residual, algunos autores usan el término de respuesta en lugar de remisión.

c) Enfermedad refractaria.
Se plantea cuando no se logra alcanzar al menos la RP o hay progresión durante la fase terapéutica. 15

d) Recaída.
Se evidencia por la progresión después de al menos 6 meses de haberse alcanzado RC o RP. 15

e) Enfermedad mínima residual.
Hasta el momento su evaluación solo se ha realizado en trabajos de investigación y para ello se usan pruebas citofluorométricas, FISH y análisis moleculares. La positividad de estas pruebas en un paciente en RC indica la existencia de enfermedad mínima residual. Se ha señalado que la desaparición de la población que coexpresa CD5/CD19 ó CD20 (o la reducción <10 % de esta población), la normalización de la relación de cadenas ligeras k/l, y la desaparición del reordenamiento de los genes de las inmunoglobulinas, con retorno a la configuración germinal, haría más preciso el criterio de RC. Los pacientes en RC, pero con enfermedad mínima residual detectada mediante estas pruebas, han tenido un intervalo libre de enfermedad menor que aquellos con las pruebas negativas. 17 La terapéutica óptima en casos con enfermedad mínima residual no está aún definida, por lo que se hace necesario ampliar los estudios en este campo. Indudablemente, estas investigaciones contribuirán en el futuro a una mejor definición de la RC y a tomar decisiones terapéuticas oportunas sobre bases más objetivas.

III. Factores pronósticos

La LLC es una enfermedad heterogénea cuya evolución clínico-hematológica puede variar ampliamente de un paciente a otro, por lo que se han planteado diferentes factores para predecir el curso de la enfermedad y poder seleccionar la conducta más adecuada en cada caso.

En general, los factores pronósticos pueden correlacionarse al menos con 4 elementos fundamentales: las características del enfermo, la magnitud de las masa neoplásica, la malignidad del clon leucémico y la respuesta terapéutica: 3,8,9,14,16,17,19

• Los factores adversos relacionados con el paciente son la edad avanzada, el sexo masculino y el mal estado general.
• Relacionados con la masa tumoral se consideran de mal pronóstico los pacientes en estadios clínicos avanzados, el patrón histológico de infiltración medular difusa, los niveles séricos elevados de deshidrogenasa láctica (LDH), de ß2 microglobulina (ß2M) y del receptor soluble de la interleucina 2 (IL-2).
• Asociados con el grado de malignidad del clon leucémico se encuentran los siguientes factores de mal pronóstico: anomalías citomorfológicas, anomalías citogenéticas complejas, trisomía 12, deleción 11q23, deleción 17p, tiempo de duplicación de los linfocitos < 12 meses, niveles elevados de CD23 soluble (CD23s), anomalías moleculares (mutaciones/deleciones del gen p53, genes de las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas en estado germinal), anomalías del inmunofenotipo (CD23-, FMC7+, presencia de antígenos mielomonocíticos, CD38+).
• Relacionados con el tratamiento se plantea que una mala respuesta representa un mal pronóstico.
  

De los factores pronósticos clásicos, la edad, el sexo, la estadificación clínica y la respuesta terapéutica conservan su valor. Sin embargo, se ha señalado que la menor supervivencia en los pacientes de mayor edad es consecuencia de enfermedades no relacionadas con la LLC, y si se excluyen estas causas, no hay diferencia entre la sobrevida de los pacientes viejos y jóvenes. Por otra parte, las mujeres con LLC mantienen mejor pronóstico que los hombres aún después de la exclusión de otros factores como la edad y el estadio clínico. La causa de este comportamiento no está bien esclarecida. 17

La estadificación clínica se mantiene hasta el momento como uno de los métodos más simples y de mayor valor pronóstico. Para optimizar el impacto de su sistema, Rai reagrupó los 5 grupos originalmente propuestos en solo 3: el de bajo riesgo, que es el de mejor pronóstico y que comprende el grupo 0; el de riesgo y pronóstico intermedio, que incluye los grupos I y II; y el de alto riesgo o de peor pronóstico, que une a los grupos III y IV. Los grupos A, B y C del sistema propuesto por Binet corresponderían a los grupos de mejor pronóstico, pronóstico intermedio y peor pronóstico, respectivamente 20 (tabla 3). Con respecto a las formas más avanzadas de la enfermedad, definidas por la existencia de citopenias, no se establece ninguna distinción según el mecanismo de la anemia o la trombocitopenia: infiltración medular, hiperesplenismo o inmune. Se ha sugerido que los enfermos con citopenias de origen inmune tendrían mejor pronóstico que aquellos en que son causadas por infiltración de la médula ósea. 21 Consideramos que los casos con hiperesplenismo también pueden incluirse en los de mejor pronóstico, pues en muchos, después de la esplenectomía, la enfermedad retorna a uno de los grupos de menor riesgo.

