Artículos de revisión

Instituto de Hematología e Inmunología

Nuevas estrategias en el tratamiento de la leucemia mieloide crónica

Dra. Valia Pavón Morán, Dr. Juan Carlos Jaime Fagundo, Dra. Olga Agramonte Llanes y Dr. Porfirio Hernández Ramírez

Resumen

En los últimos años se han propuesto nuevos modelos terapéuticos para ser utilizados en pacientes con leucemia mieloide crónica (LMC) resistentes o intolerantes al Imatinib. La mayor parte de estos modelos están basados en intervenciones sobre sitios específicos del sistema de transmisión de señales que la célula utiliza para hacer llegar información al núcleo. Una de las estrategias incorporadas es el uso de inhibidores de la farnesiltransferasa y ya se han identificado productos terapéuticos factibles de ser utilizados por vía oral, debido al pequeño tamaño de sus moléculas. Actualmente hay 4 inhibidores en fases más avanzadas, fundamentalmente el R115777 (zarnestra, tipifarnib). La búsqueda de otros modelos de tratamiento dio lugar a la aparición de nuevas moléculas que pudieran ser utilizadas para tratar los casos de resistencia o intolerancia al Imatinib, entre estas el Desatinib y el Dilotinib. Otra molécula en fase de experimentación en casos de resistencia al Imatinib es la conocida actualmente como .PKC 412 (N benzil-estauroporina), CGP41251 que es un potente inhibidor selectivo de las isoformas de la proteincinasa C. El desarrollo de la terapéutica molecular ha avanzado rápidamente y su aplicación en la LMC ha logrado resultados muy positivos que se deben incrementar con la incorporación de los nuevos medicamentos en estudio y de aquellos que seguramente deben aparecer en un futuro.

Palabras clave: LMC, Imatinib, farnesiltransferasa, Desatinib, Dilotinib.

La evolución y pronóstico de la leucemia mieloide crónica (LMC) se ha modificado ostensiblemente con la introducción del Imatinib, lo que ha dado inicio a la era de la terapia molecular en esta enfermedad.1-7 Después de 3 años de tratamiento con este fármaco, la recaída hematológica ocurre en el 7 % de los pacientes de nuevo diagnóstico y en el 20 % de los pacientes en fase crónica que habían recibido tratamiento convencional previo.8-10 La resistencia a la droga se produce con relativa frecuencia y los mecanismos que la originan obedecen a múltiples causas; con mayor frecuencia mutaciones en el gen BCR- ABL que interfieren en la capacidad del fármaco para inhibir el mecanismo molecular básico de la enfermedad.11-16 Los estudios realizados para determinar los mecanismos de resistencia han podido demostrar que el BCR-ABL continúa siendo el mejor blanco terapéutico, y este conocimiento estimula la búsqueda de nuevas drogas que puedan ser incluidas en su manejo.17-22

En los últimos años, un grupo de investigadores ha estudiado nuevos modelos terapéuticos para ser utilizados en pacientes con LMC resistentes o intolerantes al Imatinib. La mayor parte de estos modelos están basados en intervenciones sobre sitios específicos del sistema de transmisión de señales que la célula utiliza para hacer llegar información al núcleo. En este sistema de señales, resultan acciones clave los procesos de fosforilación y desfosforilación ejecutados por proteincinasas y fosfatasas respectivamente, que intervienen en la activación y desactivación de receptores y proteínas, tales como la Abl y las Ras, que constituyen elementos de suma importancia en la cascada de eventos que transmiten la información hasta el núcleo celular. Las proteincinasas forman un grupo de enzimas capaces de fosforilar proteínas en residuos tirosinas (tirosincinasas), como es el caso de las que integran la familia relacionada con la Src, o bien en residuos serina/ treonina (serina/ treoninacinasas), como sucede en la familia constituida por la proteincinasa c (PKC) con sus diferentes isoenzimas o isoformas.23

Este conjunto de acciones conforman normalmente una compleja red vial que de una manera coordinada y regulada, tiene como función la transmisión y retransmisión de señales que de forma organizada, llegan al núcleo e inducen procesos vitales como la proliferación y diferenciación celular. El bloqueo de estos puntos interrumpe la señal y la respuesta de la célula disminuye o no se produce.

