Instituto de Hematología e Inmunología

Manifestaciones autoinmunes en el linfoma no hodgkiniano

Lic. Ana María Guerreiro Hernández, Lic. Rinaldo Villaescusa Blanco, Lic. Luz Mireya Morera Barrios y Dr. Luis Gabriel Ramón Rodríguez

Resumen

Diversos estudios en pacientes con linfomas no hodgkinianos han demostrado niveles elevados de autoanticuerpos con una amplia gama de especificidades y se ha establecido la importancia de su detección para el diagnóstico, el pronóstico de la enfermedad, así como en el monitoreo de la respuesta a la terapia antineoplásica. La revisión de los resultados de un grupo de investigaciones muestra el papel de esos autoanticuerpos en la fisiopatogenia de esta enfermedad.

Palabras clave: autoanticuerpos, linfomas no hodgkinianos, manifestaciones autoinmunes.

Existe un grupo muy heterogéneo de entidades clínicas en las cuales el sistema inmune ataca los constituyentes propios del individuo, por lo que se les denomina enfermedades autoinmunes. Durante el desarrollo ontogénico, el sistema inmune aprende a ser tolerante frente a los tejidos propios, como resultado del contacto con los antígenos específicos. En condiciones de buena salud no hay respuesta inmune o solo respuestas mínimas atenuadas frente a lo que es propio y peculiar del individuo. La ruptura de este estado de tolerancia provoca la aparición de respuestas frente a lo propio, la elevación de las ya existentes a un nivel cuantitativamente superior o su modificación cualitativa, lo que da lugar a los estados de autoinmunidad, que pueden convertirse eventualmente en causa de enfermedad.1

Un amplio espectro de fenómenos autoinmunes son frecuentemente reportados en algunos tipos de linfomas; la mayoría de los órganos suelen ser diana de un proceso inmune que incluye piel, riñón, sistema nervioso, sistema hematopoyético y enfermedades osteomioarticulares.2 Puede existir una alta prevalencia de autoanticuerpos antinucleares, antifosfolípidos y antiendomisio, pero generalmente sin una expresión clínica.3 En estas enfermedades, el valor pronóstico de las manifestaciones autoinmunes no está claro y ellas pueden estar relacionadas con el tratamiento empleado.4 Entre las enfermedades linfoproliferativas, el linfoma no hodgkiniano (LNH) es uno de los que se ha comunicado que presenta una significativa asociación con manifestaciones autoinmunes.5

Los LNH constituyen un grupo heterogéneo de tumores primitivos de los ganglios linfáticos o de otras estructuras linfoides, que se caracterizan por la proliferación neoplásica de linfocitos en diversos estados de maduración con un ligero predominio en el sexo masculino. En general, los linfomas presentan 2 picos de incidencia (forma bimodal): uno entre los 25-30 años y otro entre los 75-80 años. En este segundo pico, muchos de los casos diagnosticados histológicamente corresponden a LNH y el diagnóstico se realiza demostrando la presencia de las células de Reed-Stemberg. 6 Existen reportes de pacientes con LNH con un bajo o intermedio grado de malignidad y una duración de la enfermedad de 3 a 5 años, que presentaron una marcada proliferación policlonal pseudolinfoide, hipogammaglobulinemia, infecciones respiratorias bacterianas severas, síndrome de mala absorción, manifestaciones autoinmunes concomitantes y una expansión monoclonal de células CD5, CD20, CD22, CD28 positivas.7

Se ha planteado la existencia de varios factores capaces de aumentar el riesgo de padecer un LNH, entre los que se destacan las deficiencias inmunitarias congénitas: Wiskott-Aldrich, Chediak -Higashi; los síndromes de fragilidad cromosómica como la anemia de Fanconi; y las situaciones de inmunodeficiencias adquiridas como en los trasplantes de órganos y el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). La acción de los virus es considerado un factor de riesgo importante, tal es el caso del virus de Epstein-Barr (EBV), sobre el que se ha descrito que su genoma forma parte de las células de Reed-Stemberg.8 También el virus linfotrópico T humano (HTLV) provoca un exceso en la producción de factores de crecimiento y citocinas que trae como resultado un incremento en la expresión de proto-oncogenes.9

Manifestaciones autoinmunes

La presencia de anticuerpos antinucleares (ANA) se estudió en 347 pacientes con LNH en diferentes subgrupos histológicos y en 213 controles sanos, mediante el método de inmunofluorescencia indirecta en células Hep2, con el objetivo de establecer su frecuencia, especificidad y significado pronóstico. Las muestras de sangre se obtuvieron en el momento del diagnóstico previo al tratamiento. Se detectaron ANA en 68 pacientes con LNH (19 %) y en 12 individuos del grupo control (5,6 %). La prevalencia entre los 2 grupos fue significativamente mayor en los pacientes con LNH (p < 0,0001), con un marcado incremento en el subgrupo folicular. Se observaron autoanticuerpos dirigidos contra proteínas mitóticas en el 6,9 % de los pacientes contra el 0,6 % en el grupo control (p < 0,001), con una elevada incidencia, también, en el subgrupo folicular. Alrededor del 28 % de los pacientes con ANA+ presentaron síntomas clínicos que podían corresponder con manifestaciones autoinmunes clásicas.10

