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Introducción
El término enfermedad mínima residual (EMR), también conocida como neoplasia residual, hace referencia a la permanencia de células leucémicas residuales, generalmente en niveles subclínicos, luego de que el paciente se sometió al régimen quimioterapéutico indicado y alcanzó la remisión de la enfermedad.1Por ello, es importante determinar el riesgo de cada uno de los pacientes de presentar EMR positiva, puesto que es un factor pronóstico de gran importancia, ya que esta condición incrementa el riesgo de recaída y los pacientes que la desarrollan tienden a presentar peores resultados a largo plazo con mayores cifras de mortalidad y recaídas post-trasplante.2,3,4
De los pacientes que presentan una respuesta inicial adecuada al tratamiento de la leucemia aguda, el 20 al 25 % presentan recidiva durante el mismo o posteriormente.5,6
Dentro de los métodos útiles para el diagnóstico de EMR se encuentran la Reacción en Cadena Polimerasa (PCR) y la citometría de flujo.4 Esta última técnica diagnóstica en comparación con la PCR, presenta menor sensibilidad, sin embargo, brinda múltiples ventajas como facilidad, rapidez, menores costos, mayor disponibilidad y aplicabilidad en las muestras.4 A su vez, permite evaluar si la medula ósea se está recuperando luego de la quimioterapia o si la leucemia ha sufrido un cambio de linaje.4 La citometría de flujo se debe realizar en varios momentos de la enfermedad: después de la inducción, durante la consolidación y luego de esta, además, previamente y posteriormente al trasplante.2Al momento del diagnóstico de la leucemia aguda mediante esta técnica se puede establecer en aproximadamente el 95 % de los pacientes el inmunofenotipo.5
Esta caracterización, permite establecer la presencia de EMR durante el tratamiento.5
La citometría de flujo presenta muchas ventajas y pocas desventajas al ser comparada con otras técnicas como las moleculares para el seguimiento de EMR. Dentro de las desventajas se encuentra la posibilidad de tener falsos positivos debido a la modulación antigénica inducida por los tratamientos.7,8,9,10,11,12
La cifra diagnóstica de EMR positiva es la presencia de 0,01 % de blastos o la presencia de un blasto en 10 mil células sanas.2,5 Como se mencionó previamente, existen diversos momentos en los que se realiza citometría de flujo, uno de ellos es el día 15, en el cual, según Soria y otros, de los pacientes que presentaron EMR positiva, 57,5 % tuvo mayor cantidad de leucocitos al momento del diagnóstico y mayor riesgo de recaídas.6
Dentro de los factores de riesgo para EMR positiva se encuentran la capacidad de tolerancia y respuesta del paciente al tratamiento, el cariotipo e inmunofenotipo de la leucemia, es decir, los factores citogenéticos y las alteraciones genómicas.1
El objetivo de este trabajo fue caracterizar la detección de enfermedad mínima residual por citometría de flujo en leucemias agudas y su relación con factores clínicos y moleculares de pronóstico, así como la respuesta al tratamiento.
Métodos
Diseño y población de estudio
Se realizó un estudio de cohorte retrospectivo, que incluyó pacientes pediátricos y adultos con diagnóstico de leucemia aguda confirmada por citometría de flujo en una institución hospitalaria de alta complejidad de la ciudad de Medellín. Los criterios de elegibilidad fueron pacientes con seguimiento de la EMR mediante la técnica de citometría de flujo, a los que se les había realizado cariotipo y pruebas moleculares para alteraciones específicas de la enfermedad y que tuvieran seguimiento clínico en la institución entre los años 2015-2017. Se realizó un muestreo no probabilístico de casos consecutivos, con una muestra total de 77 pacientes.
Proceso de recolección de información
Se utilizaron las historias clínicas de los pacientes como fuente de información. Para la recolección de todas las variables de interés, el grupo de investigación diseñó un formulario físico.
Análisis estadístico
La información recolectada fue digitada en una base de datos en Excel, y el análisis se llevó a cabo a través del programa IBM SPSS Versión 24, empleando según la naturaleza de cada variable frecuencias absolutas y relativas, promedio y desviación estándar o mediana y rangos intercuartílicos (RIQ) según su distribución por medianas con percentiles 25 y 75.
Consideraciones éticas
Según la resolución 008430 de 1993 del Ministerio de Salud de Colombia, este trabajo constituye una investigación sin riesgo, puesto que no se realizaron intervenciones en la muestra del estudio. Adicionalmente, para la ejecución de esta investigación se obtuvo previamente el aval ético de la institución hospitalaria
Resultados
De las 77 historias clínicas revisadas, se incluyeron 60 pacientes con diagnóstico de leucemia aguda, quienes cumplían con los criterios de elegibilidad, con una mediana de edad de 10 años (RIQ 5 - 19,5) y el 63,3 % (38) eran de sexo masculino. En cuanto a la ocupación el 60 % (36) eran estudiantes y respecto al Régimen de Seguridad Social de Salud el 78,3 % (47) pertenecían al régimen contributivo y el 21,6 % (13) eran del régimen subsidiado.
Tanto en los antecedentes personales como de los familiares de los pacientes incluidos, la principal patología encontrada fue leucemia en un 10 % (6) en ambos casos. Para la variable de antecedente familiar, un paciente no tenía registro (Tabla 1).
