Instituto de Hematología e Inmunología

Deficiencias de los componentes de las vías de activación clásica y alternativa del sistema del complemento

Lic. Yanelkys Cos Padrón, Dra. Vianed Marsán Suárez, DrC. Rinaldo Villaescusa Blanco y DraC. Consuelo Macías Abraham

Resumen

Las deficiencias congénitas de los componentes individuales de las vías clásica y alternativa del sistema del complemento, dan lugar a un conjunto de enfermedades de frecuencia relativamente baja. Las personas con deficiencias en estas funciones muestran una susceptibilidad elevada a las infecciones piógenas recurrentes por microorganismos que habitualmente son eliminados por fagocitosis y, en algunos casos, se asocian con enfermedades autoinmunes. Cuando las deficiencias del complemento comprometen la formación del complejo de ataque a la membrana, asociado con la lisis de las bacterias fuera de los fagocitos, los pacientes también tienen aumentado el riesgo de infectarse con Neisseria . Se describen las características clínicas y moleculares que caracterizan a los defectos presentes en los componentes de las vías de activación clásica y alternativa del sistema del complemento.

Palabras clave: sistema del complemento, vía clásica, vía alternativa, inmunodeficiencia.

El sistema del complemento es un complejo constituido por más de 30 proteínas plasmáticas y de membrana, en el cual la activación enzimática secuencial de sus componentes genera una cascada biológica que permite una respuesta amplificada frente a los estímulos. 1 Las proteínas del complemento desempeñan un papel importante en la respuesta inmune natural o inespecífica y promueven la inflamación y la destrucción de microorganismos; constituyen elementos importantes para el desarrollo de la respuesta inmune adquirida o específica.1,2

Las deficiencias de los componentes de este sistema forman un conjunto de enfermedades congénitas que se presentan en una frecuencia relativamente baja (2 %) y aparecen en distintas edades. Los trastornos presentes en muchas de las proteínas del complemento, generalmente son atribuibles a genes mutados espontáneamente o heredados, que pueden dar lugar a patrones anormales de la activación del complemento. El estudio de estas deficiencias ha proporcionado información muy útil para comprender el significado biológico de algunos de sus componentes.2

Las deficiencias de las vías de activación del sistema de complemento se clasifican en:

1. Deficiencias de componentes de la vía clásica:

a) Deficiencia del componente C1.
b) Deficiencia del componente C2.
c) Deficiencia del componente C4.

2. Deficiencias de componentes de la vía alternativa:

a) Deficiencia del factor D.
b) Deficiencia de properdina.

3. Deficiencia de C3.

4. Deficiencias de componentes del complejo de ataque a la membrana (MAC):

a) Deficiencia del componente C5.
b) Deficiencia del componente C6.
c) Deficiencia del componente C7.
d) Deficiencia del componente C8.
e) Deficiencia del componente C9.

1. Deficiencias de componentes de la vía clásica.

Los pacientes que presentan trastornos congénitos de los componentes C1, C2 ó C4 no pueden activar la vía clásica del complemento; sin embargo, conservan la capacidad para activar la vía alternativa y por consiguiente, el sistema del complemento puede participar en la defensa contra algunas infecciones, particularmente las causadas por microorganismos gramnegativos. La deficiencia de estos componentes de la vía clásica produce regularmente manifestaciones autoinmunes como el lupus eritematoso sistémico (LES).3

1. a) Deficiencia del componente C1:

La deficiencia del primer componente de la vía clásica de activación del complemento es de herencia autosómica recesiva y es el resultado de la ausencia o disminución de los niveles de uno o más de los componentes que forman parte de C1.

La deficiencia selectiva y completa de C1s se caracteriza por la ausencia de la actividad de CH50 y la actividad funcional de C1 se presenta por debajo del 10 %. Los niveles de C1s se encuentran sumamente bajos, mientras que los niveles de C1r y C1q permanecen normales.4