Una de las estrategias incorporadas es el uso de inhibidores de la farnesiltransferasa. Ella tiene como objetivo la interrupción de las señales BCR-ABL por la vía de activación de los mecanismos Ras/MAPK. La farnesiltransferasa es una enzima necesaria para que muchas proteínas celulares cumplan sus cometidos. En el proceso de su investigación, se descubrió que 'ras', una proteína que está implicada en la transformación maligna de muchos cánceres humanos, solo es capaz de actuar bajo el influjo de la farnesiltransferasa. Un paso esencial para que la proteína Ras sea funcional, es la producción de una reacción previa de prenilación que consiste en la adición de una “cola” o fragmento formado por farnesil o geranil-geranil, lo que permite que la proteína se pueda anclar en la membrana celular, paso que es fundamental para que pueda ejecutar su función. Este proceso es catalizado por las enzimas farnesiltransferasa y geranio-geranil transferasa, respectivamente. Este comportamiento molecular ofrece un blanco terapéutico bien definido para “desconectar” a la Ras e interrumpir la información que esta transmite.24

La enzima farnesiltransferasa fue descrita por primera vez en 1991, y a partir de ese momento, se han tratado de sintetizar inhibidores de esta que puedan utilizarse en el tratamiento contra el cáncer. En el año 1993 fueron identificados los primeros inhibidores , tanto sintéticos como extraídos de hongos u hojas de plantas, y ya se conocen varias decenas de ellos. En 1998 se iniciaron los ensayos clínicos en humanos y ya se han identificado productos terapéuticos factibles de ser utilizados por vía oral, debido al pequeño tamaño de sus moléculas. Actualmente hay 4 inhibidores en fases más avanzadas, fundamentalmente el R115777 (zarnestra, tipifarnib).5

La búsqueda incesante de otros modelos de tratamiento dio lugar a la aparición de nuevas moléculas que pudieran ser utilizadas para tratar los casos de resistencia o intolerancia al Imatinib. Estas representan un grupo de inhibidores de tirosincinasa, algunos de los cuales inhibían a su vez las Scr cinasas . En la reunión de la Sociedad Americana de Hematología efectuada a finales del 2005, se presentaron los resultados con una droga denominada inicialmente BMS-354825, y posteriormente Dasatinib.25,26 Recientemente esta droga fue aprobada por la FDA para su uso en pacientes con LMC o leucemia aguda linfoblástica(LAL) Ph positiva (Ph+) resistentes o intolerantes al Imatinib, lo que aportó un nuevo medicamento con acción molecular.26-30 Se trata de un potente inhibidor multicinasa, cuyos blancos son el ABL, SCR, KIT, PDGFR, entre otros. La Scr es una proteína transmisora de señales que se especializa en mensajes para el control del crecimiento celular. El reclutamiento y activación de las Scr cinasas aumenta el grado de fosforilación en la Fak (cinasa de adhesión focal) y genera nuevos sitios para interacciones con proteínas del citoesqueleto, por lo que desempeñan una importante función en la resistencia al Imatinib.1

El Dasatinib ha demostrado en estudios preclínicos tener actividad contra 18 de las 19 mutaciones del BCR- ABL en pacientes resistentes al Imatinib. Se ha demostrado que puede inhibir la mutación KITD816V, estrechamente ligada con los mecanismos de resistencia.

