Instituto de Hematología e Inmunología

Frecuencia de hepatitis B y C en niños con hemopatías malignas

Dr. Catalino Ustáriz García,1 Dra. Lisel de los A. Rodríguez Lay,2 Dra. Graciela Delgado González,3 Dra. Adis Alfaro Amigó,1 Dra. Hortensia Gautier du Défaix Gómez,1 Lic. Antonio Bencomo Hernández,1 Lic. Mariela Forrellat Barrios,1 Lic. Ariel Quintana González,2 Lic. Marité Bello Corredor2 y Enf. Teresa Martínez Álvarez1

Resumen

Se estudiaron 101 niños con hemopatías malignas diagnosticados y atendidos en el Instituto de Hematología e Inmunología (IHI). Se investigó la frecuencia del antígeno de superficie de la hepatitis B (AgsHB) y la presencia de anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (AcVHC). En la relación del AgsHB con el diagnóstico, se evaluó el tiempo de evolución de la enfermedad, la etapa de tratamiento y la transfusión de componentes sanguíneos. A todos los pacientes se les determinó el AgsHB y el AcVHC con los estuches UMELISA. De los pacientes estudiados, 7 (6,93 %) fueron positivos para el AgsHB y 2 (1,98 %) fueron positivos al AcVHC, para un total de 9 pacientes (8,91 %). Debido a que solo 2 pacientes fueron positivos al AcVHC, no se realizó el análisis estadístico de estos parámetros.

Palabras clave: hemopatías malignas en niños, hepatitis B, hepatitis C.

La hepatitis viral es la principal causa de morbimortalidad en el mundo, especialmente en los países tropicales.1 Se conoce la existencia al menos de 5 virus capaces de producir hepatitis; estos se clasifican como A, B, C, D y E.

En 1970, cuando fue posible la detección de la infección por hepatitis viral A y B, se reveló la existencia de otros virus hepatotrópicos de transmisión entérica o parenteral, que fueron clasificados como “no A no B” (NANB). Durante 2 décadas aproximadamente solo se adicionó el agente delta (virus de la hepatitis D) (VHD), que requiere de la coinfección del virus de la hepatitis B (VHB) para su replicación.

Posteriormente se descubrió el virus de la hepatitis C (VHC), que se conoce como la principal causa de las hepatitis NANB parenteral. Sin embargo, otros hallazgos identifican al virus de la hepatitis E como el responsable de las hepatitis NANB parenterales. Estudios más recientes identifican los virus de la hepatitis F (VHF), de la hepatitis G (VHG) y el grupo de las hepatitis GB (VGB-A, VGB-B y VGB-C).2

En 1997, se descubrió en Japón un agente transmisible por transfusión que se denominó virus TT (VTT). Algunos autores plantean que no existe relación entre este y la presencia del AgsHB y del VHC. Sin embargo, otros estudios encontraron que la infección por VTT es más frecuente en pacientes con hepatitis C crónica y en pacientes sometidos al régimen de hemodiálisis. Investigaciones más recientes evidencian que la infección por este virus es de etiología desconocida y se puede encontrar en individuos sin enfermedad hepática.3-8

Con posterioridad, se descubrió un nuevo virus que se denominó SEN-V asociado frecuentemente con otros virus hepatotrópicos, relacionado con las transfusiones sanguíneas o el uso de medicación endovenosa, así como por causas desconocidas.9

La hepatitis postransfusional es uno de los principales problemas asociados con el uso de la sangre y sus componentes. Después de la exclusión de los donantes con antígenos de superficie de la hepatitis B (AgsHB), muchas hepatitis relacionadas con la transfusión sanguínea se atribuyeron a la infección por los virus NANB. Tradicionalmente, el diagnóstico de las hepatitis NANB se basaba en la exclusión de otras infecciones virales, hasta que se desarrolló una tecnología específica para determinar la presencia de anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (AcVHC).10 La infección por este virus en pacientes transfundidos 11,12 se considera frecuentemente la causa fundamental de hepatitis NANB. Básicamente, la transmisión del VHB y VHC es horizontal (de persona a persona), y perinatal (de madre portadora a su hijo).13