Las deficiencias congénitas de C1q son raras y pueden tener 2 formas de presentación: en unos casos no se produce la molécula y en otros ocurre la síntesis de una proteína defectuosa. Una deleción homocigótica de 4 pares de bases en el exón 10 que codifica para el componente C1s, produce la deficiencia selectiva de dicho componente.5 Por el método de reacción en cadena de la polimerasa, se observó una mutación sin sentido en el exón 10 que provoca la formación de un codon de parada, la que caracteriza a esta deficiencia. 4,5 Varios investigadores han comunicado que también la deficiencia del componente C1q se debe a mutaciones de cualquiera de los 3 genes que codifican para las cadenas que conforman este componente. Estas mutaciones puntuales conducen a la formación de codones de parada, cambios de bases y a un aumento de aminoácidos.6 Sin embargo, la principal mutación que caracteriza a esta deficiencia es la formación de un codon de parada en el exón 2 en el gen que codifica para la cadena A de C1q,7 y en todos los pacientes deficientes de C1q se han identificado 2 mutaciones silentes: una en la posición de glicina 70 y otra en prolina 14 del mismo gen.6

En cualquiera de los 2 casos existe una predisposición a presentar enfermedades causadas por el depósito de complejos antígeno-anticuerpo. Además, algunos autores plantean que muchas variaciones sutiles en la expresión de C1q puede constituir un factor de riesgo para el lupus eritematoso cutáneo y para LES.8

En la deficiencia de C1r/C1s, aunque existe una disminución de la actividad de CH50, los niveles de los componentes C2, C3, y C4 de la vía clásica se mantienen normales. Esta deficiencia se asocia con síndrome de lupus, infecciones piógenas y con shock séptico que puede ser fatal para el paciente.9

1. b) Deficiencia del componente C2:

La deficiencia del componente C2 es la deficiencia del sistema del complemento más común, que tiene una incidencia de 1:10 000 individuos y sus manifestaciones aparecen tempranamente dentro de los primeros años de la vida. Se conocen 2 formas de esta deficiencia: la homocigótica, con una prevalencia que ha sido calculada en 1 caso por cada 10 000 a 40 000 personas; y la heterocigótica, que se puede encontrar en el 12 % de la población. Este desorden se presenta tanto de forma autosómica dominante, como recesiva.

La mayoría de los individuos deficientes del componente C2 se caracterizan por una deleción en el exón 6 que codifica para este componente. Se han reconocido 2 tipos de deficiencias, cada uno en el contexto de los haplotipos del sistema principal de histocompatibilidad (SPH). El tipo I, se caracteriza por una deleción que induce la formación de un codon de parada prematuro que produce una ausencia de la síntesis de la proteína, y el tipo II, se caracteriza por una mutación de sentido erróneo que provoca un bloqueo en la secreción de dicho componente. Estos pacientes, a pesar de carecer de la actividad de la vía clásica, pueden presentar alguna actividad de opsonización compleja por la acción de la vía alternativa.10

Aproximadamente el 50 % de los pacientes con esta deficiencia son asintomáticos. No obstante, se ha descrito la asociación con enfermedades autoinmunes como el LES que aparece en más del 50% de estos enfermos; o infecciones piógenas recurrentes, particularmente debido a bacterias encapsuladas como: Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae tipo B y Neisseria meningitidis . La infección es el modo más común de presentación de esta enfermedad en niños. Esta deficiencia se asocia también con artritis, ateroesclerosis e infecciones en el tracto respiratorio, y la meningitis es la complicación más severa de la enfermedad.11

Aproximadamente el 25 % de los pacientes con deficiencia de C2 homocigóticos presentan niveles significativamente bajos de IgG2, IgG4, IgD y factor B, mientras que los niveles de IgA e IgG3 se encuentran elevados y los de IgG1 e IgM se mantienen normales, por lo que la deficiencia de C2 se asocia con trastornos en los niveles séricos de inmunoglobulinas como IgA e IgG4, todo lo cual puede contribuir a la elevada susceptibilidad a las infecciones. Otros pacientes presentan niveles disminuidos de IgA e IgG2 y el nivel de IgG3 se mantiene normal. La severidad de esta inmunodeficiencia puede estar influenciada por la deficiencia concomitante de isotipos de inmunoglobulinas.12

1. c) Deficiencia del componente C4:

El C4 es un componente no enzimático del sistema del complemento que participa en el paso inicial de activación de la vía clásica y su expresión está determinada por 2 pares de alotipos: C4A y C4B.

