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INTRODUCCIÓN
Los fármacos antitiroideos, se han utilizado ampliamente para tratar el hipertiroidismo; sin embargo, estos pueden generar efectos secundarios entre el 1 % y el 5 % de los pacientes tratados, entre los que se encuentran la depresión medular que incluye la pancitopenia y la agranulocitosis.1) Esta última se presenta en el 0,1 % y 0,5 % de los pacientes y es considerado uno de los eventos adversos más importantes, ya que podría conducir a una infección grave, con un incremento de la morbimortalidad de los pacientes.2 El mecanismo subyacente no está claro; sin embargo, se presume que alteraciones inmunológicas podrían intervenir en la génesis de dicha manifestación, por la presencia de anticuerpos antigranulocitos o linfocitos sensibilizados con la ingesta del medicamento. Algunos estudios han identificado la edad y el sexo como factores de riesgo para el desarrollo de agranulocitosis, con mayor frecuencia en el sexo femenino y mayores de 50 años.2,3
Se ha identificado almetimazol, la sulfasalazina y trimetroprim-sulfametoxazol como desencadenantes potenciales de la agranulocitosis vinculada a fármacos.4) No existe un método preciso para detectar pacientes que presenten alto riesgo de neutropenia inducida por fármacos. El seguimiento de la cuantificación de neutrófilos en pacientes que ingieren medicamentos que predispongan a alteraciones hematológicas de este tipo, debe realizarse periódicamente con el fin de permitir la detección temprana e intervención oportuna.1,4) En un estudio realizado en Japón, se evaluó la eficacia del monitoreo de rutinaria del recuento de leucocitos en 15 398 pacientes con enfermedad de Graves que recibieron terapia con tionamidas durante un período de 12 años y se detectó un recuento absoluto de neutrófilos menor que 500 células/µL en 55 pacientes, el 0,4 % de la muestra, en su mayoría asintomáticos al momento del diagnóstico.5
En el presente estudio se reporta un caso de neutropenia febril vinculada a la ingesta de metimazol en una paciente atendida en una institución de salud en la ciudad de Barranquilla, Colombia, en el año 2017. A pesar que la incidencia de dicha complicación es baja, debe sospecharse en todo paciente que ingiera este tipo de medicamentos de forma regular y presente neutropenia, teniendo en cuenta la gravedad de las complicaciones relacionadas, por lo cual se debe realizar un seguimiento periódico del recuento de neutrófilos, para así facilitar la intervención oportuna.
PRESENTACIÓN DEL CASO
Paciente femenina, de 37 años de edad, raza mestiza, con antecedentes de hipertiroidismo primario, tratada con metimazol y propanolol durante las cuatro semanas previas al ingreso.
Fue consultada por un cuadro clínico de aproximadamente dos semanas de evolución, caracterizado por poliartralgias simétricas en manos, muñecas, codos, rodillas y tobillos; el dolor articular se incrementaba con la actividad física y cedía con el reposo, sin presencia de rigidez matutina; su intensidad aumentó de forma paulatina hasta tornarse incapacitante. Presentó erupción cutánea generalizada, con prurito moderado, úlceras en cavidad oral, hiporexia, disfagia y odinofagia. Una semana antes del inicio de los síntomas mencionados manifestó fiebre no cuantificada, de predominio nocturno y matutino, que cedía con antipiréticos automedicados (acetaminofén 1 000 mg por vía oral cada 6 horas) acompañada de astenia y adinamia.
Al examen físico de ingreso se evidenció fiebre de 39°C, marcha antálgica por dolor poliarticular, adenopatías cervicales múltiples, bilaterales de 2x2 cm, dolorosas, móviles, de consistencia cauchosa, sin la presencia de alteraciones estructurales ostensibles de la glándula tiroidea o datos de órbitopatía, articulaciones dolorosas sin sinovitis.