En el mundo, las hepatitis virales B y C son las principales causas de las hepatitis agudas y crónicas, de cirrosis hepática y del carcinoma hepatocelular. Se estima que del 15-25 % de las personas con infección crónica por el VHC, morirán prematuramente de cirrosis o de carcinoma hepatocelular.14

El riesgo de desarrollar una infección crónica por el VHB varía universalmente con la edad. La infección crónica ocurre aproximadamente en el 90 % de los niños infectados al nacer, del 25 al 50 % de las personas infectadas entre 1 y 5 años de edad, y alrededor del 5 al 10 % en niños mayores o adultos. Virtualmente todas las personas con infección aguda por el VHC pueden presentar enfermedad hepática crónica con elevación persistente de las enzimas hepáticas, de estos, del 30 al 60 % puede evolucionar a una cirrosis hepática dentro de los 5 años posteriores a la infección.14

En los últimos años se ha introducido la vacunación contra la hepatitis B. Inicialmente se aplicaron sueros hiperinmunes y con posterioridad se desarrollaron las vacunas recombinantes actualmente empleadas. Muchos han sido los esquemas propuestos, y generalmente se utilizan 3 dosis de 20 mg en adultos y 10 mg en niños menores de 10 años, con intervalos de 15 a 30 días entre estas. En pacientes sometidos a régimen de diálisis peritoneal se aplica una reactivación a los 6 meses o al año de haber comenzado la vacunación. En niños nacidos de madres positivas para el AgsHB se ha utilizado la gammaglobulina hiperinmune en las primeras horas de vida y la vacunación en los primeros días. Por ser la infección por el VHB una de las principales complicaciones en pacientes inmunosuprimidos que tienen cáncer, se utilizan dosis mayores a las habituales.15-26

Los pacientes con hemopatías malignas reciben generalmente tratamiento con sangre y hemoderivados debido a las características de su enfermedad y de la poliquimioterapia citostática utilizada para el control de esta. Además, necesitan del abordaje venoso superficial y profundo para la aplicación de los tratamientos, todo lo cual propicia la infección por los virus de las hepatitis. Estudios realizados en este grupo de pacientes han revelado que la infección por hepatitis C es frecuente después de la quimioterapia y en menor incidencia se detectan casos positivos para el AgsHB.27-29

Métodos

Se estudiaron 101 niños (66 masculinos y 35 femeninos), con enfermedades hematológicas malignas.

La distribución por enfermedades fue la siguiente: el 69,9 % (n =79) correspondió a pacientes con leucemia linfoide aguda (LLA); el 13,2 % (n =15) tenía leucemia mieloide aguda; el 11,6 % (n =13), linfomas; y el 5,3 % (n =6), leucemia mieloide crónica.

Los pacientes se estudiaron independientemente del estadio de la enfermedad y del tipo de tratamiento que recibían en ese momento.

Se consideró tratamiento intensivo o de inducción cuando el paciente estaba sometido a poliquimioterapia por vía parenteral u oral posterior al diagnóstico, o cuando con tratamiento de mantenimiento o suspendido, presentó agudización o recaída de su enfermedad. El mantenimiento correspondió a la etapa posterior a la intensiva, en la que el paciente recibió tratamiento generalmente por vía oral, aún cuando pudo recibir administración periódica de citostáticos por vía parenteral. Cuando los pacientes dejaron de recibir tratamiento de mantenimiento, se valoró como tratamiento suspendido.

No se excluyeron del estudio los pacientes que no habían recibido tratamiento, solo se excluyeron los enfermos en estadio terminal.

Después de obtener el consentimiento informado de los pacientes, se tomaron muestras de sangre para el estudio por punción venosa y se colectaron en tubos secos. El suero se obtuvo por centrifugación y se congeló a –20 ºC hasta su procesamiento.

A las muestras de suero se les realizaron las determinaciones del AgsHB y la presencia de AcVHC, en el Instituto de Medicina Tropical “Pedro Kourí”.

Para la investigación del AgsHB se utilizó el sistema ultramicroanalítico (SUMA) (Centro de Inmunoensayo, CIE, La Habana, Cuba), con el estuche UMELISA-HBsAg, que se basa en un método sandwich de doble anticuerpo. Los casos positivos se confirmaron por el método de neutralización UMELISA-HBsAg Confirmatory.