Las deficiencias en los alotipos de C4 han sido asociadas con varias enfermedades. Las deficiencias de C4A y C4B, aunque raras en la población humana, constituyen uno de los factores genéticos más fuertes que favorecen el desarrollo de LES. Algunos estudios han revelado que la deficiencia homocigótica y heterocigótica del componente C4A está presente entre el 40 y 60 % de los pacientes con LES.13 La deficiencia de C4 ha sido asociada con LES y glomerulonefritis, además de infecciones por Mycobacterium leprae. Otras enfermedades asociadas con esta deficiencia son: esclerosis sistémica, hiperplasia suprarrenal congénita con genotipo DR5, diabetes mellitus tipo I y tiroiditis.

El gen que codifica para el componente C4 presenta una gran inestabilidad genética. Algunos de los cambios de haplotipos específicos del SPH, así como duplicaciones, sustituciones y deleciones, ocurren frecuentemente en la región del gen que codifica para este componente. Este se localiza en el cromosoma 6 del SPH de clase III. El defecto molecular de esta deficiencia radica en 2 mutaciones deletéreas, una localizada en el exón 13 y la otra dentro de los exones 20-29. La notable diversidad genética de C4A y C4B promueve el intercambio de información genética, probablemente para crear y mantener las variaciones cuantitativas y cualitativas de ambas.14

2. Deficiencias de los componentes de la vía alternativa.
2. a) Deficiencia del factor D:

La deficiencia del factor D es de herencia autosómica recesiva. Los pacientes con esta deficiencia presentan una elevada susceptibilidad a padecer de infecciones causadas por Neumococcus, Haemophilus y Staphilococcus , así como infecciones severas con Neisseria meningitidis . Estos pacientes presentan una capacidad disminuida para opsonizar determinados microorganismos como Escherichia coli y Neisseria meningitidis que serán fagocitados posteriormente por los neutrófilos, que forman parte de la respuesta inmune innata. Esta deficiencia se caracteriza molecularmente por mutaciones en el gen que codifica para este factor, el cual está ubicado en el cromosoma 19. Estas mutaciones provocan la formación de un codon de parada prematuro o un cambio de codon.15

2. b) Deficiencia de properdina:

La properdina es una de las proteínas reguladoras de la vía alternativa del sistema del complemento liberada por los monocitos. La deficiencia de esta proteína es de herencia recesiva ligada al cromosoma X y altamente heterogénea. Se han identificado 3 fenotipos: el tipo I, caracterizado por la deficiencia completa de la proteína; el II, cuya deficiencia es incompleta, ya que la concentración de la properdina se encuentra en niveles sumamente bajos; y el tipo III, que se caracteriza por un trastorno de la función reguladora de la proteína. Estos 3 fenotipos se asocian con una susceptibilidad aumentada a las infecciones por neisserias, principalmente aquella que provoca enfermedades meningocóccicas.16

La deficiencia de properdina se caracteriza molecularmente, por mutaciones en el gen 11 localizado en el brazo corto del cromosoma X. En individuos con fenotipo I, la deficiencia se debe a un cambio de bases en el exón 5 que provoca la formación de un codon de parada prematuro. Los individuos relacionados con la deficiencia tipo II presentan 2 mutaciones puntuales en el intrón 3 y una en el exón 4. Esta última mutación, que consiste en una sustitución de un par de bases, afecta la secreción y/o producción de la proteína.17 La deficiencia tipo III se caracteriza por mutaciones que consisten en cambios de bases en el exón 9, las cuales dan lugar a una sustitución de una tirosina por un residuo de ácido aspártico. Este cambio hidrofílico de aminoácidos afecta la función de la molécula de properdina debido a que provoca cambios conformacionales en la proteína, que hacen que ella sea disfuncional y afecte su unión con C3b.18

3. Deficiencia de C3.

EL componente C3 del sistema del complemento es una glicoproteína multifuncional que actúa recíprocamente con diversas proteínas del suero, con receptores de superficies celulares y con proteínas reguladoras asociadas a membrana.