En los exámenes paraclínicos al ingreso se evidenció bicitopenia, conteo de leucocitos de 1 100 células/mm3 con recuento absoluto de neutrófilos de 9,9 células/mm3 y anemia microcítica normocrómica grave, de acuerdo a la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS).6) (tabla 1)
Tabla 1 Resultado de los hemogramas de seguimiento en paciente con neutropenia febril asociada a la ingesta de tionamidas durante la estancia hospitalaria
| Hemograma tipo IV | Tiempo de estancia hospitalaria | Valores de referencia | ||
|---|---|---|---|---|
| Día 1 | Día 3 | Día 4 | ||
| Leucocitos (103/mm3) | 1,1 | 5,9 | 7,0 | 5,0 - 10,0 |
| Neutrófilos (%) | 0,9 | 43,0 | 39,9 | 32,0 - 62,0 |
| Linfocitos (%) | 60,0 | 42,0 | 44,8 | 17,0 - 45,0 |
| Eosinófilos (%) | 0 | 1 | 0 | 1,0 - 5,0 |
| Monocitos (%) | 39,1 | 14,0 | 15,1 | 0,0 - 8,0 |
| Hemoglobina (g/dL) | 8,6 | 7,9 | 7,4 | 12,0 - 16,0 |
| Hematocrito (%) | 28,0 | 26,9 | 24,9 | 42 - 52 |
| Hematies (103/mm3) | 4,1 | 3,8 | 3,6 | 3,7 - 5,1 |
| VCM (fL) | 68,3 | 69,3 | 69,2 | 84 - 96 |
| HG CM (pg) | 30,7 | 29,4 | 29,7 | 27 - 33 |
| Plaquetas (103/µL) | 573 | 532 | 548 | 150 - 450 |
Se inició tratamiento con antibiótico de amplio espectro: cefalosporina de cuarta generación (cefepime 2 g, por vía intravenosa cada 8 horas), en el contexto de una neutropenia febril de alto riesgo y antinflamatorio no esteroideo (acetaminofén 1 000 mg, vía oral cada 8 horas) para el manejo de las poliartralgias.
Una vez hecho el diagnóstico de neutropenia febril, fue suspendido el medicamento antitiroideo, con el posterior incremento paulatino del recuento de neutrófilos, hasta alcanzar 2 793 células/µL en el día 4 (tabla 1). La paciente fue valorada por el servicio de hematología, se realizó aspirado medular que se informó como una medula ósea reactiva, con cambios megaloblásticos discretos en eritroblastos, reacción plasmo celular y displasia de megacariocitos, los cuales pudieran estar relacionados a la enfermedad de base o la toxicidad o autoinmunidad generada por el fármaco antitiroideo (Fig. 1).
Fig. 1- Resultado de aspirado de médula ósea en paciente con neutropenia febril asociada a la ingesta de tionamidas.
Se observa celularidad aumentada dada por: megacariocitos aumentados (1), la mayoría monolobulados; diferencial normal con aumento discreto de células plasmáticas 7 %, reactivas (2). (Aumento: 400x, Tinción: Hematoxilina-Eosina)
Luego de descartar al propranolol como agente causal, porque se le dio continuidad a su ingesta; además de otras causas como infecciones o neoplasias; se concluyó entonces que los síntomas y signos estaban relacionados con el uso del metimazol, el cual generó no solo efectos tóxicos (rash cutáneo, prurito generalizado y artralgias) sino que posiblemente actuó como hapteno, al generar que sus metabolitos se unieran a la superficie de los neutrófilos, causando la producción de autoanticuerpos que disminuyeron el recuento de estas células. Se planteó este diagnóstico y se tuvo en cuenta también la prueba terapéutica a la que fue sometida, basada en que posterior a la suspensión de la tionamida mejoró ostensiblemente el recuento de neutrófilos, además de la mejoría sintomática evidenciada.