Respecto al tipo de leucemias, la más común fue la leucemia de linaje linfoide con un 78,3 % (47). En la población de estudio el 36,6 % (22) presentó EMR positiva, de los cuales el linaje B fue el principal con 21,6 % (13) (Tabla 2).
En cuanto al tiempo de seguimiento, en los pacientes con EMR positiva la mediana de meses fue de 9 (RIQ: 6 - 25), y con EMR negativa fue de 11 (RIQ: 7 - 29).
En cuanto al estudio de líquido cefalorraquídeo (LCR), el 10 % (6) presentó compromiso de los cuales, solo 1 de los pacientes presentó EMR positiva. Del total de pacientes incluidos, el 28,3 % (17) recibió trasplante de médula ósea, de los cuales 9 pacientes tuvieron EMR positiva.
En la tabla 3, se resumen los paraclínicos realizados en la población de estudio. La alteración más frecuente fue la anemia de presentación normocítica normocrómica, tanto en los pacientes con diagnóstico de EMR positiva como negativa.
Tabla 3 - Parámetros hematológicos y bioquímicos de los pacientes estudiados
VCM: Volumen corpuscular medio; HCM: Hemoglobina corpuscular media; CHCM: Concentración de hemoglobina corpuscular media; ADE: Ancho de distribución eritrocitaria; BMO: Biopsia de médula ósea; LDH: Lactato deshidrogenasa; BUN: Nitrógeno ureico en sangre; AST: Aspartato transaminasa; ALT: Alanina transaminasa
En cuanto a la citogenética observada en los pacientes con y sin EMR, 8 (36,36 %) y 16 (42,1 %) pacientes, respectivamente, presentaron un resultado normal (Tabla 4).
Tabla 4 Hallazgos citogenéticos de pacientes con leucemias agudas estudiados
FISH. Hibridación in situ Fluorescente; ND: No dato
En la primera citometría de flujo, se observó la presencia del CD45+ en 22 (100 %) pacientes con EMR positiva, mientras que el CD38+ se evidenció en 35 (92,5 %) pacientes sin EMR. En la segunda citometría realizada a los pacientes con EMR positiva 20 (90,9 %) pacientes expresaron CD45+ (Tabla 5).
Tabla 5 Resultados de la citometría de flujo de pacientes con leucemias agudas estudiados y EMR positiva
CD: Clúster de diferenciación; ND: No dato
En cuanto a los desenlaces, 7 (31,8 %) y 11 (28,9 %) pacientes presentaron recaídas, con y sin EMR, respectivamente.
Discusión
En el estudio realizado por Liu y otros, en pacientes con leucemia aguda, la mediana de edad fue de 32 años con predominio del sexo femenino en el 53,1 %.13
En el presente estudio, la mediana de edad fue de 11 años con predominio del sexo masculino en un 63,3 %. Por su parte, Pérez y otros, obtuvieron una edad promedio de 46 años, (14) con un porcentaje de mujeres de 66 % en una población muy similar a la de este estudio por su ubicación geográfica.
En cuanto a los estudios citogenéticos, Olsson y otros, encontraron que del total de pacientes con diagnóstico de leucemia linfoide aguda (LLA) el 44,3 % no tenía ninguna alteración citogenética.15 En el presente estudio se halló la ausencia de anormalidad de material genético en el 40 % de los participantes.
En el estudio realizado por Karawajew y otros, que incluyó pacientes pediátricos con LLA,16 reportaron que la expresión de CD38+ fue menor en los blastos comparados con los precursores de linfocitos B benignos en el 67 % de los casos, junto con una alta expresión de CD10+ en 38 % de los casos y de CD34+ en el 17 %.
En el presente estudio la expresión de CD38+ se encontró en el 77,3 % y el 92,1 % en pacientes con y sin EMR, respectivamente; y en la segunda citometría realizada a los pacientes con EMR positiva este CD se evidenció en el 68,2 %. La expresión de CD10+, este estuvo presente en el 54,5 % y 76,3 % de la población con y sin EMR, respectivamente. En la segunda citometría realizada a los pacientes, el 63,6 % de los pacientes con EMR positiva lo expresaban.
La expresión de CD34+ este estuvo presente en el 81,8 % y 84,2 % de la población con y sin EMR, respectivamente; y en el 72,7 % de los pacientes con EMR positiva, en la segunda citometría.
En cuanto a las recaídas, en el estudio Villarroel y otros, realizado en pacientes pediátricos con diagnóstico de LLA, el 38,2 % de los pacientes con EMR positiva las presentaron,17 dato similar al encontrado en el presente estudio.
La enfermedad mínima residual, es una condición frecuente en pacientes con leucemia aguda que requiere seguimiento, ya que constituye un factor pronóstico relevante. Para dicho seguimiento se pueden utilizar las ayudas diagnósticas descritas en este artículo. Una de ellas es la citometría de flujo, la cual trae consigo ventajas para el seguimiento del paciente, ya que brinda la posibilidad de realizar el diagnóstico de la enfermedad y brindar información acerca de los CD expresados en las células, lo cual, sirve de ayuda al clínico para elegir el tratamiento más adecuado. Al tratarse de un trabajo retrospectivo se encontró con falta de información para explorar profundamente la caracterización lo que representa la principal limitación.
