ARTÍCULO ORIGINAL

Hipertensión pulmonar en el adulto con anemia drepanocítica. Resultados preliminares

Pulmonary hypertension in adults with sickle cell anemia. Preliminary results

Dr. Edgardo Espinosa Martínez^I; Dra. Martha B. García Caraballoso^I; Dr. Edgardo E. Espinosa Estrada^I; Dra. Rosana Álvarez Callejas^I; Dr. Carlos Hernández Padrón^I; Dr. Onel M. Ávila Cabrera^I; Dra. Lissette Izquierdo Cano^I; Dra. Marlén Bravo Peña^II; Dr. José Abreu Cruz^III; Lic. Haycelvi Cisneros Zerquera^I; Lic. Liz Mabel Díaz Barroso^I; Téc. Graciela Pérez Diez de los Ríos^I; Téc. Ana Hernández Martínez^I; Dra. Maura Wade Mateo^I; DraC. Marianela Estrada del Cueto^I

^IInstituto de Hematología e Inmunología. Ciudad de La Habana, Cuba.
^IIHospital Pediátrico Docente "William Soler". Ciudad de La Habana, Cuba.
^IIIInstituto de Cardiología y Cirugía Cardiovascular. Ciudad de La Habana, Cuba.

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RESUMEN

Se evaluaron 104 pacientes adultos con anemia drepanocítica clasificados en: grupo 1 (G1) pacientes sin hipertensión pulmonar (HTP) (n=74); y grupo 2 (G2) pacientes con HTP (n=30). Se observó disminución estadísticamente significativa para la hemoglobina, el hematócrito y la oximetría de pulso, y aumento significativo de los leucocitos, la deshidrogenasa láctica, la bilirrubina total e indirecta, la creatin-kinasa MB y la creatinina en los pacientes del G2. La prueba de X² mostró diferencia significativa entre los grupos para el síndrome torácico agudo (p=0,05) con mayor frecuencia en el G2. La frecuencia de HTP en el total de enfermos evaluados fue del 28,8 %. Las extrasístoles ventriculares fueron las alteraciones más frecuentes en el electrocardiograma en el G1, y la hipertrofia del ventrículo izquierdo en el G2; mientras que en el ecocardiograma Doppler fue la dilatación del ventrículo izquierdo en ambos grupos. De los casos diagnosticados con HTP (n=30), 27 (73,3 %) fueron clasificados como grado 1; 7 (23,3 %) grado 2 y 1 (3,4 %) grado 3.

Palabras clave: anemia drepanocítica, deshidrogenasa láctica, hipertensión pulmonar.

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ABSTRACT

A total of 104 adult patients presenting with sickle cell disease were assessed and classified into: group 1 (G1) patients without pulmonary hypertension (PHT) (n = 74) and group 2 (G2) patients with PHT (n = 30). There was a statistically significant decrease for hemoglobin, hematocrit and pulse oximeter and a significant increase of leukocytes, the lactic dehydrogenase, the total and indirect bilirubin, la MB creatine kinase and the creatinine in the G2-patients. The X² test demonstrate a significant difference among groups for the acute thoracic syndrome (p = 0,05) more frequent in the G2. The PHT frequency in all patients assessed was of 28,8%. The ventricular extrasystoles were the more frequent alterations in the electrocardiogram in the G1 and the left ventricle hypertrophy in the G2; whereas in the Doppler echocardiogram the more frequent as the left ventricle dilatation in both groups. From the cases diagnosed with PHT (n = 30), 27 (73,3%) were classified as 1 degree; 7 (23,3%) 2 and 1 degrees (3,4%) 3 degree.

Key words: Sickle cell disease, lactic dehydrogenase, pulmonary hypertension.