La presencia de AcVHC se determinó por un ensayo indirecto de segunda generación (UMELISA-HCV). Se consideró una muestra positiva, cuando después de 3 determinaciones en el mismo paciente, 2 resultaron reactivas.

Con los resultados del estudio se confeccionó y procesó una base de datos con el programa STATISTIC.

Para la comparación de las frecuencias de marcadores de las hepatitis B y C en las diferentes hemopatías malignas, en relación con el tiempo de diagnóstico, la etapa de tratamiento y los hemoderivados transfundidos, las variables se agruparon de la siguiente forma: las enfermedades se clasificaron en leucemias agudas, no agudas y linfomas; el tiempo de diagnóstico en menos de 1 año, de 1-5 años, de 6 ó más años para el AgsHB y de menos de 5 años y 6 ó más años para la presencia de AcVHC; y para las transfusiones, transfundidos menos de 5 veces y 6 ó más.

El análisis estadístico se realizó mediante la prueba de Chi-cuadrado (X2) con el 95 % de intervalo de confianza. Se consideró un valor significativo de p<0,05.

Resultados

El 8,91 % de los casos resultaron positivos para las hepatitis B, C o ambas, a juzgar por la presencia del AgsHB y de AcVHC. La infección por VHB fue más frecuente (6,93 %) que por VHC (1,98 %). La mayor frecuencia de marcador para el AgsHB se encontró en los pacientes con leucemia linfoide aguda, con 6 casos positivos (85,71 %) (tabla 1).

Tabla 1. Frecuencia del antígeno de superficie de la hepatitis B en niños con hemopatías malignas

Diagnóstico	Ags HB positivo		Ags HB negativo		Total
	N	%	N	%	N	%
Leucemias linfoide agudas	8	85,71	62	65,96	68	67,33
Leucemias mieloide agudas	1	14,29	13	13,83	14	13,86
Linfomas	0	0,00	13	13,83	13	12,87
Leucemias mieloide crónicas	0	0,00	6	6,38	6	5,94
Total	7	100,00	94	100,00	101	100,00

Ags HB: antígeno de superficie de hepatitis B.
X2 = 1,79 no significativo.

No se encontró diferencia significativa en la frecuencia de pacientes AgsHB positivos, de acuerdo con el tiempo transcurrido entre el diagnóstico y la realización del estudio (tabla 2).

Tabla 2. Frecuencia del antígeno de superficie de la hepatitis B en niños con hemopatías malignas en relación con el tiempo de diagnóstico

Tiempo de diagnóstico	Ag s HB positivo		Ag s HB negativo		Total
	N	%	N	%	N	%
< 1 año	2	28,57	44	46,81	46	45,55
1-5 años	4	57,14	41	43,62	45	44,55
6 años y más	1	14,29	9	9,57	10	9,90
Total	7	100,00	94	100,00	101	100,00

Ags HB: antígeno de superficie de hepatitis B.
X2 = 0,87 no significativo.

Tampoco se demostró relación entre la presencia del AgsHB con el hecho de haber sido transfundido o no (tabla 3), el tiempo transcurrido desde la primera transfusión hasta la realización del estudio (tabla 4), el tipo de hemoderivado utilizado (tablas 5 y 6), ni con la etapa del tratamiento de los pacientes en el momento del estudio (tabla 7). No se relacionó la frecuencia de AcVHC con los diferentes parámetros estudiados, pues solo se encontraron 2 casos positivos. De los 101 niños estudiados, 47 tenían antecedentes de vacunación contra el VHB. En este grupo solamente un niño fue AgsHB positivo; los otros 6 pacientes positivos no habían sido vacunados.

Tabla 3. Frecuencia del antígeno de superficie de la hepatitis B en niños con hemopatías malignas en relación con la transfusión

Condición	Ags HB positivo		Ags HB negativo		Total
	N	%	N	%	N	%
Transfundido	7	100,00	76	80,85	83	82,18
No transfundido	0	0,00	18	19,15	18	17,82
Total	7	100,00	94	100,00	101	100,00

Ags HB: antígeno de superficie de hepatitis B.
X2 = 1,63 no significativo.

