Instituto de Hematología e Inmunología

Subclases de IgG en enfermedades: significado clínico

Lic. Ada Amalia Arce Hernández y Lic. Rinaldo Villaescusa Blanco

Resumen

Las deficiencias de subclases de IgG representan posibles alteraciones de la respuesta inmune, aunque en diversos estudios se han demostrado bajas concentraciones en individuos asintomáticos. Se describe un grupo de enfermedades asociadas con niveles aumentados o disminuidos de subclases de IgG, así como las indicaciones para su medición.

Palabras clave: alteraciones de la respuesta inmune, subclases de IgG.

Las inmunoglobulinas (IgG, IgA, IgM, IgD e IgE), son moléculas proteicas que poseen actividad de anticuerpo, que es la propiedad de combinación específica con la sustancia que provoca su formación.1 Representan aproximadamente el 20 % del total de proteínas plasmáticas. Estudios realizados en la década de los 60, con antisuero policlonal de conejo contra proteínas de mieloma de la clase IgG, revelaron en humanos la existencia de 4subclases de IgG humana, las que fueron designadas IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4. 2,3 En los años 1980 se obtuvieron anticuerpos monoclonales contra IgG humano y sus subclases, que permitieron mediciones más reproducibles y posibilitaron desarrollar estudios de los niveles de subclases de IgG en una variedad de enfermedades. 4,5

Deficiencias de subclases de IgG indican alteraciones de la respuesta inmune, aunque niveles disminuidos de subclases de IgG se han observado en individuos asintomáticos.6 Diversos estados patológicos están asociados con niveles disminuidos o aumentados de las subclases de IgG .7-9

Una respuesta de anticuerpos puede producir cambios en la distribución de subclases de IgG en plasma, dependiendo de la naturaleza del antígeno (proteínas o polisacáridos), así como la frecuencia y duración del estímulo antigénico. Esto puede resultar en un incremento o disminución de una o más subclases de IgG. La consecuencia más importante de la deficiencia de una de las subclases de IgG es un defecto de la inmunidad humoral, aunque esto no necesariamente lleva a manifestaciones clínicas. 10,11

Aún cuando una disminución de los niveles de subclases de IgG individuales presenta consecuencias menos dramáticas que las deficiencias de IgG total, importantes infecciones pueden ocurrir. Deficiencias de subclases de IgG pueden ser subdivididas en diferentes grupos. Una deficiencia completa de una o más subclases causadas por deleciones en el cromosoma 14, son raras.

La ausencia total de una o más subclases de IgG debido a deleciones de los genes que codifican para la región constante de la cadena pesada de inmunoglobulina, se demuestra en ocasiones en individuos sanos. El hecho que estos individuos producen aún títulos de anticuerpos protectores en las clases y subclases de inmunoglobulinas residuales, sugiere que la deleción del isotipo (s) ocurre al azar, y puede ser adecuadamente compensada. 12

En las deficiencias relativas, los niveles de una o más subclases de IgG se encuentran por debajo del rango normal. La asociación de bajos niveles de subclases de IgG con infecciones recurrentes, se hace más evidente cuando la deficiencia es una expresión de disregulación de la respuesta inmune, como por ejemplo al nivel de la producción de citocinas. Entre las deficiencias combinadas de subclases de IgG predominan las de IgG2/ IgG4.13,14

Una disminución de la concentración de una subclase de IgG puede estar acompañada por un incremento de una o más de las restantes, el nivel de IgG total puede ser normal. Por lo tanto, la determinación de los niveles de subclases de IgG es importante aún cuando los niveles de IgG total estén dentro o ligeramente por debajo del rango normal.

Una deficiencia en las subclases de IgG puede resultar en la producción alterada de ciertas categorías de anticuerpos. La deficiencia selectiva de anticuerpos más frecuentemente identificada es una respuesta defectuosa a antígenos de polisacáridos, como los presente en la cápsula de pneumococos, meningococos y Hemophilus influenzae tipo B. Dado que la IgG2 es el isotipo de anticuerpo predominante en respuesta a determinados polisacáridos, no es una sorpresa que pacientes con niveles disminuidos de esta subclase de IgG presenten una pobre respuesta a infecciones con bacterias encapsuladas.15

La indicación clínica principal para la medición de subclases de IgG es la ocurrencia de infecciones severas prolongadas o anormalmente frecuentes, que no pueden ser explicadas por la información obtenida con la clínica y el laboratorio. Es aconsejable la determinación de subclases de IgG en aquellos pacientes que requieren ser tratados con IgG; 7 en un elevado número de estos casos se demuestran niveles disminuidos de subclases de IgG.

La demostración de un nivel disminuido de una de las subclases de IgG no ofrece un diagnóstico definitivo, pero debe ser considerado como una indicación de una alteración del sistema inmune, lo que requiere profundizar en la investigación diagnóstica.