En un estudio realizado en pacientes con LNH ANA + se demostró una elevada prevalencia de autoanticuerpos dirigidos contra componentes del aparato mitótico, entre los que se destaca la proteína de centrómero CENP- F. La presencia de los anticuerpos anti CENP- F se analizó en diferentes subgrupos histológicos, antes del tratamiento, y en un grupo control, mediante el empleo de los métodos de inmunofluorescencia indirecta y un radioinmunoensayo. Se observó un incremento significativo en los subgrupos folicular y de células del manto. La detección de estos autoanticuerpos pudiera ser de utilidad como marcador en determinados subgrupos de LNH.11

También se han demostrado anticuerpos específicos contra antígenos extraibles del núcleo (ENA) en pacientes con LNH antes, durante y después de la quimioterapia. En aquellos pacientes considerados buenos respondedores al tratamiento se observó un incremento en los títulos de anti ENA, mientras que en el resto de los pacientes se encontraron niveles disminuidos.12

En un estudio longitudinal realizado durante 14 meses en 90 pacientes con LNH, se demostró la presencia de anticuerpos anti fosfolípidos (APA) en 24 de ellos (26,6 %). Estos anticuerpos no se correlacionaban con la histología ni con el estadio del linfoma. Ninguno de los 24 pacientes desarrolló un evento tromboembólico. Se midió además la presencia de anticuerpos anti cardiolipina y anti b2 glicoproteína. Es conocido que títulos elevados de APA en combinación con anticuerpos anti cardiolipina y anti b2 glicoproteína, se correlacionan significativamente con trombosis en pacientes con el síndrome antifosfolípido y en el lupus eritematoso sistémico (LES); estas características no se observaron en este grupo de pacientes. Al parecer, la compresión de los vasos por el tumor se mantiene como la causa fundamental de trombosis en el LNH.13

Se ha reportado el desarrollo de LNH en un grupo de pacientes con manifestaciones autoinmunes previas al desarrollo o al diagnóstico del linfoma. Estas incluían tiroiditis, fenómeno de Raynaud, enfermedad de aglutininas frías, síndrome nefrótico, vasculitis, LES, artritis reumatoidea y un paciente con esclerodermia. Esto sugiere que en algunos pacientes pueden presentarse manifestaciones clínicas completas o incompletas de autoinmunidad que precedan al desarrollo de neoplasias linfoides.14

En un estudio realizado en 150 pacientes con LNH, el 39 % tenía uno o más marcadores autoinmunes positivos. La sobrevida fue mayor en los pacientes con marcadores autoinmunes negativos.15

Se ha propuesto a los virus como probables agentes etiológicos en las enfermedades autoinmunes. El virus de la hepatitis C (HCV) es uno de los que más frecuentemente se asocia con manifestaciones autoinmunes como la crioglobulinemia mixta o el síndrome de Sjogren. Se ha observado en diversos estudios la posible evolución de cualquiera de estas 2 entidades autoinmunes hacia el LNH. En pacientes con LNH, es recomendable la búsqueda de manifestaciones autoinmunes que pudieran definir enfermedades autoinmunes concomitantes o la presencia de infecciones virales crónicas silentes; esta triple asociación corrobora el eslabonamiento entre autoinmunidad, infección y cáncer.16

Se ha señalado que los pacientes con LES presentan un riesgo elevado de desarrollar linfomas. En modelos de animales con LES, ratones de las cepas (NZB/ NZW) 1 y MRL/ 1pr, se producen espontáneamente linfomas malignos y macroglobulinemia monoclonal. La incidencia de LNH se ha encontrado significativamente aumentada en pacientes con LES.17,18

Se han sugerido diversos modelos para explicar el elevado grado de autoinmunidad en desórdenes linfoproliferativos. Se ha planteado que linfocitos B CD5+ autorreactivos y linfocitos B activados portadores de inmunoglobulinas de superficie en la forma de anticuerpos polirreactivos, pueden desempeñar una función en la presentación de antígenos a linfocitos T en los sitios inflamatorios y amplificar la reacción autoinmune local a neo-epitopes.19-22 El significado clínico de estos autoanticuerpos generados contra varios autoantígenos aún permanece incierto, por lo que serán necesarios estudios futuros para determinar su posible valor diagnóstico, significado pronóstico y además para precisar si pueden ser empleados en el monitoreo de la respuesta específica a la terapia antineoplásica.

Summary

Autoimmune manifestations in non-Hodgkin's lymphoma

Several studies conducted among patients with non-Hodgkin's lymphomas have proved the existence of elevated levels of antibodies with a wide range of specificities. The importance of their detection for the diagnosis, the prognosis of the disease, and the monitoring of the response to the antineoplastic therapy has been established. The review of the results of a group of researches shows the role played by these antibodies in the physiopathogeny of this disease.

Key words: Autoantibodies, non-Hodgkin's lymphomas, autoimmune manifestations.

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Recibido: 2 de mayo de 2006. Aprobado: 15 de mayo de 2006.
Lic. Ana María Guerreiro Hernández . Instituto de Hematología e Inmunología. Apartado Postal 8070, Ciudad de La Habana, CP 10800, Cuba. Tel [phone]. Fax [phone]. e-mail: [e-mail]