DISCUSIÓN
La neutropenia febril por fármacos antitiroideos es poco frecuente en Colombia y el mecanismo por el cual se produce no es lo suficientemente claro; sin embargo, se postula que ocurre una reacción humoral autoinmune contra las células madre en la médula ósea. También se han realizado estudios genéticos en los que se ha podido determinar que los pacientes con enfermedad de Graves portadores del alelo HLA DRB1*08032 podrían presentar susceptibilidad para producir agranulocitosis por metimazol.7,8) La mayoría de los efectos adversos asociados a las tionamidas son leves y transitorios.9 Se ha documentado que aproximadamente el 5 % de los pacientes pueden presentar rash y prurito.10 El efecto adverso más temido es la neutropenia de causa autoinmune, que se asocia con elevada mortalidad.11 Durante el curso de este evento adverso, las infecciones pueden complicarse y dominar el cuadro clínico; las infecciones orofaríngeas son las más comunes y los pacientes generalmente presentan fiebre, odinofagia o disfagia,12 tal como lo presentó la paciente objeto de estudio. En estos casos se debe emplear antibióticos de amplio espectro y retirar inmediatamente el medicamento antitiroideo. En la ciudad de Barranquilla (Colombia), existe un estudio como antecedente, en el que se determinó la seguridad del metimazol en el tratamiento del hipertiroidismo por enfermedad de Graves en menores de 18 años, en el que el 10 % de la población evaluada presentó leucopenia leve y respondieron adecuadamente a la suspensión o ajuste del medicamento sin otras complicaciones asociadas.13
En cuanto al tiempo de aparición de las complicaciones de neutropenia por tionamidas; la paciente estudiada presentó neutropenia 15 días después del inicio del tratamiento con metimazol; lo que coincide con lo reportado en la literatura en la que se describen casos de hasta tres meses posterior al inicio del tratamiento.13) Por otra parte, el conteo de leucocitos se elevó a las 24 horas de suspendido el metimazol, tiempo más corto que lo descrito en la literatura, en la cual se refieren a un lapso entre una semana y dos meses posterior a la suspensión de la tionamida. En Latinoamérica se reportó el caso de una paciente que no elevó el recuento de leucocitos a pesar de la suspensión del medicamento y haber recibido siete días de tratamiento con factor estimulante de colonias.14
No hay evidencia concluyente de que la neutropenia inducida por medicamentos podría ser dosis dependiente; la mayoría de los estudios a nivel mundial revelan que con mayor frecuencia este evento se presenta en pacientes que reciben dosis iguales o mayores a 30 mg/d. Por el contrario, otros estudios han encontrado que la neutropenia inducida por tionamidas es independiente de la dosis, la edad, la duración del tratamiento o segunda exposición al medicamento.15) En el caso clínico reportado en este estudio se observaron complicaciones independientes de la dosis, y se tuvo en cuenta que la dosis de metimazol suministrada a la paciente fue de 20 mg/d.
Los pacientes con Enfermedad de Graves ocasionalmente pueden cursar con neutropenia antes de iniciar el tratamiento con tionamidas, por la naturaleza impredecible e idiosincrática; por esta razón, la mayoría de expertos recomienda el monitoreo del hemograma.16 Es importante educar al paciente acerca de esta complicación, y se le indica suspender el fármaco, si presenta fiebre y dolor de garganta. El pronóstico de la neutropenia inducida por medicamentos ha mejorado con los avances en la terapia de soporte, que incluye antibióticos, transfusiones sanguíneas y el uso de factor estimulante de colonias granulocíticas(GM-CSF).17,18) La administración de factor estimulante podría reducir el tiempo de recuperación y la estancia hospitalaria, lo cual se observa en estudios realizados en Asia en donde se ha determinado que el tiempo de recuperación es de 5.5 a 9,2 días.14,18 En el caso presentado en este estudio no fue necesario el suministro de GM-CSF, ya que a las 24 horas de suspendido el tratamiento e inicio de antibiótico de amplio espectro se obtuvo recuperación medular.
En conclusión, no existe un método específico para prever la aparición de neutropenia febril por metimazol; su instauración puede ser abrupta, en muchas ocasiones.19-21) Con el reporte de este caso, se pretende resaltar la importancia de los controles periódicos en los pacientes con ingesta de tionamidas, que deben incluir de forma rutinaria el hemograma.22) La neutropenia febril inducida por tionamidas es un diagnóstico de exclusión, su identificación temprana permitirá establecer intervenciones oportunas, ya que por lo general aunque tiene complicaciones graves por procesos infecciosos asociados, la recuperación en el conteo de neutrófilos es relativamente rápida posterior a la suspensión del medicamento.