La histología de la médula ósea se ha señalado como el parámetro independiente con mayor valor pronóstico en la LLC, 14,19 aunque esto no se ha evidenciado en todos los estudios. 17 Cuando hay una infiltración medular difusa se ha observado una supervivencia entre 2 y 4 años, mientras que en los casos con un patrón no difuso (nodular, intersticial, mixto), esta ha variado de 8 a 11 años. El patrón difuso generalmente se correlaciona con un estadio clínico avanzado y cuando se observa en un estadio clínico precoz, se considera un indicador de rápida progresión. 16,17

Entre los parámetros biológicos indicadores de la masa neoplásica, los niveles séricos de LDH y de ß2M se han considerado con un gran valor pronóstico, así valores LDH > 1,25, la cifra normal y de ß2M > 4mg/L, representan factores pronósticos adversos. El nivel sérico de ß2M se correlaciona fuertemente con el volumen de la masa tumoral, el estadio clínico de la enfermedad, el grado de infiltración y el patrón histológico de la médula ósea. Los niveles séricos elevados del receptor soluble de la IL-2 se correlacionan con estadios avanzados de la enfermedad y por lo tanto, son de mal pronóstico.

La importancia de la morfología linfocitaria atípica como factor pronóstico, se ha mantenido controvertida. En general se ha señalado qua la LLC con incremento (10 - 55 %) de prolinfocitos (LLC / PL), se asocia con peor pronóstico. También se ha referido que los casos con más de 5 prolinfocitos presentan una menor supervivencia.8 Sin embargo, se ha comentado que los pacientes con LLC / PL tienden a tener una evolución similar a los que tienen LLC, mientras que los casos con más de 55 % de linfocitos en periferia, son los de una supervivencia más corta.3 Por otra parte, se ha indicado que aunque en los estudios univariados la morfología atípica se correlacionó con una supervivencia más corta, este hecho no se corroboró en análisis multivariados.19

La introducción de las técnicas de citogenética molecular, particularmente la de FISH, ha permitido precisar las alteraciones cromosómicas existentes en la LLC. Los pacientes con un cariotipo normal tienen un mejor pronóstico que los que tienen una o más aberraciones cromosómicas. Cuanto mayor es el número de alteraciones cromosómicas que se identifiquen, mayor es la probabilidad de una disminución de la supervivencia.3 Mediante la técnica de FISH se han identificado en orden decreciente de frecuencia las anomalías cromosómicas siguientes: deleción 13q (51 -55 %), deleción 11q 22 -23 (18 - 20 %), trisomía 12 (15 - 16 %) y deleción 17p (7 -15 %). 3,22 Las anomalías 17p y 11q se han planteado como factores de mal pronóstico asociados con una supervivencia más corta. Algunos estudios sugieren que la trisomía 12 es también un factor adverso. 14,17

No está totalmente definido si la deleción 13q tiene valor pronóstico, aunque se ha referido que los pacientes con aberraciones del cromosoma 13 parecen tener un pronóstico favorable. 22

Desafortunadamente, se sabe muy poco sobre estas lesiones genéticas en la LLC, excepto que el gen oncosupresor p53 puede estar alterado en la deleción 17 p13. Se ha indicado que la mutación o deleción del gen p53 predice una resistencia al tratamiento estándar con agentes alquilantes o con análogos de la purina. 22 Además, se piensa que la deleción 11q identifica a pacientes con alto riesgo de mantener enfermedad mínima residual, aún después de un trasplante autólogo de células progenitoras hematopoyéticas. 22

Un tiempo de duplicación rápido de la cifra de linfocitos en sangre periférica (<12 meses) se considera un parámetro confiable para predecir la rápida progresión de la enfermedad. A este indicador dinámico se le da particular importancia, fundamentalmente en los estadios menos avanzados de la LLC, para discriminar a los pacientes que son candidatos a un tratamiento precoz. 16