Tabla 4. Frecuencia del antígeno de superficie de la hepatitis B en niños con hemopatías malignas según el tiempo de transfusión

Tiempo de transfundido	Ags HB positivo		Ags HB negativo		Total
	N	%	N	%	N	%
No transfundido	0	0,00	18	19,15	18	17,83
1-6 meses	2	28,57	32	34,04	34	33,66
7 y más meses	5	71,43	44	46,81	49	48,51
Total	7	100,00	94	100,00	139	100,00

Ags HB: antígeno de superficie de hepatitis B.
X2 = 2,21 no significativo.

Tabla 5. Frecuencia del antígeno de superficie de la hepatitis B en niños con hemopatías malignas en relación con la transfusión de concentrado de eritrocitos

Concentrado de eritrocitos	Ags HB positivo		Ags HB negativo		Total
	N	%	N	%	N	%
Transfundidos	7	100,00	76	80,85	83	82,18
No transfundidos	0	0,00	18	19,15	18	17,82
Total	7	100,00	94	100,00	101	100,00

Ags HB: antígeno de superficie de hepatitis B.
X2 = 1,63 no significativo.

Tabla 6. Frecuencia del antígeno de superficie de la hepatitis B en niños con hemopatías malignas en relación con la transfusión de plaquetas

Plaquetas	Ags HB positivo		Ags HB negativo		Total
	N	%	N	%	N	%
Transfundidos	1	14,29	9	9,57	10	9,90
No transfundidos	6	85,71	85	90,43	91	90,10
Total	7	100,00	94	100,00	101	100,00

Ags HB: antígeno de superficie de hepatitis B.
X2 = 0,162 no significativo.

Tabla 7. Frecuencia del antígeno de superficie de la hepatitis B en niños con hemopatías malignas en relación con la etapa de tratamiento

Etapas de tratamiento	Ags HB positivo		Ags HB negativo		Total
	N	%	N	%	N	%
No comenzado	0	0,00	2	2,13	2	1,98
Intensivo	2	28,57	50	53,19	52	51,49
Mantenimiento	2	28,57	18	19,15	20	19,80
Suspendido	3	42,86	24	25,53	27	26,73
Total	7	100,00	94	100,00	101	100,00

Ags HB: antígeno de superficie de hepatitis B.
X2 = 1,93 no significativo.

Discusión

Los estudios realizados en pacientes con hemopatías malignas sobre la frecuencia de hepatitis B y C muestran gran variabilidad en los resultados obtenidos, en dependencia de la hemopatía estudiada, el método utilizado para el pesquisaje de la infección y el estadio de la enfermedad hematológica.

En niños curados de leucemia después de 10 años de haber recibido quimioterapia, la infección por hepatitis C se detecta en el 49 % de los pacientes, cuando se emplean técnicas de detección del ARN viral, y en el 12 % cuando se emplean técnicas para la detección de anticuerpos, mientras que el AgsHB se identificó en el 2,5 % de los casos.27 En otras investigaciones realizadas en Cuba en niños con enfermedades oncohematológicas, se comunicaron frecuencias de positividad para el AgsHB del 37,5 % y de 6,7 % para el AcVHC. (Rodríguez EA, González JR, Campo M, Lloga M. Pesquisaje del AgsHB en pacientes con enfermedades hematológicas y oncopediátricas. Programa y Resúmenes del V Congreso Nacional de Gastroenterología. Palacio de Convenciones de La Habana, Cuba; 1998. p. 201-202. Valdés R, Escobar MP, Castañeda C, Borbolla E, Gra B. Infección por virus de la hepatitis C en pacientes oncopediátricos. Programa y Resúmenes del V Congreso Nacional de Gastroenterología. Palacio de Convenciones de La Habana, Cuba; 1998. p. 179).

