Artículos originales

Instituto de Hematología e Inmunología

Cardiotoxicidad en pacientes con leucemia aguda promielocítica tratados con altas dosis de antraciclinas

Dr. Rafael Losada Buchillón, 1 Dra. Elvira Dorticós Balea, 1 Dra. Delia Esther Porto González, 1 Dr. José Abreu Consu, 2 Dr. Juan Valiente Mustelier, 2 Dr. Edgardo Espinosa Martínez, 1 Dr. Carlos Hernández Padrón, 1 Dr. Jose René Mesa Cuervo, 1 Dra. Alelí Plasencia Ternblón, 1 Dr. Luis Ramón Rodríguez, 1 Dra. Olga Agramonte Viamonte 1 y Dr. Porfirio Hernández Ramírez 1

Resumen

Se estudiaron mediante ecocardiografía 18 pacientes con antecedentes de leucemia aguda promielocítica y tratamiento con antraciclinas. Como indicadores de la función sistólica se utilizaron la fracción de eyección y la de acortamiento, y para la función diastólica, la relación eyección/acortamiento y los tiempos de desaceleración y de relajación isovolumétrico. Según el tiempo transcurrido desde la última dosis de antraciclinas recibida hasta el momento del estudio se dividieron los pacientes en 2 grupos: el grupo 1 con 12 meses o menos y el grupo 2 con más de 12 meses, para determinar cardiotoxicidad crónica y tardía, respectivamente. La edad promedio en ambos grupos fue de 31 años. Las dosis acumulativas de antraciclinas (DAA) expresadas en milígramos por metro cuadrado de superficie corporal (mg/m2) fueron de 593.42 en el grupo 1 y de 497.27 en el grupo 2. En el grupo 1, 2 pacientes (28,5 %) presentaron alteraciones de la función ventricular como reflejo de cardiotoxicidad crónica; en el grupo 2, 5 pacientes (45,4 %) mostraron alteraciones de esa función como reflejo de cardiotoxicidad tardía. De estos 7 pacientes, 6 habían recibido DAA mayores de 400 mg/m2. De Los 11 pacientes que no la presentaron, 10 habían recibido también DAA mayores de 400 mg/m2.

DeCS: LEUCEMIA MIELOCITICA AGUDA/ quimioterapia; ANTRACICLINAS/ uso terapéutico; ANTRACICLINAS/ toxicidad; MIOCARDIOPATIAS.

Desde el punto de vista terapéutico, la leucemia aguda promielocítica (LAP) tiene 2 particularidades relevantes: la respuesta al ácido retinoico1 y una alta sensibilidad a la quimioterapia, especialmente con antraciclinas.2 Con la utilización de estas drogas, se ha logrado que un mayor número de pacientes logren la remisión completa (RC) y una mayor sobrevida libre de eventos (SVLE) a largo plazo, lo que ha revolucionado el pronóstico de esta enfermedad.3 No obstante, con estos esquemas de tratamiento se presentan complicaciones que afectan la calidad de vida, e incluso, ponen en peligro la vida de estos pacientes. Una de las más importantes es la cardiotoxicidad por antraciclinas.4 Aunque se han señalado varios factores de riesgo para el desarrollo de esta complicación, la dosis acumulativa de la droga parece ser el más importante. 5,6 Los mecanismos responsables del daño cardíaco no son bien conocidos en la actualidad, pero se reconoce que la identificación de disfunción ventricular refleja daño miocárdico.7-11 Según el momento de aparición, se han descrito 3 tipos de cardiotoxicidad por antraciclinas:12 la aguda o subaguda, que se manifiesta durante el uso del medicamento o inmediatamente después;13 la crónica, que se presenta antes del año de haber utilizado la droga; y la tardía, que aparece después del año en cualquier momento de la vida.14,15

Para el diagnóstico de esta alteración cardiovascular en pacientes con antecedentes de haber recibido antraciclinas, se cuenta con un método no invasivo, sensible y efectivo, que es la ecocardiografía. Mediante este proceder puede determinarse la función ventricular, pues al visualizarse anatómicamente el corazón, se facilita el estudio de los parámetros de estructura, función y pueden detectarse alteraciones en pacientes sin manifestaciones clínicas evidentes.15-19

El objetivo de este trabajo fue determinar la frecuencia y severidad de la afectación cardiovascular en un grupo de pacientes con LAP que recibieron como parte del tratamiento altas dosis acumulativas de antraciclinas.