La deficiencia de este componente da lugar a manifestaciones clínicas más severas y refleja su importante papel en la activación del C5 y en la formación del MAC. En los pacientes con esta inmunodeficiencia, el tercer componente puede estar ausente o solamente disminuido. La gravedad de esta enfermedad depende del grado en que se encuentre comprometida la síntesis de C3. Los pacientes con una deficiencia congénita de C3, cuya herencia es autosómica recesiva, presentan infecciones recurrentes similares a las que tienen los niños con hipogammaglobulinemia. Son frecuentes en estos enfermos las enfermedades causadas por depósitos de inmunocomplejos, entre las que se encuentran el LES y la glomerulonefritis.19

El conocimiento actual de las bases celular y molecular de la deficiencia de C3 indica que esta es causada por mutaciones genéticas que incluyen defectos de empalme, una deleción parcial del gen y una sustitución de aminoácidos.20

4. Deficiencias de los componentes del MAC.
4. a ) Deficiencia del componente C5:

La deficiencia del componente C5 es un desorden hereditario cuya herencia es autosómica recesiva. En algunos pacientes se ha descrito la deficiencia combinada de los componentes del complemento C4 y C5. Esta deficiencia se caracteriza por la presencia recurrente de meningitis meningocócica y por una elevada susceptibilidad a infecciones gonocócicas diseminadas. Algunos pacientes son asíntomáticos. La meningitis meningocócica en los pacientes con esta deficiencia se desarrolla generalmente en etapas de la adolescencia o principios de la adultez. Algunos pacientes presentan además otras manifestaciones como poliartritis y fiebre reumática. La deficiencia de este componente provoca la pérdida de la quimiotaxis y de la actividad bactericida del suero. La deficiencia de C5 es causada por diferentes defectos moleculares que ocurren al nivel del gen que codifica para esta proteína.21

4. b) Deficiencia del componente C6:

La deficiencia del componente C6 es un desorden de patogénesis heterogénea. Está frecuentemente asociada con infecciones severas recurrentes causadas por neiserias, sobre todo Neisseria meningitidis . Esta deficiencia se debe molecularmente a mutaciones en el gen que codifica para C6, el cual está compuesto por 17 exones. Se han detectado aberraciones en el exón 2 y 12. Ambas mutaciones provocan cambios conformacionales y la terminación prematura del polipéptido C6.22

4. c) Deficiencia del componente C7:

La deficiencia de C7 es un desorden autosómico recesivo. La patogénesis de esta deficiencia es heterogénea, la cual está frecuentemente asociada con infecciones bacterianas recurrentes, sobre todo, por Neisseria meningitidis . Molecularmente se caracteriza por mutaciones homocigóticas en el gen que codifica para C7 ubicado en el cromosoma 5 y su tamaño es de aproximadamente 18kpb de longitud. Se han detectado mutaciones en los exones 15 y 16 que provocan la formación de un codon de parada prematuro. También se presentan mutaciones homocigóticas de sentido erróneo localizado en el exón 9. Por otro lado, existen alelos silenciosos que caracterizan a la condición de portador de dicha enfermedad.23

4. d) Deficiencia del componente C8:

El componente C8 es una proteína compuesta por 3 cadenas (a , b y g), que son codificadas por 3 genes diferentes: C8A, C8B y C8G, respectivamente. La deficiencia del componente C8 es un trastorno heredable de forma autosómica dominante. Constituye el segundo defecto primario del sistema complemento que se presenta con mayor frecuencia. Los pacientes con deficiencia de este componente son generalmente susceptibles a padecer infecciones neiseriales recurrentes y severas, sobre todo la meningitis causada por Neisseria meningitidis . Algunos de estos pacientes se han complicado con LES.24

La deficiencia de C8 molecularmente se debe a la ausencia de una de las 3 cadenas que componen la molécula, las cuales se encuentran codificadas en 2 cromosomas separados. Los genes C8A y C8B están estrechamente unidos y se localizan en el brazo corto del cromosoma 1, mientras que el gen C8G se ubica en el brazo largo del cromosoma 9. Existe una deficiencia de las cadenas a y g de C8, cuya patogénesis es causada solo por defectos moleculares heterogéneos en el gen que codifica para la cadena a de C8.25 La deficiencia de la cadena b es causada por una mutación de cambio de base en el exón 9 que induce la formación de un codon de parada prematuro.24

4. e) Deficiencia del componente C9:

La deficiencia de este componente es de herencia autosómica dominante. La deficiencia aislada de este componente cursa en muchos casos asintomática, lo que indica que la lisis mediada por el MAC no requiere de este último componente o este no es indispensable para que se lleve a cabo la lisis bacteriana. Esta inmunodeficiencia constituye uno de los desórdenes genéticos más comunes en Japón con una incidencia de 1:1000 individuos. La incapacidad para sintetizar C9 casi no representa un riesgo y solamente se ha descrito una susceptibilidad discreta a los meningococos. En cambio, otros investigadores plantean que el defecto puede representar, más bien, una ventaja, porque reduce el riesgo de padecer esclerosis múltiple, ya que el MAC está involucrado en la patogenia de las lesiones presentes en los pacientes con esta enfermedad.26

La proteína C9 es codificada por un gen localizado en el brazo corto del cromosoma 5. Esta constituye una deficiencia heterocigótica caracterizada por 2 mutaciones puntuales segregadas independientemente, que consisten en cambios de bases que conducen a la formación de un codon de parada prematuro.27

La identificación de los numerosos genes implicados en la etiología de estas inmunodeficiencias ha permitido tener una nueva perspectiva al evaluar estas enfermedades y ha obligado a reestructurar los criterios utilizados para su diagnóstico. Las inmunodeficiencias primarias, en general, se han convertido en modelos fundamentales no solo para comprender el funcionamiento del sistema inmune, sino también para el desarrollo de nuevas formas de tratamiento dirigidas al restablecimiento de la respuesta inmune.

Summary

Deficiencies of the components of the classic and alternative activation pathways of the complement system

The congenital deficiencies of the individual components of the classic and alternative pathways of the complement system give rise to a group of diseases of relatively low frequency. The persons with deficiencies in these functions show an elevated susceptibility to recurrent pyogenic infections due to microorganisms that are usually eliminated by phagocytosis and, in some cases, they are connected with autoimmune diseases. When the complement deficiencies involve the formation of the complex of attack to the membrane, associated with the lysis of the bacteria out of the phagocytes, the patients' risks to get infected with Neisseria increase. The clinical and molecular features characterizing the defects present in the components of the classic and alternative activation pathways of the complement system are also described.

Key words: Complement system, classic pathway, alternative pathway, immunodeficiency.

Referencias bibliográficas

1. Abbas AK, Lichtman AH, Pober JS. Inmunología celular y molecular. 4 ed. Madrid: McGraw-Hill Interamericana; 2002.

2. Frank MM. Complement deficiencies. Pediatr Clin North Am 2000;47:1339-54.

3. Barilla-La Barca ML, Atkinson JP. Rheumatic syndromes associated with complement deficiency. Curr Opin Rheumatol 2003;15:55-60.

4. Dragon-Durey MA, Quartier P, Fremeaux-Bacchi V, Blouin J, de Barace C, Prieur AM, et al. Molecular basis of a selective C1s deficiency associated with early onset multiple autoimmune diseases. J Immunol 2001;166:7612-6.

5. Sontheimer RD, Racila E, Racila DM. C1q: its functions within the innate and adaptive immune responses and its role in lupus autoimmunity. J Invest Dermatol 2005;125:14-23.

6. Chevailler A, Drouet C, Ponard D, Alibeu C, Suraniti S, Carrere F, et al. Non-coordinated biosynthesis of early complement components in a deficiency of complement proteins C1r and C1s. Scand J Immunol 1994;40:383-8.

7. Endo Y, Kanno K, Takahashi M, Yamaguchi K, Kohno Y, Fujita T. Molecular basis of human complement C1s deficiency. J Immunol 1999;162:2180-3.

8. Petry F, Loos M . Common silent mutations in all types of hereditary complement C1q deficiencies. Immunogenetics 2005;57:566-71.

9. Berkel AI, Birben E, Oner C, Oner R, Loos M, Petry F. Molecular, genetic and epidemiologic studies on selective complete C1q deficiency in Turkey. Immunobiology 2000;201:347-55.

10. Jonsson G, Truedsson L, Sturfelt G, Oxelius VA, Braconier JH, Sjoholm AG. Hereditary C2 deficiency in Sweden : frequent occurrence of invasive infection, atherosclerosis, and rheumatic disease. Medicine 2005;84:23-34.

11. Alper CA, Xu J, Cosmopoulos K, Dolinski B, Stein R, Uko G, et al. Immunoglobulin deficiencies and susceptibility to infection among homozygotes and heterozygotes for C2 deficiency. J Clin Immunol 2003;23:297-305.