Estudios realizados en 2 series de pacientes adultos con linfoma no-hodgkiniano por métodos de detección similares a los empleados en este trabajo, mostraron frecuencias de AgsHB del 2,5 % y 30 %, respectivamente, y de AcVHC en el 28 % y el 30 % de los casos.30,31 Otras investigaciones demostraron anti-VHC en el 50 % de pacientes hematológicos con enfermedad hepática crónica.32

Nuestros resultados se comportaron dentro de los rangos reportados, aunque se observó una menor frecuencia de AcVHC. Estos pueden ser atribuibles a la gran variabilidad de la respuesta inmune, que viene dada por la inmunosupresión intrínseca y extrínseca de estos pacientes, la cual determina la respuesta de anticuerpos contra el virus. Este factor constituye una de las limitaciones más importantes de los métodos que utilizan la detección de anticuerpos para el diagnóstico de esta enfermedad.33

Es de destacar que la presencia del AgsHB en estos pacientes no se encuentra relacionada con el tipo de enfermedad hematológica, el tiempo transcurrido entre el diagnóstico y la realización del estudio, la etapa del tratamiento, ni con ninguno de los aspectos relacionados con la transfusión de componentes sanguíneos, lo que puede deberse, entre otras causas, a la gran cantidad de formas de transmisión que posee este virus. Entre ellas, se incluyen el contacto sexual, las punciones, las manipulaciones estomatológicas, acupunturas y tatuajes con materiales contaminados, y el incumplimiento de las medidas higiénico-epidemiológicas establecidas en los servicios de oncohematología.34

Los abordajes venosos superficiales y las punciones lumbares y medulares se realizan frecuentemente con material reutilizado y reesterilizado, lo que pudiera explicar la frecuencia de AgsHB positivo observada en estos pacientes, y la ausencia de relación entre la presencia de este, con el tipo de enfermedad y el tiempo transcurrido entre el diagnóstico y la realización del estudio.

Por otra parte, la inmunosupresión observada en estos pacientes puede causar el recrudecimiento de una infección latente por el virus de la hepatitis B.34

La introducción de técnicas sensibles para la detección del AgsHB en el escrutinio de las donaciones de sangre ha logrado una disminución considerable de la hepatitis B postransfusional, lo que puede explicar la ausencia de asociación entre las transfusiones y la frecuencia del AgsHB positivo en estos pacientes.

La frecuencia del AgsHB en donantes de sangre en nuestro medio es del 0,8 %, similar a la reportada en estudios realizados en países desarrollados.34 Esto no excluye la presencia del virus de la hepatitis B en individuos AgsHB negativos, debido a mutaciones puntuales en la región pre- core del virus, lo que imposibilita la síntesis del antígeno de superficie.34 Alrededor del 50 % de los casos de hepatitis B transmitidos por transfusión de sangre provenientes de donantes AgsHB negativos, puede ser prevenida con la determinación de anticuerpos anti- core,35,36 investigación que no se realiza en el pesquisaje de las donaciones de sangre en nuestro país.

Aunque VHC, al igual que el VHB, tiene variadas vías de transmisión, es bien conocido que la vía parenteral es la más importante, siendo las transfusiones de sangre y sus componentes la principal fuente de contaminación.34 La mayor frecuencia de AcVHC positivo correspondió al grupo de pacientes con leucemias agudas, lo que era de esperar, si tenemos en cuenta que este grupo de pacientes son los más inmunocomprometidos debido al empleo de poliquimioterapia citostática en dosis elevada, que a su vez conlleva un mayor número de abordajes venosos y un incremento de los requerimientos transfusionales. Una frecuencia mayor del AcVHC se encontró en los pacientes transfundidos, en el tiempo transcurrido entre la transfusión y el estudio de AcVHC, así como con la transfusión de plaquetas.

La investigación del AcVHC en los donantes de sangre en la Ciudad de La Habana comenzó en el año 1992 (Rubio R. Comunicación personal).37-41 En la muestra estudiada, aproximadamente el 80 % de los pacientes se diagnosticaron después de esta fecha, por lo que supuestamente recibieron componentes sanguíneos anti-VHC negativos. Sin embargo, no se encontraron diferencias entre la frecuencia de pacientes con infección con el VHC antes y después de este año.