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INTRODUCCIÓN

La anemia drepanocítica (AD) es la hemoglobinopatía estructural más frecuente en Cuba. Es una anemia hemolítica crónica de carácter hereditario cuya evolución es interrumpida por la presencia de fenómenos agudos denominados crisis. Las crisis vasooclusivas (CVO) son las más comunes y junto con la hemólisis crónica, son las determinantes fundamentales del daño orgánico. Tiene una gran variabilidad clínica, incluso en enfermos de una misma familia.^1-4

Algunos autores han señalado dos subfenotipos en pacientes con AD: uno vasooclusivo y otro hemolítico asociado con vasculopatía.^3,4

La hipertensión pulmonar (HTP) se desarrolla en la mayoría de las anemias hemolíticas crónicas (AD, talasemia, esferocitosis hereditaria, hemoglobinuria paroxística nocturna), lo que sugiere que en esta complicación hay un factor asociado con la hemólisis.^1,5-7

En los últimos años, la HTP se ha observado con elevada frecuencia en individuos con AD. Se conoce que el mayor riesgo de HTP en esta enfermedad es la intensidad de la hemólisis, y para su estudio se han empleado diversas variables como son: hemoglobina (Hb), actividad de la deshidrogenasa láctica (LDH), bilirrubina indirecta (BI) y reticulocitos, entre otras.^4,8-12

En 3 estudios prospectivos de adultos con AD y en un número creciente de pacientes pediátricos, se ha encontrado una asociación significativa entre la presencia de HTP y la intensidad de la hemólisis.^10-16

Una evaluación longitudinal realizada por Gladwin y otros⁹ en enfermos con AD, mostró que con una velocidad de regurgitación tricuspídea (VRT) entre 2,5 y 2,9 m/s determinada mediante ecocardiografía (ECO) Doppler, la posibilidad de muerte es 3-4 veces mayor, en comparación con los pacientes con VRT‹ 2,5 m/s. Otros investigadores han encontrado que con una VRT ³ 3,0 m/s, la probabilidad de este evento se puede incrementar hasta 10 veces.^8-15

La elevada frecuencia de vasculopatía pulmonar encontrada durante la autopsia de estos enfermos sugiere que esta complicación cursa en muchas ocasiones de forma asintomática, por lo que es importante la indicación del ecocardiograma (ECO) Doppler a los pacientes con AD para realizar un diagnóstico precoz.¹⁶

Diversos tratamientos se han empleado en pacientes con HTP sintomáticos: hidroxiurea (HU), transfusiones, sildenafil, bosentan y epoprostenol, óxido nítrico, entre otros, aunque no hay resultados concluyentes en la literatura que avalen los beneficios de su uso.^15-17

En este trabajo se presentan los resultados preliminares de la frecuencia y de algunas características de la HTP en pacientes adultos con AD en Cuba.

MÉTODOS

Se evaluaron pacientes con AD mayores de 18 años atendidos en el Instituto de Hematología e Inmunología en el período comprendido entre julio del 2007 y agosto del 2009.

Todos los enfermos se encontraban en estado basal (ausencia de manifestaciones clínicas en los últimos 3 meses previos al estudio).

Se estudiaron las siguientes variables hematológicas y bioquímicas: Hb, hematócrito (Hto), leucocitos, recuento de plaquetas, reticulocitos, Hb fetal (Hb F), LDH, creatinina, aspartato aminotransferasa (AST), alanino aminotransferasa (ALT), bilirrubina total (BT), BI, fosfatasa alcalina sérica (FAL) y creatin kinasa-MB (CK-MB).

El hemograma se realizó en un equipo ABX Pentra Modelo 120. Para el estudio de Hb F y reticulocitos se emplearon los métodos recomendados en la literatura.^18-20 Las variables bioquímicas séricas se determinaron en un equipo automatizado Hitachi Automatic Analyzer Modelo 902 (Hitachi High-Tech Science Systems, Japón) empleando los estuches comerciales de la Helfa (Helfa Diagnósticos, Quimefa, La Habana, Cuba).²¹