12. Wang X, Circolo A, Lokki ML, Shackelford PG, Wetsel RA, Colten HR. Molecular heterogeneity in deficiency of complement protein C2 type I. Immunology 1998;93:184-91.

13. Yang Y, Chung EK, Zhou B, Lhotta K, Hebert LA, Birmingham DJ, et al. The intricate role of complement component C4 in human systemic lupus erythematosus. Curr Dir Autoimun 2004;7:98-132.

14. Rupert KL, Moulds JM, Yang Y, Arnett FC, Warren RW, Reveille JD, et al. The molecular basis of complete complement C4A and C4B deficiencies in a systemic lupus erythematosus patient with homozygous C4A and C4B mutant genes. J Immunol 2002;169:1570-8.

15. Biesma DH, Hannema AJ, van Velzen-Blad H, Mulder L, van Zwieten R, Kluijt I, et al. A family with complement factor D deficiency. J Clin Invest 2001;108:233-40.

16. Fredrikson GN, Gullstrand B, Westberg J, Sjoholm AG, Uhlen M. Expression of proprdin in complete and incomplete deficiency: normal in vitro synthesis by monocytes in two cases with properdin deficiency type II due to distinct mutations. J Clin Immunol 1998;9:2318-26.

17. Westberg J, Fredrikson GN, Truedsson L, Sjoholm AG, Uhlen M. Sequence-based analysis of properdin deficiency: Identification of point mutation in two phenotypic forms of an X-linked immunodeficiency. Genomics1995;29:1-8.

18. Fredrikson GN, Westberg J, Kuijper EJ, Tijssen CC, Sjoholm AG, Uhlen M, et al. Molecular characterisation of properdin deficiency type III: Dysfunction produced by a single point mutation in exon 9 of the structural gene causing a tyrosine to aspartic acid interchange. J Immunol 1996;157:3666-71.

19. Sassi F, Bejaoui M, Ayed K. A congenital deficiency of the C3 fraction of complement. A familial study . Tunis Med 2003;81:354-8.

20. Tsukamoto H, Horiuchi T, Kokuba H, Nagae S, Nishizaka H, Sawabe T, et al . Molecular analysis of a novel hereditary C3 deficiency with systemic lupus erythematosus. Biochem Biophys Res Common 2005;330:298-304.

21. Delgado-Cervino E, Fontan G, Lopez-Trascasa M. C5 complement deficiency in a Spanish family. Molecular characterization of the double mutation responsible for the defect. Mol Immunol 2005;42:105-11.

22. Zhu Z, Atkinson TP, Hovanky KT, Boppana SB, Dai YL, Densen P, et al. High prevalence of complement component C6 deficiency among African-Americans in the south-eastern USA. Clin Exp Immunol 2000;119:305-10.

23. Nishizaka H, Horiuchi T, Zhu ZB, Fukumori Y, Volanakis JE. Genetic bases of human complement C7 deficiency. J Immunol 1996;157:4239-43.

24. Kaufmann T, Hansch G, Rittner C, Spath P, Tedesco F, Schneider PM. Genetic basis of human complement C8 beta deficiency. J Immunol 1993;150:4943-7.

25. Kojima T, Horiuchi T, Nishizaka H, Fukumori Y, Amano T, Nagasawa K, et al. Genetic basis of human complement C8 alpha-gamma deficiency. J Immunol 1998;161:3762-6.

26. Horiuchi T, Nishizaka H, Kojima T, Sawabe T, Niho Y, Schneider PM, et al. A non-sense mutation at Arg95 is predominant in complement 9 deficiency in Japanese. J Immunol1998;160:1509-13.

27. Witzel-Schlomp K, Spath PJ, Hobart MJ, Fernie BA, Rittner C, Kaufmann T, et al. The human complement C9 gene: Identification of two mutations causing deficiency and revision of the gene structure. J Immunol 1997;158:5043-9.

Recibido: 17 de mayo de 2006. Aprobado : 30 de mayo de 2006.
Lic. Yanelkys Cos Padrón. Instituto de Hematología e Inmunología. Apartado Postal 8070, Ciudad de La Habana, CP 10800, Cuba. Tel [phone]. Fax [phone]. e-mail: [e-mail]