Otros factores ajenos a las transfusiones de sangre podrían estar influyendo en estos resultados. Dibenedetto y colaboradores demostraron una reducción significativa de la frecuencia de la hepatitis C en niños con LLA después de la suspensión de la toma de muestra por punción digital al disminuir la transmisión del VHC de paciente a paciente o técnico a paciente.42

La frecuencia de AcVHC en nuestra población de donantes de sangre es del 0,6 % (2005), similar a lo reportado en donantes de sangre de Estados Unidos.43 Los ensayos para su detección han transitado por métodos de primera, segunda y tercera generación.

En los ensayos de segunda generación se utilizan antígenos estructurales y no estructurales del genoma viral. Estos son menos sensibles que los de tercera generación, en los que se adiciona un antígeno no estructural del virus (NS5). En ambos sistemas se detectan falsos negativos, unos atribuibles a la sensibilidad del método y otros a la variabilidad de los genotipos virales que predominan en las poblaciones estudiadas.34

Después de la introducción de estos métodos, el riesgo de transmisión de VHC postransfusional ha disminuido, pero es difícil determinarlo con exactitud, debido a que la hepatitis C es frecuentemente asintomática. No obstante, estudios realizados en pacientes con cirugía cardiovascular, demostraron una disminución considerable de la infección por VHC,43 cuando los componentes sanguíneos provenían de donantes negativos para anti-VHC. Sin embargo, otras investigaciones realizadas en poblaciones de riesgo, atribuyeron a resultados falsos negativos el hecho de no detectar la presencia de anti-VHC en ninguno de los pacientes con hepatitis postransfusional NANB.44

La hepatitis C postransfusional se presenta por la administración de sangre o sus componentes obtenidos de donantes en estadios tempranos de la infección por VHC. Con los procedimientos empleados actualmente en nuestro medio, el período de ventana para la detección de anticuerpos para este virus, es de 54-192 días, 43 lo que aumenta el riego de contaminación a través de la transfusión.

Una de las alternativas propuestas para la solución de estos inconvenientes es la introducción de las técnicas de reacción en cadena de la polimerasa para la detección del ARN del VHC. El empleo de este proceder reduce con el 72 % el riesgo de transmisión postransfusional de este virus y disminuye el período de ventana en el 28 %.46

Actualmente es obligatoria la detección del genoma del VHC por técnicas de biología molecular a los plasmas sanguíneos destinados a la industria. En un futuro, es muy probable que este proceder sea también implementado para el estudio de cada donación de sangre.47

Los pacientes con hemopatías malignas son un grupo de riesgo de infección por los virus de las hepatitis B y C, donde la inmunosupresión asociada con la enfermedad, es un factor predisponente. El cumplimiento de las normas higiénico-epidemiológicas, el empleo de material no reutilizable, así como el uso racional de la transfusión, constituyen procedimientos imprescindibles para la disminución de la frecuencia de hepatitis B y C en este grupo de pacientes.48

Summary

Frequency of hepatitis B and C with malignant hemopathies

110 children with malignant hemopathies that were diagnosed and seen at the Institute of Hematology and Immunology were studied. The frequency of hepatitis B surface antigen (HBsAg) and the presence of antibodies against the hepatitis C virus (HCVAbs) was investigated. In the relation of HBsAg to the diagnosis, the time of evolution of the disease, the treatment stage and the transfusion of blood components were evaluated. All the patients were determined HbsAg and HCVAb with UMELISA kits. Of the studied patients, 7 (6.93 %) were positive for HbsAg and 2 (1.98 %) tested positive for HCVAb, for a total of 9 patients (8.91 %). As only 2 patients were positive for VHCAb, the statistical analysis of these parameters was not made.

Key words: Malignant hemopathies in children, hepatitis B, hepatitis C.

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Recibido: 20 de agosto de 2006. Aprobado: 13 de septiembre de 2006.
Dr. Catalino Ustáriz García. Instituto de Hematología e Inmunología. Apartado Postal 8070, Ciudad de La Habana, CP 10800, Cuba. Tel [phone], Fax [phone]. e- mail: [e-mail]

1Instituto de Hematología e Inmunología.
2Instituto de Medicina Tropical “Pedro Kourí”.
3Ministerio de Salud Pública.