Comunicaciones breves

Instituto de Hematología e Inmunología

Estudio preliminar de la frecuencia fenotípica y génica de los antígenos HLA clase I en pacientes con linfomas

Lic. Luz M. Morera Barrios, Dr. Catalino Ustáriz García, Dra. María A. García García, Lic. Nelioska Díaz Báez, Dra. Rosa M. Lam Díaz, Lic. Ana M. Guerreiro Hernández y Dr. Luis G. Ramón Rodríguez

Palabras clave: HLA, linfoma, frecuencia fenotípica, frecuenta génica.

El descubrimiento del sistema principal de histocompatibilidad (SPH) fue realizado en la década de los 40 del siglo XX. De estos estudios se derivaron las primeras leyes de la trasplantología, aún vigentes hoy.1

La capacidad del sistema inmune de responder a un antígeno (Ag) determinado está fuertemente influenciado por el SPH, dado su papel en el procesamiento y presentación de los Ags. Esta puede ser la causa de que determinados genes del SPH tengan una mayor frecuencia en algunas enfermedades.2

El linfoma es un término general que incluyen diferentes tipos de síndromes linfoproliferativos y que comprende tanto a la enfermedad de Hodgkin (EH) como a los linfomas no hodgkinianos (LNH). En nuestro país, los linfomas se encuentran entre las 10 primeras causas de cáncer en ambos sexos.3 Estudios realizados en diversos países han encontrado una particular asociación de determinados antígenos HLA con el linfoma.4-6

En este trabajo nos propusimos investigar si en nuestra población existe asociación entre los Ags HLA de clase I y los linfomas.

Se estudiaron 25 pacientes diagnosticados de linfomas en el Instituto de Hematología e Inmunología y en los servicios de Hematología del país, con un rango de edad de 4 a 59 años. De ellos, 17 del sexo masculino y 8 del femenino.

El grupo control estuvo constituido por una muestra de la población cubana de 721 individuos sanos.7

Los Ags HLA estudiados se clasificaron de acuerdo con la nomenclatura actual para factores del sistema HLA adoptada por el Comité de Nomenclatura de la Organización Mundial de la Salud en 1991.8

Tanto en el grupo control como en los pacientes, se estudiaron 67 Ags de clase I (loci A, B y C):18 del locus A, 47 del locus B, y 8 del locus C. La tipificación se realizó mediante la microtécnica de linfocitoxicidad descrita por Terasaki.9,10 Se determinó el riesgo relativo (RR) de padecer la enfermedad, además la fracción etiológica (FE), que es una medida relativa que indica la cuantía en que la asociación se debe al marcador en cuestión, y la fracción preventiva (FP), que también es una medida relativa que indica la proporción en que la protección se debe al marcador en los casos que se encuentra un Ag significativamente disminuido. Para valorar las diferencias de cada Ag HLA entre los grupos de pacientes, se utilizó la prueba estadística de Chi cuadrado (X2) con corrección de Yates. Además se uso la prueba exacta de Fisher. Se consideró asociación significativa para una p corregida menor de 0,01.11 La comparación de los 67 antígenos HLA de clase I (loci A,B y C), en pacientes y controles, no mostraron valores estadísticamente significativos. Sin embargo, en los pacientes con linfomas, cuando se compararon los antígenos HLA A1, A2, HLA B5 y B12, estaban incrementados, además el RR era más alto que en los demás y la fracción etiológica se acercaba más a 1 al comparar con el resto de los antígenos. La fracción preventiva no se realizó, pues ninguno de los AgsHLA estudiados tuvo valores significativamente disminuidos (tabla).

Tabla. Antígenos HLA incrementados en los pacientes con linfoma

Antígenos	Casos positivos	Riesgo relativo	Fracción etiológica
A1	7	2,76	0,17
A2	11	1,34	0,11
B5	8	1,75	0,14
B12	10	1,77	0,17

El estudio de asociación de los antígenos HLA y linfomas ha producido resultados variados. Un grupo de trabajo de la Universidad de Praga reportó un aumento del B5 y señalaron que estaba relacionado con la recaída de la enfermedad.6 En otra investigación en pacientes de países asiáticos, se apreció aumento del B16 con el linfoma maligno.5 Otros investigadores reportaron en el linfoma de Hodgkin, subtipo histológico nodular, el B18 con un riesgo relativo alto;12 también se ha comunicado el aumento del A1 con un RR de 6, lo que plantea que los que lo tienen, pudieran ser más susceptibles a padecer la enfermedad y pudiera analizarse como un indicador de valor pronóstico. Trabajos realizados también en Praga relacionaron a los pacientes con incremento de los antígenos B5, B15 y B18 con una peor respuesta al tratamiento.13 Otras comunicaciones sobre pacientes alemanes y japoneses que se compararon con los controles sanos, mostraron una frecuencia disminuida del antígeno HLA B35 y un aumento del haplotipo DQA1* 0103-DQB1* 0601 en el linfoma del manto.14