Los niveles séricos de CD23s están frecuentemente elevados en los pacientes con enfermedad activa, por lo que la comprobación de su aumento en los estadios clínicos iniciales de la LLC, tiene un fuerte valor pronóstico de progresión precoz de la enfermedad. 16 Se ha planteado que los valores séricos de CD23s resultan más sensibles que los de ß2M y de LDH. 14

Por otra parte, se ha comentado que los valores altos de CD23s se correlacionan con los de ß2M en los pacientes con un estado avanzado de la enfermedad, e identifican un subgrupo con menor supervivencia. 3 También se ha informado que los casos en estadios iniciales con niveles séricos de timidincinasa > 7 U/L tienen una progresión más rápida que aquellos con resultados inferiores. 23

Recientemente se ha mostrado que la configuración de los genes de la región variable de la cadena pesada de las inmunoglobulinas (IgVH) permite dividir a la LLC en 2 subgrupos: uno en que estos genes se encuentran en estado germinal, en el cual la célula leucémica tendría un estado más inmaduro y un origen pregerminal, y otro en que la célula tendría un origen posgerminal y características moleculares más maduras, con hipermutaciones en los genes IgVH. Una característica del estado mutacional de estos genes es que se mantiene sin variación durante la evolución de la enfermedad. Estos 2 grupos poseen diferente valor pronóstico, puesto que mientras que a las LLC con estos genes en estado germinal se les confiere mal pronóstico con rápida progresión, las LLC con hipermutaciones presentan un estado más estable, una evolución lenta y probabilidades de una mayor supervivencia. 24,25 Sin embargo, recientemente se ha visto que esto no es siempre así, pues se ha detectado un nuevo subgrupo de LLC con mutaciones somáticas, pero con unas características moleculares que hacen que los pacientes expresen una secuencia muy similar de la tercera región determinante de la complementaridad (CDR III). Este subgrupo, a pesar de tener mutaciones, ha mostrado una curva de sobrevida semejante a la del subgrupo sin mutaciones. Por lo tanto, las futuras investigaciones en este campo son las que permitirán definir si existen otras excepciones y cuál es su comportamiento.23

En estudios iniciales se pudo apreciar que en las células leucémicas con mutaciones en los genes IgVH, la expresión de CD38 era baja (< 30 %), mientras que en los casos en estado germinal el CD38 se encontró aumentado (>30 %). 26 Esto llevó a que se considerara la expresión del CD38 como un factor pronóstico y la posibilidad de usar su determinación en lugar del estudio, mucho más complicado, de la configuración de los genes IgVH. 27 Otros autores han encontrado que aproximadamente en la tercera parte de los casos, la expresión de CD38 falló en la predicción del estado mutacional de los genes IgVH, y que el hallazgo de más del 30 % de células CD38+ no se asoció significativamente con la probabilidad de menor supervivencia. 22,27 Por otra parte, la expresión de CD38 puede cambiar en el 25 % de los casos durante el curso de la enfermedad, por lo que los estadios iniciales de la LLC no ofrece una predicción tan confiable como la del estado mutacional de los genes IgVH. 23 Seguramente los estudios futuros definirán mejor esta situación.

El valor pronóstico de otros marcadores inmunofenotípicos de la membrana del linfocito leucémico no está totalmente esclarecido. Así se planteó que altos niveles de IgM de superficie (IgMs) conferían un buen pronóstico, pero en otro estudio se observó que la IgMs alta se relacionó con un peor pronóstico. Igual sucede con la expresión CD23, pues mientras algunos han encontrado que una expresión baja se relacionaba con mal pronóstico, otros han planteado que su expresión elevada se asocia también con indicadores de mal pronóstico. 3,28 Esto último estaría más de acuerdo con el pronóstico negativo que se da al aumento sérico del CD23s. Al FMC7+ también se le atribuye mal pronóstico, aunque en estos casos, deben siempre descartase otros procesos linfoproliferativos crónicos en fase leucémica. 3

Se ha comentado que una buena respuesta terapéutica se asocia con una mayor supervivencia independientemente de la edad, sexo o el estadio clínico de la enfermedad; 17 además se ha señalado que el mejor factor pronóstico en la LLC es la respuesta al tratamiento. 14 Se ha podido observar que con los nuevos tratamientos más agresivos se puede lograr una significativa mejoría de la duración de la remisión de la LLC en los casos en que no se detecta enfermedad mínima residual, mediante citofluorometría de flujo y estudios moleculares. 18,29,30