En un estudio fase 2, el Dasatinib fue utilizado en 186 pacientes que eran resistentes o intolerantes al Imatinib; el 90 % de estos tuvieron respuesta hematológica completa (RHC), que equivale a un conteo de leucocitos por debajo de 10x 109 /L, un conteo de plaquetas por debajo de 450 x 109 /L, con ausencia de blastos, promielocitos y mielocitos en sangre periférica y desaparición de los síntomas y signos relacionados con la enfermedad, como adenopatías periféricas, hepatomegalia y esplenomegalia, al menos por 4 semanas de duración; el 45 % de estos tuvo respuesta citogenética mayor (RCM) (menos de 35 % de células Ph+ después de 6 meses de tratamiento). 2 La droga fue administrada en dosis de 70 mg 2 veces al día, de acuerdo con los estudios fase I en que se evalúo la inhibición óptima de la actividad BCR- ABL. Los pacientes que no obtuvieron respuesta inicial con el tratamiento, recibieron dosis escalonadas hasta 90 mg 2 veces al día. Se realizaron reducciones de dosis entre 40 a 50 mg diarios en los casos que presentaron efectos adversos. El tiempo medio de tratamiento desde el diagnóstico fue de aproximadamente 70 meses.8

En otro trabajo, la eficacia del Dasatinib se evaluó en pacientes con LMC resistentes al Imatinib y en pacientes con LAL Ph+. 13 Ellos fueron incluidos en un estudio fase I con la utilización de dosis escalonadas. El Dasatinib se usó entre 15 y 240 mg por día en ciclos de tratamiento de 4 semanas y en 1 ó 2 dosis diarias.13 En esta serie, la RHC se logró en 37 de 40 pacientes (92,5 %) con LMC en fase crónica (FC), y RCM en 31 de 44 pacientes (70,4 %) con LMC en fase acelerada (FA), crisis blástica (CB) o LAL Ph+. La RCM fue de 45 % en pacientes en FC y de 25 % en los casos en fases avanzadas. La respuesta fue mantenida en el 95 % de los pacientes en FC y en el 82 % de los casos en FA, con una media de seguimiento de 12 meses y 5 meses, respectivamente. Los pacientes con CB linfoide o LAL Ph+ tuvieron recaída precoz. La respuesta ocurrió en todos los genotipos del BCR-ABL, exceptuando la mutación T3151, la cual confiere resistencia in vitro tanto al Imatinib como al Dasatinib. La mielosupresión ocurrió con frecuencia, pero no hubo necesidad de reducir la dosis terapéutica.13

Otra droga con posibilidad de ser usada en el tratamiento de la LMC, es el Dilotinib, conocida en los inicios de su investigación como AMN107. El Dilotinib es un potente inhibidor de tirosincinasa BCR-ABL, de segunda generación, y su potencia puede ser entre 15 y 50 veces más que el Imatinib. Puede utilizarse por vía oral, y en estudios preclínicos demostró actividad contra líneas celulares resistentes al Imatinib. Con el Dilotinib se han logrado respuestas en estudios fase I en pacientes en CB y en FA.31,32 Esta droga tiene un margen aceptable de tolerabilidad y sus reacciones adversas más frecuentes son constipación, náuseas y vómitos.3 También se ha comprobado que resulta más eficaz cuando los pacientes no tienen mutaciones del BCR-ABL previas al tratamiento.32

En un estudio fase 1 efectuado en 119 pacientes con LMC o LAL Ph+ resistentes al Imatinib, se aportaron dosis escalonadas del medicamento Nilotinib (AMN 107).15 Este producto se suministró por vía oral en dosis de 50 mg, que se incrementaron de 200 en 200 mg hasta llegar a 1 200 mg una vez al día, o bien 400 ó 600 mg 2 veces al día.14 Las manifestaciones adversas más frecuentes fueron mielosupresión, aumento transitorio de la bilirrubina y erupción cutánea. De 33 pacientes en CB, 13 tuvieron RHC y 9 RCM. De 46 pacientes en FA, 33 tuvieron RHC y 22 RCM. De los 12 pacientes en FC, 11 tuvieron RHC. Se concluyó que el Nilotinib presentó un perfil de seguridad relativamente favorable y es activo en los pacientes resistentes al Imatinib.15