En una investigación realizada en Japón se señaló un aumento del DRB1* 0803 en pacientes con LNH, mientras que en Estados Unidos encontraron incremento de los antígenos HLA DR5 y DQB1* 03 en un grupo de enfermos con linfoma T cutáneo.15

Nuestros resultados deben considerarse preliminares debido al pequeño tamaño de la muestra reunida, sobre todo teniendo en cuenta la heterogeneidad genética de nuestra población. Aunque no se pudo establecer ninguna asociación positiva o negativa estadísticamente significativa en la comparación con los controles, se encontró aumento en los antígenos HLA A1, A2, B5 y B12, que corresponde con el riesgo relativo y la fracción etiológica, como señalan algunos autores.

Consideramos que es necesario ampliar la muestra y determinar la presencia de formas alélicas mediante técnicas moleculares.

Preliminary study of phenotypic and genic frequency of HLA class 1 antigens in patients with lymphoma

Key words: HLA, lymphoma, phenotypic frequency, genic frequency.

Referencias bibliográficas

1. Little AM, Partham P. Polimorphism and evolution of class I and II genes and molecules. Rev Inmunogenet 1999;1:105- 23.

2. Robinson DM, Nepom GT. The human major histocompatibility complex and disease suceptibility. Immunol Allergy Clin Nort Am 1993;13:255-72.

3. Mesa JR, Espinosa E, Hemandez C. Enfermedades de Hodgkin: nuevos conceptos clínicos. Rev Cubana Hematol Inmunol Hemoter 2000;16:21-9.

4. Staratschek. JA, Shugart YY, Strom SS, Nagleer A, Taylor GM. Genetic susceptibility to Hodkigk' s lymphoma and to secondary cancer; workskshop report. Ann Oncol 2002;13 (suppl 1):30- 3.

5. Xu YP, Zheng CY, Wang CY, Li QH. Study on the association of HLA with malignant lymphoma. Immunol Invest 1986;15:55-9.

6. Prazak J, Hermanska Z. Study of HLA antigens in patients with Hodgkin' s disease. Eur J Haematol 1989;43:50- 3.

7. Morera LM, Ustáriz C, García MA, Díaz N, Guerreiro AM, Lam RM, et al. Frecuencia genotípica y génica de la población cubana. Rev Cubana Hematol Inmonol Hemater. Disponible en: http/ bvs.sld.cu/ Rev/ hih/ vol 21-3- 05/ hih su 305htm.

8. Bodmer JG, Marsh SGE, Albert ED Lantrop RE Charron D. Nomenclatura for factors of HLA system. Tissue Antigens 1997;49:297-321.

9. Terasaki LP, Bernoso P, Park SM. Microdroplet testing for HLA A, B y C antigens J Clin Pathol 1978;31:69-105.

10. Vartdal F, Gaudernach G, Funderud S, Bratli A, Lea T, Ugelstad J. HLA class I and II Typig using cells positively selected from blood by immunomagnetic isolation a fast and reliable technique. Tissue Antigens 1986;28:301-12.

11. Gorodesky C. Métodos para el análisis estadístico del complejo HLA. XIII Curso teórico práctico de actualización de Histocompatibilidad. México: INDRE SA; 1996. p.5-9.

12. Conte R, Lauria F, Zuechell P. HLA in familial Hodgkin's disease. J Immunogenet 1983;10:251.

13. Praza KJ , Chytry P, Hermanska Z. Relation of HLA antigens to pronosis in Hodgkin's disease. Vnitr Lek 1991;37:781- 8.

14. Kawahara Y, Muzuno M, Yoshino T, Yokota K, Oguma K, Okada H, et al. HLA- DQA1* 0103- DQB1* 0601 haplotype and Helicobacter pylori- positive gastric mucosa- associated lymphoid tissue lymphoma. Clin Gastroenterol Hepatol 2005;3:865-8.

15. Nathulung O, Tatsumi N, Hino M, Yaman T, Sriphnisat T. HLA class II alleles in Japonese patients with non Hodgkin's lymphoma. J Trop Med Public Health 2000;3:556-6.

Recibido: 15 de septiembre del 2006. Aprobado: 30 de sept iembre del 2006.
Lic. Luz M. Morera Barrios. Instituto de Hematología e Inmunología. Apartado Postal 8070, Ciudad de La Habana, CP 10800, Cuba. Tel. [phone], Fax [phone]. e-mail: [e-mail]