Métodos

Se estudiaron 18 pacientes con LAP diagnosticados y tratados según los criterios establecidos en el Instituto de Hematología e Inmunología (IHI). 20 Todos se encontraban en RC de su enfermedad en el momento del estudio y sin manifestaciones clínicas cardiovasculares.

A todos los pacientes se les determinó la edad, se les realizó el cálculo de la dosis acumulativa de antraciclinas (DAA) recibida (dosis total en mg/m2) 6 y el tiempo transcurrido desde la administración de la última dosis hasta el momento del estudio. Teniendo en cuenta este tiempo, los enfermos se dividieron en 2 grupos: el grupo 1 con 12 meses o menos de haber recibido el tratamiento, con el objetivo de detectar cardiotoxicidad crónica, y el grupo 2 con más de 12 meses, para analizar la posibilidad de cardiotoxicidad tardía.14,15

A los 18 pacientes se les realizaron ecocardiogramas, con un ecocardiógrafo con registro de Modo M bidimensional y doppler pulsado (SIEMENS, modelo SONNELINE CD, Alemania). Para determinar la función ventricular se estudió la función sistólica mediante el estudio de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) y de la fracción de acortamiento (FAC), así como la función diastólica mediante el estudio de la relación eyección-acortamiento (E/A), tiempo de relajación isovolumétrico (TRIV) y tiempo de desaceleración (TD).15,18,19 Los valores de los exámenes realizados se compararon con los valores de referencia establecidos según las Normas y Procedimientos del Instituto de Cardiología y se consideró la existencia de cardiotoxicidad cuando alguno de los parámetros estudiados se encontraba alterado. Los resultados se analizaron de forma descriptiva.

Resultados

En el grupo 1 se incluyeron a 7 pacientes con una edad promedio de 31 años (rango de 19 a 44 años), y en el grupo 2 a 11 enfermos con un promedio de edad de 31 años (rango de 17 a 51 años). La DAA promedio recibida por los pacientes del grupo 1 fue de 593,42 mg/m2 (rango 480-1079 mg/m2), mientras que en el grupo I2 la DAA promedio recibida fue de 497,27 mg/m2 (rango 330-935 mg/m2) (tablas 1 y 2).

Tabla 1. Edad, dosis acumulativas de antraciclinas y resultados del ecocardiograma en los pacientes del grupo 1

			Función sistólica		Función diastólica
Paciente	Edad(años)	DAA(mg/m2)	FAC %	FEVI %	E/A	TRIV m/seg	TD m/seg
1	24	1 079	23 ¯	46 ¯	1,12	90	130
2	35	480	34	62	1,4	100	100
3	35	490	30	65	1,45	170	90
4	44	540	46	70	1,6	120	140
5	22	515	33	68	1	60	130
6	39	510	29	59	1,6	80	170
7	19	540	36	62	2,12 ­	110 ­	200
Promedio	31,14	593,42	33	61,71	1,47	104,28	137,14
Rango	19-44	480-1 079	23-46	46-70	1-2,12	60-170	90-200
Valores de referencia			> 25	> 55	1-1,3	£ 100	£ 200

DAA:dosis acumulativas de antraciclinas; FAC: fracción de acortamiento; FEVI: fracción de eyección del ventrículo izquierdo; E/A: relación eyección/acortamiento; TRIV: tiempo de relajación isovolumétrico; TD: tiempo de desaceleración; ­: aumento; ¯: disminución.

Tabla 2. Edad, dosis acumulativas de antraciclinas y resultados del ecocardiograma en los pacientes del grupo 2

			Función sistólica		Función diastólica
Paciente	Edad(años)	DAA(mg/m2)	FAC %	FEVI %	E/A	TRIV m/seg	TD m/seg
8	18	570	16 ¯	41 ¯	1,19	100	170
9	24	540	29	66	2	100	160
10	45	505	34	64	1,18	100	210
11	21	465	30	58	1,5	90	160
12	24	450	32	60	1,5	90	190
13	41	275	36	68	1,4	120	150
14	17	480	24 ¯	50 ¯	1,4	90	170
15	31	435	32	59	0,8 ¯	110 ­	100 ¯
16	51	485	25 ¯	50 ¯	0,6 ¯	110 ­	140 ¯
17	31	935	40	73	2	100	160
18	36	330	22 ¯	47 ¯	1,2	90	130
Promedio	30,81	497,27	29,09	57,81	2,68	97,27	285,45
Rango	17-51	330-935	16-40	41-73	0,6-2	90-110	100-210
Valores de referencia			> 25	> 55	1-1,3	£ 100	£ 200

