Instituto Superior de Ciencias Médicas de La Habana

Efectos de la administración materna de teofilina en la organogénesis de las crías de ratones

Dra. Eulalia Fernández-Vallín Cárdenas, Dra. Lázara Karelia Montané Jaime y Dra. Cristina Alfonso Zerquera

RESUMEN

La teofilina, una metilxantina, fue evaluada para determinar la producción de anomalías esqueléticas y viscerales en crías de ratones BALB/c. La droga fue administrada del día 8 al 14 de la gestación, ambos incluidos, en dosis de 7,5 y 3 mg/kg por vía oral y parenteral; también se utilizó un grupo control al que se suministró suero fisiológico. A todos los grupos de crías se les realizó estudio visceral aplicando la técnica de Wilson y estudio esquelético con empleo de la técnica de Dawson. La teofilina produjo disminución del peso y la talla en fetos cuyas madres fueron tratadas con dosis de 7 mg/kg. No se encontró embriotoxicidad ni fetotoxicidad.

Palabras clave: TEOFILINA/administración y dosificación; ANOMALIAS INDUCIDAS POR DROGAS. RATONES.

INTRODUCCION

Los experimentos en animales sólo pueden sugerir efectos semejantes en el humano, sin embargo, cuando diversas especies reaccionen a un compuesto específico, incluso si las malformaciones difieren entre especies, debe considerarse que hay alto peligro para el humano.1

En Cuba, el asma bronquial es una enfermedad de alta prevalencia y uno de los medicamentos más usados en su tratamiento es la teofilina o su formulación más conocida, la aminofilina [Arruzabala UM. Efectos y mecanismos de acción de varias drogas profilácticas en el músculo liso intestinal y de vías aéreas de animales de experimentación. Tesis de Aspirantura. Departamento de Farmacología. CENIC, 1983].2,3

Existen reportes a nivel mundial de que la teofilina y también sus análogos estructurales, la teobromina y la cafeína, provocan alteraciones hemodinámicas y teratogénesis en fetos de animales de experimentación.3,4 Esto nos motivó a realizar un estudio de los efectos de la teofilina en la etapa de organogénesis del ratón.

MATERIAL Y METODOS

Se utilizaron 80 ratones hembras vírgenes, de la línea BALB/c aproximadamente de la misma edad, con 20 g de peso, las cuales fueron alimentadas ad libitum. Las féminas fueron apareadas con machos adultos de la misma línea. La presencia del tapón mucoso en vagina fue designada como día cero de la gestación.

La droga fue administrada entre los días 8 al 14 de la gestación, ambos inclusive; los animales se dividieron en 8 grupos, 6 experimentales y 2 controles. Los niveles de dosis fueron 7, 5 y 3 mg/kg, por vía oral y parenteral; los niveles de dosis seleccionados estaban entre los ya investigados para la teofilina (Néstor Pérez Souto, comunicación personal).

Los animales fueron observados para determinar signos clínicos de toxicidad durante toda la gestación.

Todas las gestantes fueron sacrificadas el día 20 de la gestación bajo anestesia con éter. Se observó el útero para determinar la presencia de fetos muertos y reabsorciones, así como el ovario, donde se contaron los cuerpos lúteos. Los fetos fueron enumerados de acuerdo con su posición en el útero en dirección cefalocaudal.

La morfología fetal se examinó en el microscopio estereoscópico. El peso en gramos se obtuvo en una balanza digital YAMATO. La talla se expresó en milímetros, para lo cual se utilizó un papel milimetrado.

Para el estudio morfológico de las crías, éstas fueron divididas en 2 grupos: uno para ser fijadas en Bouin mediante la técnica de Wilson,5 y otro para ser fijadas en etanol y realizar la técnica de Dawson.6

El análisis estadístico consistió en análisis de varianza con análisis de regresión empleando el paquete estadístico SYSTAC. También se realizaron estudios de proporciones.

RESULTADOS

La tabla 1 muestra la afectación del peso y la talla en los animales tratados por vía oral. El análisis de varianza para ambos parámetros fue significativo. El número de hijos no evidenció diferencias significativas.

En la tabla 2 no se evidencian diferencias significativas en cuanto al número de implantaciones y reabsorciones.

En la tabla 3 vemos que no existen diferencias significativas entre el número total de crías y el tanto por ciento de malformaciones.

DISCUSION

La disminución del peso en las crías de animales tratados puede deberse a una inhibición de la mitosis. Esto confirma lo planteado por Wilson en 1973, al expresar que la teofilina tenía una acción antimitótica.7

Para explicar la mayor disminución de peso en las crías cuyas madres fueron tratadas por vía oral, coincidimos con Goodman, ya que los medicamentos administrados por esta vía sufren una serie de transformaciones antes de llegar a su destino, por lo que el inicio de su acción es más demorado pero su acción se mantiene por más tiempo.8

Coincidimos con otros autores al plantear que la presencia de hematomas en las extremidades de las crías se deba a extravasación sanguínea secundaria a compresión.3,9,10

Aunque existen reportes anteriores que plantean la acción teratogénica aunque no embrioletal de la teofilina y sus análogos estructurales en especies como la rata y el ratón,3,4,11 nuestros resultados coinciden con los reportes generalizados de que la teofilina no produce efectos estructurales ni macroscópicos en el ratón.3,9,12 (Néstor Pérez Souto y María Divina Rodríguez, comunicación personal).