Aunque la LLC se manifiesta en general de una forma heterogénea tanto en su aspecto clínico como evolutivo, en los últimos años se han logrado avances en su diagnóstico, que han contribuido a un mejor conocimiento de la enfermedad y al pronóstico de su evolución. Si tomamos en consideración los rápidos progresos en las ciencias médicas, se puede predecir que en los próximos años deben perfeccionarse los procederes diagnósticos y se podrán seleccionar los factores pronósticos con mayor impacto, todo lo cual contribuirá a la aplicación de los esquemas terapéuticos más apropiados en cada caso, para poder llevar los enfermos a una remisión molecular prolongada. Mientras tanto, el uso juicioso de los factores pronósticos clásicos continuará siendo un auxiliar indispensable al alcance del hematólogo para el tratamiento convencional de la LLC.

Summary

The diagnosis of chronic lymphoid leukemia depends mainly on the verification of lymphocytosis in blood. For its diagnosis, the International Workshop on CLL recommended an absolute figure of lymphocytes of at least 10 x 109/L, whereas the National Cancer Institute - Sponsored Working Group (NCI-WG) stated a higher value of 5 x 109/L maintained for 4 weeks. According to the criteria of IW - CLL, lower figures of lymphocytes may be accepted provided that they coexist with an immunophenotypical pattern of B-lymphocytes CD5+ and infiltration of the bone marrow ³ 30 % of lymphocytes. In general, the prognostic factors may correlate themselves with at least 4 fundamental elements: the patient's characteristics, the magnitude of the neoplastic mass, the malignity of the leukemic clone and the therapeutic response. Recently, it has been demonstrated that the configuration of the genes of the variable region of the heavy strand of immunoglobulins (IgVH) allows to divide CLL in 2 subgroups: one with poor prognosis and fast progression, in which these genes are found in germinal state, and other with hypermutations in the IgVH genes, where the patients present a steadier state, a slow evolution and possibilities of longer survival.

Subject headings: LEUKEMIA, LYMPHOCYTIC, CHRONIC/ diagnosis; PROGNOSIS; GENES, IMMUNOGLOBULIN; NEOPLASM STAGIG; B-LYMPHOCYTES.

