Instituto de Hematología e Inmunología

Inmunoglobulina D: propiedades y relevancia clínica

Lic. Ada A. Arce Hernández y Lic. Rinaldo Villaescusa Blanco

Resumen

La inmunoglobulina D (IgD) es, de las proteínas presentes en el suero humano, la menos conocida en cuanto a su función biológica. En la actualidad, se han incrementado los estudios de la IgD sérica en relación con diferentes enfermedades, al demostrarse su participación en determinados trastornos febriles en niños, así como el papel de esta en la respuesta inmune, dado por su expresión en la membrana de los linfocitos B formando parte del receptor antigénico. En nuestro trabajo se revisan las propiedades de la IgD y su papel en la respuesta inmune, así como su relación con diferentes enfermedades.

DeCS: INMUNOGLOBULINA D/ inmunología; INMUNOGLOBULINA D/ sangre; LINFOCITOS B; FIEBRE/ etilogía; SINDROMES DE INMUNODEFICIENCIA; NIÑO.

Los estudios de la inmunoglobulina D (IgD) en suero se han extendido por más de 4 décadas sin que se halla podido establecer un papel específico, no así para la IgD unida a la membrana de linfocitos B, a la que se han propuesto diversas funciones.1 El hallazgo de un aumento de IgD en pacientes con episodios periódicos de fiebre llevó a reiniciar investigaciones acerca de su posible función biológica.2

Propiedades físico- químicas

La IgD humana representa aproximadamente el 0,25 % de las inmunoglobulinas totales del suero, con un PM de 185,000 y una vida media de 2,8 días, similar a la de la IgE. Su nivel de síntesis es 10 veces menor que el de la IgA, IgM, e IgG. El catabolismo de la IgD disminuye a altas concentraciones en suero. Inicialmente, se consideró que aproximadamente el 75 % de la IgD era intravascular, pero recientemente se demostró en 2 pacientes con mieloma IgD que sólo era intravascular el 31,5 %. 3

La molécula de IgD tiene una larga región "bisagra" entre Fab y Fc, lo que proporciona a la molécula más susceptibilidad a la degradación proteolítica, así como una mayor flexibilidad que favorece la unión al antígeno, y presenta 3 dominios en la región constante.4 En 1982 se reportó la secuencia aminoacídica en una IgD monoclonal, y en 1985 la secuencia genómica.5

Las cadenas pesadas de la IgD en la superficie de las células B están covalentemente unidas por un puente disulfuro cerca de la porción carboxi terminal. Esto permite un grado mayor de libertad de los sitios de unión al antígeno que en los otros isotipos de inmunoglobulinas.1 La IgD sérica y la IgD unida a membrana son antigénicamente similares, pero difieren en su susceptibilidad a la proteólisis por plasmina. También, las cadenas de la IgD unidas a membrana, tienen una movilidad electroforética ligeramente más lenta que las cadenas monoclonales en suero, lo que hace pensar en un mayor peso molecular para la primera.4

Papel en la respuesta inmune

En 1972, se descubrió la IgD en la superficie de células de B, en humanos y otras especies, formando parte del receptor antigénico coexpresado con IgM. Se ha demostrado la presencia de células en tejido linfoide que expresan solamente IgD en su superficie, las glándulas adenoideas comprenden un número mayor de células plasmáticas que contienen IgD que el bazo, nódulos linfáticos o el tejido linfoide intestinal.6 La IgD no induce anafilaxis cutánea pasiva en el curiel, no se une con linfocitos, neutrófilos, o monocitos y no atraviesa la placenta.7 Se ha demostrado en cultivos de linfocitos de amígdalas la síntesis espontánea y secreción de IgD.8 Agregados de IgD monoclonal activan la vía alternativa del complemento.9

Las señales transducidas por los receptores de IgM o IgD en linfocitos B son las mismas, pero con cinéticas diferentes. Señales transmitidas a través de la IgD de superficie causaron la inducción de 80 mutaciones somáticas diferentes.10 La llamada paradoja de IgD es la asociación preferencial entre las cadenas pesadas y ligeras en las células secretoras de IgD. Explicaciones dadas para esta asociación preferencial señalan que las restricciones físicas favorecen la misma durante el ensamblaje intracelular de las cadenas, la respuesta inmune de IgD es muy restringida, hay un alto grado de selectividad y regulación poco ortodoxa de la expresión de cadenas ligeras de la IgD.11