Otra molécula en fase de experimentación en casos de resistencia al Imatinib es la conocida actualmente como. PKC 412(N benzil-estauroporina), CGP41251, que es un potente inhibidor selectivo de las isoformas de la proteincinasa C.33,34 Es una molécula derivada de la estaurosporina, un producto de la bacteria estreptomices. La droga tiene la capacidad de corregir la resistencia al Imatinib, y sobre ella se han publicado datos preliminares prometedores sobre todo en casos con síndrome hipereosinofílico. Además inhibe el receptor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF-R2), el receptor del factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGFR), así como el receptor para el factor del stem cell (c-Kit).

La propuesta de introducir nuevos agentes para tratar la resistencia al Imatinib, unido al hecho de incrementar la dosis de este último, limitada por el nivel de toxicidad, se convierten en la actualidad en las perspectivas fundamentales para el manejo de la LMC.35,36 También se ha propuesto la asociación de altas dosis de Imatinib en combinación con interferón pegilado, así como combinaciones del Imatinib con otras drogas como el trióxido de arsénico.36 Sin embargo, para poder profundizar los conocimientos sobre estas medidas y esclarecer todas las interrogantes que existen y que puedan surgir sobre estos nuevos medicamentos, será necesario llevar a cabo investigaciones más amplias y esperar los resultados a largo plazo de los ensayos en curso, para poder evaluar con mayor objetividad el verdadero impacto sobre la evolución de los pacientes con LMC.

Como se puede apreciar, el desarrollo de la terapéutica molecular avanza rápidamente y su aplicación en la LMC ha logrado resultados muy positivos que se deben incrementar con la incorporación de los nuevos medicamentos en estudio y de aquellos que seguramente deben aparecer en un futuro próximo.36-37 Sin embargo, hasta el momento, con ninguno de los medicamentos se puede hablar de curación de la LMC, por lo que el trasplante de médula ósea continúa siendo todavía el único proceder curativo en esta enfermedad.38-39 En la actualidad, algunos autores han planteado que tomando en consideración los resultados obtenidos con el Imatinib, el trasplante de médula ósea alogénico pudiese pasar de un tratamiento de primera línea a un tratamiento posiblemente de segunda línea, en dependencia de los resultados que se consigan con la administración del Imatinib.40

Summary

New strategies in the treatment of chronic myeloid leukemia

New therapeutic models have been recommended in the last years to be used in patients with chronic myeloid leukemia (CML) resistant or intolerant to Imatinib. Most of the models are based on interventions on specific sites of the signal transmission system that the cells used to send information to the nucleus. One of the strategies that has been incorporated is the use of farnesyl transferase inhibitors. Therapeutic products that may be administered by oral route, due to the small size of their molecules, have already been identified. At present, there are 4 inhibitors in more advanced stages, mainly the R115777 (zarnestra, tipifarnib). The search for other tretament models gave rise to the appearance of new molecules that may be used to treat the cases of resistance or intolerance to Imatinib, such as Desatinib and Dilotinib. Other molecule under experimentation phase is that currently known as PKC 412 (N-benzoylstaurosporine), CGP41251 that is a powerful selective inhibitor of the protein kinase C isoforms . The development of the molecular therapeutics has advanced rapidly and its application to CML has attained very positive results that should increase with the incorporation of the new drugs under study and of those that will certainly emerge in the future.

Key words: CML, Imatinib, farnesyl transferase, Desatinib, Dilotinib.

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Recibido: 23 de noviembre del 2006. Aprobado: 12 de diciembre del 2006.
Dra. Valia Pavón Morán. Instituto de Hematología e Inmunología. Apartado Postal 8070, Ciudad de La Habana, CP 10800, Cuba. Tel [phone]. Fax [phone]. e-mail: [e-mail]