Se les indicó electrocardiograma (EKG) y ECO Doppler, que fue realizado en el Instituto de Cardiología y Cirugía Cardiovascular en un equipo Philips Sonos 5500 (Philips Medical Systems, Holland). Ambos estudios fueron hechos por el mismo especialista en cardiología. Las mediciones se compararon con los criterios recomendados por la Sociedad Americana de Ecocardiografía.²² El criterio para definir la HTP fue: velocidad de regurgitación tricuspídea (VRT) > 2,5 m/s y cálculo de la presión sistólica de la arteria pulmonar (PSAP) > de 30 mmHg. La fórmula utilizada fue la de Bernoulli modificada PSAP= 4VRT² + presión aurícula derecha, y su valor se asumió
como de 10 mmHg. Se definieron como HTP grado 1 (ligera): aquellos pacientes con VRT ³ 2,5 m/s y < 3,0 m/seg con PSAP ³ 30 mmHg y < 43 mmHg; HTP grado 2 (moderada): VRT ³ 2,5 m/s y ≤ 3,0 m/s con PSAP 43-74 mmHg; HTP grado 3 (severa) aquellos con VRT ³ 3,0 m/s, con PSAP > 75 mmHg²³².

Se midió la oximetría de pulso (OP) transcutánea con el equipo Pulse Oximeter OXY 9800 (Equipos médicos COMBIOMED, Cuba). Los resultados se compararon con los criterios recomendados por la Sociedad Americana del Tórax, que clasifica a los pacientes en hipoxémicos, si su saturación de oxígeno es de ≤ 94 %; y normoxémicos, si es mayor.²³

De las historias clínicas y de las encuestas individuales se obtuvo la siguiente información: edad, antecedentes de síndrome torácico agudo (STA), de accidente vascular encefálico (AVE), de necrosis ósea aséptica de la cabeza del fémur (NOACF), priapismo y úlceras maleolares (UM).

Análisis estadístico

Se elaboró una base de datos en el programa Microsoft Office Excel 2003. Se calculó la media y la desviación estándar de cada una de las variables cuantitativas. Se realizaron las comparaciones entre los grupos mediante la prueba de análisis de la varianza (ANOVA-I) para las variables cuantitativas y la de Chi cuadrado para las cualitativas.²⁴ Se utilizó el programa estadístico SPSS Versión 16. El nivel de significación escogido para todos los análisis fue de p < 0,05.

RESULTADOS

Se evaluaron 104 pacientes adultos con AD que se distribuyeron en 2 grupos: grupo 1 (G1), pacientes sin HTP (n=74); y grupo 2 (G2), pacientes con HTP (n=30).

El 27,3 % de los casos del G1 y el 37 % del G2 eran del sexo masculino.

No se encontró diferencia significativa en el promedio de edad entre los 2 grupos (G1: 35,2 ± 12,1 años y G2; 39,5 ± 11,2 años).

En las tablas 1 y 2 se presentan los resultados del análisis de varianza de las variables hematológicas, bioquímicas y la oximetría de pulso, entre los 2 grupos.

La Hb, el Hto y la OP estaban significativamente más bajos y los leucocitos más elevados en el G2. La LDH, BT, BI, CK-MB y creatinina mostraron aumento significativo en los enfermos del G2.

La prueba de X² mostró diferencia significativa entre los grupos para el STA (p=0,05), con una mayor frecuencia en los pacientes con HTP. No se observó diferencia para el AVE, NOACF y UM.

En las tablas 3 y 4 se presentan las alteraciones del EKG y ECO Doppler encontradas en los 2 grupos. La frecuencia de HTP apreciada en el total de enfermos evaluados fue del 28,8 % (n=30).

Las extrasístoles ventriculares fueron las alteraciones más frecuentes en el EKG en pacientes sin HTP, mientras que en el ECO Doppler fue la dilatación del ventrículo izquierdo (DVI), en ambos grupos.

De los pacientes diagnosticados con HTP (n=30), 27 (73,3 %) fueron clasificados como grado 1; 7 (23,3 %) grado 2; y 1 (3,4 %) grado 3.