La síntesis de IgD está influenciada por 2 factores: un mecanismo independiente que puede estar genéticamente determinado, o también por los mismos factores que controlan la producción de otros isotipos de inmunoglobulinas.12 Los genes para la región constante C de µ y d (Cµ y Cd) son transcriptos en el mismo ARN y pueden expresarse simultáneamente. Las moléculas de IgM e IgD presentes en células B individuales tienen sitios de unión con el antígeno idénticas, y son coexpresadas mediante empalme diferencial de un exón de VDJ común a los exones Cµ o Cd para producir ARN µ y d. Existe exclusión alélica para la IgD, al igual que para las otras clases de inmunoglobulinas. Después que el antígeno se une con el receptor de células B, las células se transforman en células plasmáticas que no tienen IgD, excepto para aquellas secretoras de IgD, donde el gen µ está delecionado o de células de memoria en órganos linfoides secundarios, donde la expresión de IgD se pierde.13 Ambos receptores de IgD e IgM pueden transducir señales por el mismo mecanismo; sin embargo, las señales mediadas por la IgD de superficie difieren de aquellas mediadas por la IgM, ya que solo las emitidas por esta última, posibilitan el fenómeno de muerte programada o apoptosis.14

Del 10 al 15 % de las células T periféricas humanas, presentan receptores para IgD y forman rosetas con eritrocitos cubiertos con IgD. La expresión sobre las células T de estos receptores se incrementa mediante interleukina 2 (IL2), IL4 e interferón g. Células T CD4+ y CD8+ pueden expresar receptores de IgD, que pueden unir IgD de membrana durante la presentación antigénica por células B para facilitar la respuesta de células T y B antígeno- específicas.15

La IgD sérica es considerada un marcador temprano de la activación de células B; puede tener un papel regulador, como por ejemplo estimular la respuesta protectora de anticuerpos de los isotipos IgM o IgA, o interferir con la replicación viral.16 Participa en la generación y mantenimiento de las células B de memoria, y se le señala una participación importante en la transición de un estado de susceptibilidad a la inducción de tolerancia de células B a uno de respuesta. Es un potente inductor del factor de necrosis tumoral alfa (TNF -a), IL-1 y de su receptor; también induce la liberación de IL-6, IL-10.17

Niveles de IgD sérica en diversas enfermedades

El significado de una concentración anormal de IgD en suero no está bien establecido. La IgD se midió en el suero de individuos con diversas condiciones patológicas, y los valores obtenidos probablemente dependieron de las técnicas empleadas para su medición; se realizó una comparación entre los resultados obtenidos en pacientes con varias enfermedades y los obtenidos por las mismas técnicas en individuos sanos, de ahí que las conclusiones fueron válidas.18

Infecciones

Anticuerpos de la clase de IgD se comportan como los de la clase IgM en la fase temprana de la infección.19 Se ha demostrado una significativa correlación positiva entre los niveles de IgD y los títulos de anticuerpos fijadores de complemento específicos contra el Mycobacterium pneumoniae.19 Anticuerpos de la clase IgD antirrubéola y antivirus del sarampión fueron encontrados en pacientes con rubéola y panencefalitis esclerosante subaguda.20 También se han reportado anticuerpos IgD contra la toxina diftérica, Escherichia coli, y estreptolisina O.21 Un paciente con una miocarditis por el virus coxsackie presentó niveles elevados de IgD sérica. La IgD se une de forma inespecífica con bacterias a través del fragmento Fc; por ejemplo, a Neisseria catarrhalis y Haemophilus influenzae, y a los grupos A, C y G de Streptococcus. 22

En las infecciones crónicas se ha demostrado un aumento en las concentraciones de IgD en suero, como por ejemplo en la lepra, tuberculosis, salmonellosis, las hepatitis infecciosas y malaria. En gran número de pacientes con niveles elevados de IgD se encontraron infecciones recurrentes por estafilococos.23, 24