Referencias bibliográficas

1. Brincker H. Population - based age and sex - specific incidence rates in the 4 main types of leukemia. Scad J Haematol 1982;29:241-9.
2. Faguet GB. Chronic Lymphocytic leukemia: an updated review. J Clin Oncol 1994;12:1974-90.
3. Keating MJ. Chronic lymphocytic leukemia. En: Henderson ES, Lister TA, Greaves MF, eds. Leukemia. 7. ed. USA: Saunders Elsevier Science; 2002. p. 656-91.
4. Cheson BD, Bennett JM, Rai KR, Grever MR, Kay NE, Schiffer CA, et al. Guidelines for clinical protocols for chronic lymphocytic leukemia: Report of the NCI - sponsored Working Group. Am J Hematol 1998;29:152-63.
5. International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia. Chronic Lymphocytic Leukemia: Recommendations for diagnosis, staging, and response criteria. Ann Intern Med 1989;110:236-8.
6. Hernández P. Leucemia linfoide crónica. Aspectos clínicos y biológicos. Rev Cubana Hematol Inmunol Hemoter 1999;15:7-20.
7. Bernasconi C, Pagnucco G, Caberlon S. Immunobiologia della LLC e dell HLC. Sem Ematol 1997;5:15-28.
8. Matutes E, Polliack A. Morphological and immunophenotypic features of chronic lymphocytic leukemia. Rev Clin Exp Hematol 2000;4:22-47.
9. Catovsky D. Morphology, atypical chronic lymphocytic leukemia and prognostic features affecting choice of therapy. Haematologica 1999;84:92-3.
10. Rai KR, Sawitsky A, Cronkite EP, Chanana AD, Levy RN, Pasternack BS. Clinical staging of chronic lymphocytic leukemia. Blood 1975;46:219-34.
11. Binet JL, Auquier A, Dighiero G, Chastang C, Piguet H, Goasguen J, et al. A new prognostic classification of chronic lymphocytic leukemia derived from a multivariate survival analysis. Cancer 1981;48:198-206.
12. Montserrat E, Viñolas N, Reverter JC, Rozman C. Natural history of chronic lymphocytic leukemia: on the progression and prognostic of early clinical stages. Nouv Rev Fr Hematol 1988;30:359-61.
13. French Cooperative Group on Chronic Lymphocytic Leukemia. Natural history of stage A chronic lymphocytic leukaemia untreated patients. Br J Haematol 1990;76:45-57.
14. Binet JL. Prognostic factors in chronic lymphocytic leukaemia. Haematologica 1999;84:96-7.
15. Cheson BD, Bennett JM, Grever M, Kay N, Keating MJ, O´Brien S, et al. National Cancer Institute - Sponsored working group guidelines for chronic lymphocytic leukemia: revised guidelines for diagnosis and treatment. Blood 1996;87:4990-7.
16. Morra E, Pungolino E, Barbarano L. Leucemia linfática crónica: il ruolo dello satging e dei fattori di prognosi nella scelta terapeutica. Sem Ematol 1977;5:45-58.
17. Catovsky D, Murphy RLW. Key issues in the treatment of chronic lymphocytic leukemia. (CLL). Eur J Cancer 1995;31A:2146-54.
18. Robertson LE, Huh YO, Butler JJ, Pugh WC, Hirsch-Ginsberg C, Stass S, et al. Response assessment in chronic lymphocytic leukemia after fludarabine plus prednisone: clinical, pathologic, immunophenotypic, and molecular analysis. Blood 1992;80:29-36.
19. Montserrat E. Prognosis in chronic lymphocytic leukemia: let´s have a look! . Haematologica 2002;87:561-2.
20. Rai KR. Chronic lymphocytic leukaemia. Current strategy and new perspectives of treatment. Haematologica 1999;84:94-5.
21. Montserrat E. Leucemia linfática crónica: clínica, pronóstico y terapia. En: López Borrasca, eds. Enciclopedia Iberoamericana de Hematología. V. 2. Salamanca: Universidad de Salamanca; 1992. p. 310-22.
22. Rai KR, Döhner H, Keating MJ, Montserrat E. Chronic lymphocytic leukemia: case - based session. Hematology 2001. Education Program. Orlando, Florida: American Society of Hematology; 2001. p. 140-56.
23. Kay NE, Hamblin TJ, Jelinek DF, Dewald GW, Byrd JC, Farag S, et al. Chronic lymphocytic leukemia. Hematology 2002. Education Program. Philadelphia, Pennsylvania: American Society of Hematology; 2002. p.193-213.
24. Hamblin TJ, Davis Z, Gardiner A, Oscier DG, Stevenson FK. Unmutated IgVH genes are associated with a more aggressive form of chronic lymphocytic leukemia. Blood 1999;94:1848-54.
25. Naylor M, Capra JD. Mutational status of IgVH genes provides clinically valuable information in B-cell chronic lymphocytic leukemia. Blood 1999;94:1837-9.
26. Damle RN, Wasil T, Fais F, Ghiotto F, Valetto A, Allen SL, et al. IgV gene mutation status and CD38 expression as novel prognostic indicators in chronic lymphocytic leukemia. Blood 1999;94:1840-7.
27. Matrai Z, Lin K, Dennis M, Sherrington P, Zuzel M, Pettitt AR, et al. CD38 expression and IgVH gene mutation in B - cell chronic lymphocytic leukemia. Blood 2001;97:1902.
28. Montserrat E, Rozman C. Chronic lymphocytic leukemia: Present status. Ann Oncol 1995;6:219-35.
29. Keating MJ. Improving the complete remission rate in chronic lymphocytic leukemia. Hematology 1999. Education Program. New Orleans, Louisiana: American Society of Hematology; 1999. p. 262-9.
30. Provan D, Bartlett- Pandite L, Zwicky C, Neuberg D, Maddocks A, Corradini P, et al. Eradication of polymerase chain reaction - detectable chronic lymphocytic leukemia cells is associated with improved outcome after bone marrow transplantation. Blood 1996;88:2228-35.

Recibido: 2 de agosto del 2003. Aprobado: 10 de agosto del 2003.
Dr. Porfirio Hernández Ramírez. Instituto de Hematología e Inmunología.
Apartado 8070, CP 10800, Ciudad de La Habana, Cuba. Tel [phone], 544214. Fax [phone]. e-mail: [e-mail]