DAA: dosis acumulativas de antraciclinas; FAC: fracción de acortamiento;
FEVI: fracción de eyección del ventrículo izquierdo; E/A: relación eyección/acortamiento; TRIV: tiempo de relajación isovolumétrico; TD: tiempo de desaceleración; ­: aumento; ¯: disminución.

En el grupo 1, 2 pacientes (28,5 %) presentaron alteraciones ecocardiográficas (cardiotoxicidad crónica), 1 (caso 1) con una DAA de 1 079 mg/m2 presentó disfunción sistólica, y el otro (caso 7) con DAA de 540 mg/m2 presentó disfunción diastólica (tabla 1).

En el grupo 2, se encontró disfunción ventricular (cardiotoxicidad tardía) en 5 pacientes (45,4 %), 1 (caso 15) con disfunción diastólica, 3 (casos 8, 14 y 18) con disfunción sistólica y 1 (caso 16) con disfunción sisto-diastólica. De estos casos con disfunción, 4 habían recibido DAA mayores de 400 mg/m2. En 1 paciente (caso 18) que sólo había recibido 330 mg/m2 como DAA, se habían asociado al tratamiento dosis altas de ciclofosfamida (tabla 2).

De los 18 pacientes estudiados, en 7 (39 %) se demostró disfunción ventricular, 2 (11 %) presentaron cardiotoxicidad crónica y 5 (28 %) tardía (fig.). Esta alteración se presentó en 6 pacientes que habían recibido DAA mayores de 400 mg/m2 mientras que en el caso con una DAA menor se asoció con las antraciclinas otra droga cardiotóxica. De los 11 pacientes que no la presentaron, 10 habían recibido también DAA mayores de 400 mg/m2.

Fig. Cardiotoxicidad en 18 pacientes con LAP tratados con antraciclinas.

Discusión

Un hecho que limita la efectividad dosis - respuesta de las antraciclinas es el daño cardíaco, pues las dosis altas acumulativas son el factor de riesgo más importante para esta complicación.5,6 La LAP es muy sensible a estas drogas,2 lo que hace que las mismas estén presentes en los protocolos más modernos.21-24 Con los esquemas terapéuticos utilizados en nuestro instituto durante la última década, han mejorado los resultados al considerar la RC y la SVLE,24 sin que se hayan evidenciado manifestaciones clínicas de cardiotoxicidad, pero no conocemos cuáles podrían ser las alteraciones cardiovasculares subclínicas a largo plazo en estos pacientes.

Los estudios de cardiotoxicidad por antraciclinas en adultos han incluido generalmente a pacientes con otras enfermedades,14,16 mientras que estos estudios en pacientes con leucemias agudas tratados con antraciclinas, en su mayoría se han realizado en niños con leucemias linfoides agudas (LLA) que recibieron dosis moderadas de la droga.15,25

Aunque en 1976 se publicó un trabajo que sugirió la utilidad del estudio de la función ventricular por ecocardiografía para determinar cardiotoxicidad por antraciclinas,16 los primeros trabajos solo incluían pacientes con manifestaciones clínicas de insuficiencia cardíaca.14 Con el desarrollo de la ecocardiografía mediante doopler pulsado, radionúclidos y el estudio tanto de la función sistólica como diastólica, se pueden detectar alteraciones en pacientes sin evidencias clínicas de cardiotoxicidad.15,18,19

Lipshultz y colaboradores estudiaron 115 pacientes tratados por LLA con doxorubicina (DAA, promedio de 360 mg/m2); todos se encontraban en remisión continua (tiempo promedio de suspendido el tratamiento 6,4 años). A estos se les realizó ecocardiografía, la cual mostró alteraciones de la función ventricular en el 57 % de los casos, y se observó como factor de riesgo más importante, las dosis acumulativas de antraciclinas.15 Recientemente, Iarussi y colaboradores estudiaron 101 niños con antecedentes de tratamiento con antraciclinas, los que se compararon con 91 niños sanos, y encontraron diferencias significativas tanto en los índices sistólicos (mayor estrés de la pared al final de la sístole y menor fracción de acortamiento) como en los diastólicos (menor relación E/A y mayores TD y TRIV) entre ambos grupos.25