Inmunodeficiencias

Los pacientes con inmunodeficiencias presentan diversas infecciones frecuentemente. No existe un patrón definido en la síntesis de IgD en las inmunodeficiencias primarias; algunos individuos tienen niveles aumentados y otros disminuidos.12 Dentro del grupo de inmunodeficiencias, se ha demostrado una correlación positiva de IgD con IgA e IgE. Una correlación positiva de los niveles de IgA e IgD se encontró en pacientes infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana.25 Se detectó un aumento de IgD en el suero del 49 % de pacientes con deficiencia de IgA y se encontraron numerosas células plasmáticas productoras de IgD en los lagrimales y glándulas parótidas, lo cual sugiere que la IgD secretora pudiera desempeñar un papel compensatorio en la deficiencia de IgA.24 Algunos pacientes con síndrome hiper IgE, que a menudo presentan infecciones recurrentes con estafilococo, tienen niveles elevados de IgD en suero, aunque otros autores han reportado niveles bajos de IgD. Una disminución de IgD en plasma se demostró en pacientes con síndrome de Wiskcott-Aldrich.24

La IgD estaba aumentada en el plasma de pacientes con síndrome de Nezelof y en niños con ataxia telangiectasia.24,26 En pacientes con alteraciones de la inmunidad mediada por células se encontraron niveles elevados de IgD como en la aspergillosis broncopulmonar alérgica, sarcoidosis y en el síndrome de inmunodeficiencia adquirida.27

Recientemente, se demostró en 131 niños con diferentes tipos de inmunodeficiencias, incluyendo deficiencias del ligando del CD40, que los niveles de IgD no estaban asociados con el cuadro general de activación inmune.12

Enfermedades autoinmunes y alérgicas

La IgD estaba aumentada en pacientes con enfermedades autoinmunes que tenían además un incremento de IgG, IgA, e IgM.28 Se encontraron niveles altos de IgD en suero de pacientes adultos con artritis reumatoidea y en niños con artritis reumatoidea juvenil.29 Anticuerpos antinucleares de la clase de IgD se demostraron en pacientes con lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sjögren, tiroiditis autoimmune y en la esclerodermia.30 Se han demostrado autoanticuerpos de la clase IgD específicos contra la tiroglobulina y la insulina, en individuos con diabetes y contra el gluten en la enfermedad celíaca. 31,32

Se ha reportado en enfermedades como la dermatitis atópica y el asma alérgica, un aumento o disminución de IgD.23 No hubo correlación entre los niveles de IgD y parámetros como edad, sexo o el estado asmático.33 En pacientes con asma se ha relacionado la degranulación de los basófilos con altas concentraciones de anti IgD. 33

Otras condiciones

Las concentraciones promedio de IgD en suero en fumadores de cigarro fue el doble que los no fumadores. Los niveles de IgD se normalizaron al dejar de fumar. La razón del incremento de IgD en fumadores no se conoce; la causa pudiera deberse a las infecciones que ocurren en estos individuos debido a la influencia de las sustancias presentes en el humo del tabaco.34

Un aumento de IgD en suero se demostró en pacientes con la enfermedad de Hodgkin varios meses después de la esplenectomía.35 Se encontró una correlación con el tipo histológico en pacientes depletados de linfocitos que tenían niveles extremadamente altos de IgD; pacientes en tratamiento tenían valores significativamente más bajos que los pacientes sin tratamiento.35 Se observó una disminución de IgD en suero después de la radioterapia, pero no después de la quimioterapia en pacientes con linfoma.36

En niños con Kwashiorkor se encontró una disminución de la concentración de IgD en suero, en pacientes con síndrome de Behcet, y en la vasculitis retinal idiopática. 37 La concentración promedio de IgD en suero en un grupo de niños con púrpura de Schoenlein- Henöch fue significativamente mayor que en el suero de niños sanos.38 Los valores de IgD sérica fueron significativamente más elevados en pacientes con obstrucción pulmonar crónica que en individuos sanos.39

Valores elevados de IgD en suero se encontraron en pacientes con hiperparatiroidismo.40 En un grupo de pacientes con tumores en el sistema nervioso central se encontró un aumento de los niveles de IgD en suero, así como bandas oligonales de IgD en fluido espinal, lo cual sugiere que la producción de IgD en estos pacientes ocurre independientemente que la de IgG.41 Valores altos de IgD en suero fueron reportados en pacientes con aortitis y con cirrosis hepática.42

IgD monoclonal

La medición de IgD en suero es más importante para el diagnóstico y monitoreo de gammapatías monoclonales malignas (mieloma IgD y enfermedades de cadenas pesadas).