DISCUSIÓN

Es bien conocido actualmente que la HTP es una complicación frecuente en pacientes con AD, con una prevalencia que oscila entre 20-40 %, aunque hay autores que plantean que puede ser inclusive mayor.^4,8-16,25

La HTP se ha asociado con niveles bajos de Hb, aumento de la LDH, historia de priapismo e insuficiencia renal, entre otras complicaciones, lo que ha sido definido como el subfenotipo hemolítico.^{9,13-16,25,26}

En nuestro estudio encontramos disminución significativa de la Hb y el Hto en los pacientes del grupo con HTP con respecto a los que no la tenían, lo que se corresponde con los resultados planteados por otros investigadores en relación con el papel de la hemólisis en la aparición de la HTP.^3,4,9

En la AD la cifra de leucocitos se encuentra más elevada que en la población normal. Sin embargo, en estudios realizados por diferentes investigadores no se ha observado una diferencia significativa para esta variable entre los enfermos con HTP o sin esta.^9,10,26,27 No obstante, Gladwin y Vichinsky¹¹ han señalado que en los enfermos con AD aparece hiperplasia medular y leucocitosis en relación con la severidad de la hemólisis, y esto pudiera ser una explicación para el aumento significativo que encontramos en los pacientes del G2.

Es conocido que la saturación de oxígeno en los pacientes con AD es significativamente menor que en la población normal, por lo que la detección de hipoxemia arterial es importante para el adecuado manejo de esta enfermedad.¹² Aunque algunos investigadores han planteado que la OP no es útil para medir la saturación de oxígeno en estos enfermos, Ortiz y otros demostraron que es un método confiable para evaluar esta variable.^28,29

En nuestro estudio encontramos que los pacientes del G2 tienen una disminución significativa de la OP en relación con los del G1, lo que sugiere la posibilidad de que la hipoxia participe en alguna medida en la aparición de HTP en los casos con AD.^12,13

Se ha demostrado que los niveles muy elevados de LDH están asociados con una disminución de la saturación de oxígeno, cifras de Hb más bajas, aumento de la BT, BD, BI y la presencia de HTP.^9,10,12,30 También se ha encontrado una elevación significativa de las isoenzimas de LDH 1 y 2, que son las que predominan en glóbulos rojos, músculo cardíaco y riñón, con disminución de las isoenzimas 3, 4 y 5.¹²

En nuestra casuística, la LDH estaba aumentada en la mayoría de los pacientes, pero fue significativamente mayor en los del G2. El incremento estadísticamente significativo de la BT, BI, CK-MB y creatinina confirma la presencia del subfenotipo hemolítico en estos enfermos, con expresión, no solo de hemólisis, sino también de daño cardíaco y renal.^12,31

Muchos autores plantean que la aparición y el número de episodios de STA no se correlaciona con una mayor probabilidad de desarrollar HTP.^9,10,26 Sin embargo, otros señalan una asociación entre la elevación de la presión pulmonar durante las CVO y más aún en el transcurso del STA, por lo que de alguna forma esto pudiera ser la causa de la recurrencia de STA y otras complicaciones como la trombosis in situ. También pueden intervenir directa o indirectamente en la aparición de la HTP y la muerte precoz.^16,32,33 En nuestros casos con HTP se encontró un aumento significativo de la incidencia de STA.

Las alteraciones cardiovasculares en pacientes con AD son secundarias a la anemia crónica, a la HTP y a la hemosiderosis.^9,26,34 Los resultados del EKG y del ECO Doppler encontrados en nuestro estudio coinciden con lo indicado en la literatura.

De acuerdo con la clasificación de HTP utilizada en esta investigación, se detectó que el grado ligero fue el más común, lo que coincide con lo señalado por otros autores.^9-13

Los resultados de nuestra casuística nos permiten plantear que la HTP es frecuente en los pacientes con AD y que su mayor incidencia ocurre en los enfermos con subfenotipo hemolítico.

La disminución de las cifras de Hb y Hto y OP, así como la elevación significativa de la LDH, BT, BI, leucocitos y los hallazgos electro y ecocardiográficos, nos sugieren que estas variables pudieran ser útiles en el diagnóstico precoz de la HTP en la AD, lo que permitiría establecer una estrategia terapéutica más efectiva.

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Recibido: 15 de marzo del 2010.
Aprobado: 2 de abril del 2010.

Dr. Edgardo Espinosa Martínez. Instituto de Hematología e Inmunología. Apartado 8070, Ciudad de La Habana, CP 10800, Cuba. Tel [phone], Fax (537) 644 2334. e-mail: [e-mail]

Website: http://www.sld.cu/sitios/ihi