Carta al editor

La Habana, 28 de abril de 1994
"Año 36 de la Revolución"

Dr. José A. Castillo Herrera
Director, Revista Cubana de Investigaciones Biomédicas

Estimado Editor:

Recientemente, los avances en Inmunofarmacología han sido revisados (Inmunology Today, Julio 1993), y específicamente la Terapia Inmunosupresora en autoinmunidad (Bach, J.F.; pág. 322 de la Revista y número citado).1

Este tipo de terapia en autoinmunidad, se asienta en el paradigma de lo propio vs. lo no propio como función primaria del sistema inmunitario.

Los resultados clínicos de tal vía de acceso, han sido una mejoría notable en el pronóstico de estos pacientes, alcanzándose una mayor esperanza de vida, así como largos períodos de remisión de los síntomas en este grupo de enfermedades. No obstante en muchos de estos pacientes se impone un transcurso terapéutico que comienza en los esteroides, continúa en la azothioprina y termina en citostáticos como el metrotexate y la ciclofosfamida. Este curso cada vez más agresivo sobre el sistema inmune está determinado por la falta de respuestas terapéuticas que permitan controlar la enfermedad. El compromiso, cada vez mayor del sistema inmune, determina la aparición de complicaciones como el desarrollo de tumores malignos e infecciones, frecuente causa de muerte en estos pacientes.

Si el paradigma de lo propio contra lo no propio, llevado a las experiencias clínicas, confronta tales resultados, no son menores los problemas conceptuales con que se encuentra: la presencia de autoanticuerpos en individuos normales está perfectamente documentada, y es conocida la respuesta propia de regulación del sistema inmune, hasta el nivel idiotípico.2

Conceptualmente, hemos considerado un paradigma diferente: el sistema inmune es un sistema organismal, cuya función principal es la homeostasis de la proliferación y diferenciación celulares, especialmente de estirpes celulares hematológicas.3

Este punto de vista se apoya en el modelo de reconocimiento de las superficies celulares por las células linfoides T, con señales inductivas (+) o inhibidoras (-) de la proliferación y diferenciación de esas células.4,5 Las señales pueden ser auxiliadoras o supresoras específicas,6 pero también no específicas, como es el caso de las diferentes citokinas-interleukinas activas en un corto rango de acción, que se liberan como resultado de la interacción del linfocito T y las células "inspeccionadas".

Las señales de muerte celular desde la inducción de muerte celular programada -apoptosis- hasta la citotoxicidad celular son consideradas elementos negativos extremos del sistema de regulación al que me refiero. Se manifestarían cuando una estirpe celular va mas allá de la proliferación admitida con diferenciación o quizás más crítico, sin marcadores de diferenciación. Visto así, no hace falta un sistema elaborado "ad hoc" para enfrentarnos a lo extraño.

"Lo extraño" -lo genéticamente no programado estructural, temporal o cuantitativamente- cuando es representado por un virus o una bacteria, debe activar superlativamente a un sistema dedicado a tan fina inspección de las células normales. Sin embargo, los modelos infecciosos son los más frecuentes y clínicamente llamativos, lo que tal vez ha influido en que hayan sido considerados lo primario o teoremas básicos de la inmunidad, cuando en realidad pueden ser más bien un corolario.7

De cualquier manera, Ehrlich predijo que si no fuera por el sistema inmune, el cáncer sería una enfermedad mucho más frecuente, palabras que asientan perfectamente a una concepción fisiológica del sistema inmune.

También recientemente,8 Revillard evaluó el "status" actual de la terapia en autoinmunidad como decepcionante. Consideró varios procederes terapéuticos con productos biológicos de procedencia y acción inmunológica, (inmunoglobulina humana endovenosa, receptores de células T y vacunación peptídica, citokinas y anticitokinas, anticuerpos monoclonales) con perspectivas en el tratamiento de la autoinmunidad.

Basados en el paradigma fisiológico de la función inmunitaria, aplicamos a pacientes con cáncer de mama9 un modelo de inmunoterapia global inespecífica de regulación, el cual continúa siendo utilizado en el INOR (Z. Valdés, Comunicación personal).

Dicho modelo ha sido recientemente aplicado con buenos resultados a pacientes con síndromes complejos de autoinmunidad (lupus eritematoso sistémico (LES) con infecciones pulmonares y bajo tratamiento inmunosupresor).

Además de los mecanismos operativos discutidos antes,10 otros elementos pueden haber influido en los resultados. Así el plasma fresco, además de acción cooperadora citolítica por el complemento, aporta inmunoglobulinas y factores hormonales, amén del complemento, elementos estos reguladores que pueden desarrollar un papel más importante en la regulación íntima de la respuesta inmunitaria.

Las transfusiones de células pueden también haber producido efectos no previstos entonces: los resultados de los estudios experimentales de tolerancia infecciosa11 y los clínicos en pacientes transplantados, de microquimerismo12 semejan en algún grado, la situación clínica de los pacientes tratados.

Los pacientes de LES son individuos genéticamente proclives a producir una respuesta inmune anormal ante antígenos normales. Además, el LES se ve como una enfermedad con envejecimiento acelerado y hemos discutido el envejecimiento como un proceso organismal y al LES como una posible enfermedad organismal.3

Las células transfundidas a los pacientes provenían de individuos normales -i.e, son naturalmente tolerizadas o tolerógenas, a esos antígenos- pudiendo imponer, teóricamente al menos, al organismo enfermo un estado de tolerancia infecciosa similar al logrado experimentalmente. Las células transfundidas provienen en general de donantes masculinos. Si bien no tenemos pruebas formales experimentales, varias funciones biológicas han sido recuperadas en unos 18 meses posteriores al tratamiento en al menos, una paciente.

Los pacientes con LES, sometidos a nuestro esquema terapéutico, habían sido tratados con inmunosupresores (prednisona y azothioprina -los mismos usados en transplantes- lo que pudo facilitar que las células transfundidas se microquimerizaran en el receptor. La microquimerización ha sido invocada en la más larga vida y menor rechazo de los transplantes de hígado,12 encontrándose las células del donante hasta 20 años después de realizado el transplante. Es conocido que en la sangre periférica viajan células tronculares pluripotenciales hematopoyéticas,13,14 lo que se ha invocado también en la tolerización lograda en transplantes de médula, con transfusiones de sangre subsiguientes.12

El microquimerismo, una vez logrado, puede producir efectos tolerogénicos a largo plazo.12 Pudiera ser muy bien la explicación de la tolerancia infecciosa.

Ante el fallo frecuente de la terapia inmunosupresora aislada Bach sustenta "que merecen buscarse nuevos caminos".1 Considerando los resultados clínicos en estos pacientes tratados con inmunoterapia global inespecífica de regulación, conceptualmente basado en un paradigma inmunológico diferente -que no excluye la terapia inmunosupresora- pudiera ser uno de esos caminos, que vale la pena explorar clínicamente para evaluar sus mejores posibilidades.

Dr. Sc.M. Carlos Cervantes
J' Dpto. Inmunología
Hospital "Comandante Fajardo"
J' Lab. Ref. y Des. Geriatría
Policlínico Reina