El mieloma IgD representa alrededor del 1,2 % de los mielomas múltiples.43 Tiene un curso agresivo con complicaciones extramedulares, amiloidosis, linfoadenopatía, esplenomegalia, anemia severa, proteinuria de Bence Jones y una corta supervivencia.44 El componente M que representa la IgD monoclonal, se observa en el 60 % de las electroforesis de proteínas de pacientes con mieloma IgD; el resto presenta patrones normales.45

Existe una variabilidad antigénica entre la IgD monoclonal probablemente debido a variantes alotípicas.46 Se ha demostrado IgD monoclonal con actividad de anticuerpo contra triglicéridos en pacientes con hiperlipidemia, así como IgD monoclonal con actividad de piroglobulina.47 Se han reportado pacientes con presencia de IgD monoclonal de significado indeterminado.48

Síndrome de hiper IgD (SHID)

El SHID se nombró así en 1995, pero fue descrito en 1984 por Van der Meer y colaboradores.2 Prieur y Griscell encontraron 8 pacientes con fiebres periódicas unidas con otras enfermedades, quienes más tarde presentaron un aumento de IgD en suero, tal y como se observó posteriormente en el SHID.49 Inicialmente se describió el SHID en pacientes de Holanda y otros países de Europa, más tarde en los Estados Unidos.50 Clínicamente, el SHID semejaba a la fiebre mediterránea familiar o el síndrome infantil articular cutáneo neurológico crónico. Hasta donde conocemos, se han reportado internacionalmente 144 casos hasta finales del 2002.

Este síndrome se caracterizó por ataques de fiebre recurrentes acompañados por dolor abdominal, artralgia, dolor de cabeza y lesiones en piel. Las manifestaciones en piel ocurrían en el 80 % de los pacientes, pero no se correlacionaban con los niveles de IgD en suero.51 Durante los episodios de fiebre, todos los pacientes tenían valores de IgD en suero por encima de 60 mg/L, medidos en 2 ocasiones con un mes de diferencia.52 El SHID se hereda probablemente de forma autosómica recesiva.53 Estudios recientes demostraron que mutaciones en el gen mevalonato quinasa eran la causa de esta enfermedad.54

No se encontraron deficiencias de complemento ni disminución de C3 y C4, aunque se detectaron inmunocomplejos en el 20 % de los pacientes durante o entre los ataques.52 Se observó una correlación lineal entre los niveles de IgD en suero y complejos formados por IgD.18 Durante los episodios de fiebre se observó un aumento de citocinas inflamatorias, IL-6, TNF- a e IFN- g. 55 Se ha sugerido que las alteraciones encontradas en este síndrome pueden estar relacionadas con la regulación de células T y con la producción anormal de IgD, fundamentalmente.56

En 1987, Marshall describió otro síndrome con carácter agudo con aumento de IgD en niños con fiebre periódica, aftas, faringitis y adenopatías, que respondían al tratamiento con corticosteroides.46 Este difiere del SHID en que persiste durante toda la vida.

De lo expuesto anteriormente, se puede concluir que a pesar que en la actualidad se tiene más información acerca de la IgD que hace algunas décadas, la mayor parte corresponde a la molécula unida con la membrana que con la presente en suero. El hecho de encontrar niveles elevados de IgD en suero de niños con ataques periódicos de fiebre, renovó el interés por profundizar en su estudio. Los datos acumulados hasta el presente, indican que un papel específico para la IgD en suero no será demostrado en un futuro cercano. Todo indica que no resulta justificable en los laboratorios clínicos la medición rutinaria de la IgD, junto con la cuantificación de IgG, IgA e IgM, excepto en los casos de pacientes con IgD monoclonal o con sospecha de SHID.

Summary

Immnoglobulin D(IgD) is one of the proteins present in human serum and the least known as far as its biological function is concerned. At present the number of studies of serum IgD in different diseases has increased since it has been demonstrated that IgD is involved in certain febrile disorders in children and plays a role in the immune response given by its expression in B lymphocyte membrane as part of the antigenic receptor. Our paper reviews the properties of IgD, its role in the immune response and its relation with various diseases.

Subject headings: IMMUNOGLOBULIN D/immnunology; IMMUNOGLOBULIN D/blood; B-LYMPHOCYTES; FEVER/etiology; IMMUNODEFICIENCY SYNDROMES; CHILD.

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Recibido: 10 de diciembre de 2003. Aprobado: 12 de enero de 2004.
Lic. Ada A. Arce Hernández. Instituto de Hematología e Inmunología. Apartado 8070, CP 10 800, Ciudad de La Habana, Cuba. Tel [phone], 544214. Fax [phone]. e-mail: [e-mail]