Se ha establecido que deficiencias de IgG1 y/o IgG3 están relacionadas con infecciones respiratorias bajas, crónicas o recurrentes, mientras que deficiencias de IgG2 y/o IgG4 con otitis o sinusitis. 7

Alteraciones en los niveles o ausencia de subclases de IgG individuales pueden traer diversas consecuencias:

IgG1: deficiencias de esta subclase comúnmente resultan en una disminución en los niveles de IgG total. La disminución de esta importante subclase está asociada con infecciones recurrentes y puede presentarse en combinación con deficiencias individuales de otras subclases, como por ejemplo con la IgG3. En una evaluación realizada en un grupo de pacientes adultos (n = 1 175) con sospecha de alteraciones en las subclases de IgG, se observó que el 28 % presentó niveles disminuidos de IgG1, 17 % IgG2, 13 % IgG3 y 9 % IgG4. 12

IgG2: aproximadamente en en la mitad de todas las deficiencias de subclases de IgG las concentraciones de IgG2 están disminuidas. La deficiencia aislada de IgG2 está asociada con una respuesta deprimida a infecciones con bacterias encapsuladas y luego de la inmunización con polisacáridos.16, 17 Estos pacientes muestran infecciones recurrentes del tracto respiratorio con pneumococos y/o Hemophilus influenzae tipo B. 18-21 Bajas concentraciones de IgG2 ocurren frecuentemente en asociación con una deficiencia de IgG4 e IgA.

IgG3: junto con la IgG1, la IgG3 es la más frecuente en la respuesta de anticuerpos a antígenos proteicos. Disminución en los niveles de IgG3 se han asociado con una historia de infecciones recurrentes que llevan a enfermedades pulmonares crónicas. Deficiencias de IgG3 se asocian frecuentemente con bajos niveles de IgG1. 10

IgG4: las deficiencias de esta subclase son difíciles de establecer por su baja concentración en individuos sanos. Los métodos empleados en la actualidad para medir IgG4 no siempre tienen la sensibilidad adecuada para distinguir la ausencia completa de los niveles bajos / normales de IgG4. Aún cuando diversos estudios han establecido que pacientes con infecciones recurrentes del tracto respiratorio presentan bajas concentraciones de IgG4, el significado de estos hallazgos no resulta convincente, debido a que en un elevado porcentaje de individuos sanos se han demostrado niveles disminuidos de esta subclase de IgG. 10, 22,23

Subclases de IgG y enfermedades

Alergia: entre los anticuerpos alergenos específicos en individuos alérgicos existe una preponderancia de IgG1 e IgG4, mientras que la respuesta a IgG2 e IgG3 es pobre. Otros hallazgos en pacientes alérgicos incluyen:

• Concentraciones elevadas de IgG4 se observan frecuentemente en pacientes con eczema y dematitis atópica, probablemente como resultado de una prolongada estimulación antigénica.
  
• En las reacciones alérgicas a diferentes alergenos, los anticuerpos de la clase IgG, alergeno -específicos, son predominantemente de la subclase IgG4 y sus niveles se incrementan durante la terapia de desensibilización. 7, 11

Anticuerpos alergeno-específicos de la subclase IgG4: se ha señalado la dualidad de ser potencialmente dañinos, así como protectores. El efecto protector se encuentra en debate, particularmente en el campo de la parasitología, donde existen evidencias de que la IgG4, bajo ciertas condiciones, interfiere en la activación de células efectoras, mediadas por IgE e inducidas por alergenos, lo que significa que actúa como un anticuerpo bloqueador. Datos recientes indican la similitud en relación con el tipo de antígeno que activa la respuesta a IgG4 e IgE. El empleo de ensayos para medir los niveles de anticuerpos de la subclase IgG4 en el monitoreo de la inmunoterapia es justificable; si no ocurre la inducción de la síntesis de anticuerpos IgG4, la terapia se considera inefectiva. La inmunoterapia se considera efectiva si se produce un incremento entre 10 y 100 veces en los niveles de IgG4 alérgeno-específica. 24

Infecciones: en la mayoría de las infecciones el primer anticuerpo es de la clase IgM, mientras que aquellos de la clase IgG se producirán posteriormente. En general, antígenos proteicos microbianos inducirán, fundamentalmente, una respuesta de anticuerpos de la subclase IgG1 e IgG3. Por otra parte, antígenos de polisacáridos inducirán, preferencialmente, una respuesta de anticuerpos IgG2. 10. 18

Algunas observaciones específicas de enfermedades:

• La otitis media por pneumococos en niños está asociada con una disminución en los niveles de IgG2.
  
• Pacientes con infecciones recurrentes por bacterias encapsuladas muestran comúnmente niveles disminuidos de IgG2 e IgG4.
  
• Infecciones respiratorias recurrentes con bronquiectasia están asociadas con una disminución de IgG2, IgG3 e IgG4.
  