Hasta donde tenemos conocimiento, no se han publicado estudios de cardiotoxicidad por antraciclinas en pacientes con LAP sin manifestaciones clínicas. Recientemente fueron comunicados 2 casos con antecedentes de LAP tratados con antraciclinas que requirieron trasplante de corazón,26 y 1 caso que recibió un trasplante de médula ósea con un régimen de acondicionamiento menos cardiotóxico por presentar cardiotoxicidad por antraciclinas en la recaída.27

El uso de estrategias que minimicen esta complicación y conserven el mismo efecto antileucémico de las antraciclinas, constituye un reto para los quimioterapeutas. En la actualidad se estudian 2 campos fundamentales: la modificación del uso de las antraciclinas (dosis, formas y vías de administración, nuevas drogas, etc.), así como su asociación con cardioprotectores como el dexrazoxane, un agente quelante que ha mostrado buenos resultados.28,29

En nuestro estudio, de los 7 pacientes que presentaron cardiotoxicidad, 6 recibieron DAA mayores de 400 mg/m2; es importante señalar que 10 pacientes en que esta no se detectó, habían recibido DAA mayores a esa cifra, lo que pudiera deberse a la existencia de variaciones individuales para el desarrollo de esta complicación, o que pueda aparecer más tardíamente en algunos casos. Por este motivo, es importante el estudio seriado de un mayor número de pacientes desde el inicio del tratamiento con métodos como el ecocardiograma,18,19,28,29 para por una parte, poder realizar una mejor evaluación y alcanzar mayor conocimiento sobre la relación dosis-toxicidad, y por otra, para poder detectar en cualquier momento del tratamiento, o con postrrioridad a este, evidencias precoces que indiquen cardiotoxicidad y que permitan actuar rápidamente, tomando las medidas terapéuticas oportunas que eviten un daño cardíaco irreversible, que de otra forma, pudiera seguir un curso subclínico, pero ante una situación desencadenante, pudiera provocar una insuficiencia cardíaca incompatible con la vida.

Summary

Cardiotoxicity in patients with acute promyelocytic leukemia treated with doses of anthracyclines 18 patients with history of acute promyelocytic leukemia and treatment with anthracyclines were studied by echocardiography The fraction of ejection and that of shortening were used as indicators of the systolic function, whereas the ejection/shortening relation and the times of deceleration and of isovolumetric relaxation were utilized for the diastolic function. According to the time elapsed from the last dose of anthracyclines to the moment of the study, the patients were divided into 2 groups (group 1 with 12 or less months and group 2 with 12 or more months) to determine chronic and late cardiotoxicity, respectively. Average age in both groups was 31 years old. The accumulative doses of anthracyclines (ADA) expressed in milligrams per square meter of body surface (mg/m2) were 593.42 in group 1 and 497.27 in group 2. In group 1, 2 patients (28.5 %) presented alterations of the ventricular function as a reflex of chronic cardiotoxicity. In group 2, 2.5 patients (45.4 %) showed alterations of that function as a reflex of late cardiotoxicity. Of these 7 patients, 6 had received ADA over 400 mg/m2 . Of the 11 patients that did no have it, 10 had also received ADA over 400 mg/m2.

Subject headings: LEUKEMIA, MYCLOCYTIC, ACUTE/ drug therapy; ANTHRACYCLINES/ therapeutic use; ANTHRACYCLINES/ toxicity; MYOCARDIAL DISEASES.

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Recibido: 15 de julio del 2003. Aprobado:22 de julio del 2003.
Dr. Rafael Losada Buchillón. Instituto de Hematología e Inmunología. Apartado 8070, CP 10800, Ciudad de La Habana, Cuba. Tel [phone], 544214. Fax [phone]. e-mail: [e-mail]

1Instituto de Hematología e Inmunología. Ciudad de La Habana, Cuba.
2 Instituto de Cardiología y Cirugía Cardiovascular. Ciudad de La Habana,Cuba.