• La fibrosis quística con infección crónica por Pseudomonas aeruginosa está asociada con un aumento de IgG2 e IgG3, la última con significación pronóstica. 7, 17

Autoinmunidad: en enfermedades autoinmunes los niveles de subclases de IgG no difieren significativemente de aquellos en individuos normales; ahora autoanticuerpos específicos muestran restricciones de subclases variables: frecuentemente los autoanticuerpos son de las subclases IgG1 e IgG3. 25-27

Pacientes con artritis reumatoidea tienen niveles de IgG1 significativamente elevados, en asociación con niveles disminuidos de IgG2 e IgG4.28 Diversas investigaciones han demostrado que las 4 subclases de IgG están representadas en los fluidos sinoviales reumatoideos; las proporciones relativas son las mismas que se encuentran en suero. 29, 30

Los factores reumatoideos (FR) en humanos se definen como anticuerpos de la clase IgG, IgA o IgM específicos contra el fragmento Fc de inmunoglobulinas, en la mayoría de los casos de la IgG. En relación con su especificidad por subclase, se ha demostrado que los FR reaccionan con la IgG1, seguido de las IgG2 e IgG4. La unión a IgG3 es rara.

Se ha reportado una relación IgG1:IgG2 anormal en pacientes con enfermedad del tejido conectivo. En aquellos casos donde se demuestre un aumento policlonal selectivo de IgG1, debe tenerse en cuenta la posibilidad de un síndrome de Sjögren. Se ha sugerido que esta alteración de las inmunoglobulinas es el producto de una respuesta de células B oligoclonal restringida y puede ser la consecuencia de un linfoma de células B benigno. 31-35

Anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA): son predominantemente de las subclases IgG1 e IgG4. 36-40 Autoanticuerpos IgG3 se demuestran fundamentalmente en pacientes con trastornos renales. 37

Se ha demostrado que anticuerpos antiespermatozoides, causantes de infertilidad en el hombre, están restringidos a las subclases IgG1 e IgG2. 41

Enfermedad hemolítica del recién nacido: anticuerpos contra antígenos de grupo sanguíneo muestran un perfil de subclase de IgG distintivo. La influencia de determinadas subclases de IgG anti-Rh (D) en relación con la severidad de la enfermedad, ha sido investigada por diferentes grupos de trabajo. 42-45 En la mayoría de las muestras estudiadas se detecta IgG1 e IgG3, expresándose con más severidad la enfermedad hemolítica que cuando se demuestra IgG1 solamente. Anticuerpos contra grupos sanguíneos de la subclase IgG4, en contraste con aquellos de las subclases IgG1, IgG2 e IgG3, no producen hemólisis, debido a la incapacidad de estos de activar el sistema complemento. 46-49 La determinación de subclases de IgG debe realizarse cuando exista una discrepancia entre los hallazgos serológicos y signos de un aumento de destrucción de eritrocitos in vivo. 50

Indicaciones para la medición de los niveles de subclases de IgG: como se mencionó anteriormente, deficiencias específicas de subclases de IgG pueden estar asociadas con enfermedades, como por ejemplo bronquiectasia, otitis media, sinusitis, neumonía y bronquitis. La posibilidad de una deficiencia de subclase de IgG debe ser considerada en niños con infecciones recurrentes y bronquitis obstructiva crónica. Se ha demostrado una asociación entre deficiencias de IgG2 e infecciones recurrentes severas del tracto respiratorio en niños, causadas por bacterias encapsuladas, de ahí la importancia de su medición en estos pacientes. Debe tenerse en cuenta que las deficiencias de subclases de IgG en niños pueden ser transitorias. Los niveles de IgG2 se incrementan relativamente tarde en la niñez, por esta razón, cuando se demuestran niveles de IgG2 disminuidos por debajo de 2 - 3 años de edad, es aconsejable monitorear dichos niveles en el curso del tiempo, ya que puede ser debido a un proceso de maduración temporal. 51

Obviamente, deficiencias de subclases de IgG pueden ocurrir también en todos los pacientes con riesgo de infecciones debido a estados de inmunodeficiencias.

En general, los niveles de subclases de IgG deben ser medidos siempre que ocurra una disminución en los niveles de IgG total. No se excluye una deficiencia de subclase de IgG aún con concentraciones de IgG total elevadas o normales, 7 por lo tanto, resulta esencial la medición de los niveles de subclases de IgG individuales. 52-53 Existen diversas enfermedades en las que se recomienda la medición de subclases de IgG:

• Infecciones tales como meningitis causada por neumococos, Haemophilus influenzae tipo B, osteomelitis y neumonía severa.
  
• Infecciones purulentas recurrentes del tracto respiratorio alto y bajo.
  
• Bronquiectasia y/o infecciones purulentas de etiología no definida como la fibrosis quística.
  
• Deficiencias de IgA asociada con enfermedades infecciosas como la neumonía, sinusitis, etc.

Summary

IgG subclass deficiencies represent possible disturbances of immune responses, although several studies have shown low concentrations of IgG subclasses in asymptomatic individuals. A number of diseases associated with increased or decreased levels of IgG subclasses as well as indications for their measurement were described in this paper.

Key words: disturbances in immune response, IgG subclasses

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Recibido: 2 de noviembre de 2004. Aprobado: 18 de diciembre de 2004.
Lic. Ada Amalia Arce Hernández. Instituto de Hematología e Inmunología. Apartado 8070, CP 10800, Ciudad de La Habana, Cuba. Tel [phone]. Fax [phone]. e-mail:[e-mail]