Instituto Superior de Ciencias Médicas de La Habana

Estudio de los factores endoteliales protrombóticos

Dr. Andrés O. Pérez Ruíz, Dr. José A. Castillo Herrera, Dr. Gerabel Roca Soler, Dr. Ernesto Barber Gutiérrez y Dra. Teresa Gortazar González

El endotelio vascular es una superficie no trombogénica, cuya capacidad funcional relacionada con la hemostasia evita la pérdida de líquido hemático y sus constituyentes y por otro lado previene la trombosis, de modo que la monocapa endotelial de la íntima posee propiedades contradictorias, como ser antitrombótica y en otros casos favorecer la trombosis.

Al igual que ocurre con la actividad antitrombótica, la actividad protrombótica del endotelio vascular se desarrolla mediante la puesta en acción del sistema de la coagulación, las plaquetas, el sistema fibrinolítico, el tono vascular y por inhibición de la acción activadora de los glicosaminoglicanos, así como por la decisiva participación de las proteínas adhesivas.

En este trabajo centraremos nuestra atención en el siguiente conjunto de elementos que son sintetizados por el endotelio vascular y constituyen agentes protrombóticos de importancia capital:

• Factor tisular, entre los factores que favorecen la coagulación;
• Proteínas adhesivas, que favorecen la adhesión plaquetaria;
• Vitronectina, entre las que regulan la acción de los glicosaminoglicanos y
• Endotelina, que potencia el tono vascular.

FACTOR TISULAR

El factor tisular tiene una estructura típica de receptor de membrana. Consta de 263 aminoácidos, de los cuales 219 están fuera de la célula, 23 son transmembrana y 21 de anclaje citoplásmico. El agonista de este "receptor" es el factor VII o VII_a y se desconocen las consecuencias intracelulares, que pudiera desencadenar la unión del factor VII al FT, aunque una posibilidad es que el FT influyera en los procesos de regulación del crecimiento celular, lo que sería un evento aislado, ya que la trombina es un conocido mitógeno y la proteína S parece influenciar negativamente al ciclo celular.

La región de anclaje fosfolipídico del FT parece esencial para el mecanismo de autoactivación del factor VII, ya que un factor que contenga sólo la estructura extracelular de los primeros 219 aminoácidos no puede soportar la autoactivación del factor VII.

Aunque no se requiere fosfolípidos para que el factor VII o VII_a se una al FT, estos son necesarios para que el VII, unido al FT, pueda ser activado. Por otra parte, se requieren fosfolípidos aniónicos para que los complejos VII_a/FT puedan activar a sus sustratos fisiológicos, ya que aportan la superficie a la que se van a unir, tanto el factor IX como el X. El FT es una lipoproteína integrante de diversas membranas celulares y entre ellas, de la célula endotelial y los monocitos.

En situación basal es poca la proporción de FT expuesto a la circulación, pero por la acción de pequeños estímulos físicos o químicos (citocinas, inmunocomplejos, endotoxinas, interleucina-1, etc.) se favorece su expresión lo que sugiere su participación en los procesos inflamatorios y trombogénicos. El complejo factor VII_a/FT activa tanto a la vía extrínseca de la coagulación a través de la transformación del factor X en factor X_a, como a la vía intrínseca, favoreciendo la activación del factor IX en factor IX_a. En consecuencia, el FT es el primero y principal activador de la coagulación sanguínea.

PROTEÍNAS ADHESIVAS

Estas sustancias denominadas genéricamente adhesinas favorecen la adhesividad plaquetaria. En las siguientes líneas describiremos las características biológicas de las más importantes.

El factor de Von Willebrans (FVW) es una proteína sintetizada y liberada por la célula endotelial y los magacariocitos. Su función consiste en formar puentes de unión entre el colágeno o moléculas del subendotelio con los receptores de membrana plaquetaria (glicoproteínas). El FVW promueve el fenómeno de adhesión plaquetaria al fomentar la unión de proteínas adhesivas a la glicoproteína Ib -el primer receptor de membrana descrito en las plaquetas- y también propicia la unión del fibrinógeno y la fibronectina a la glicoproteína IIb-III_a, receptor que promueve la agregación plaquetaria.

El FVW además de participar en las interacciones de las plaquetas con el endotelio vascular en el sitio de lesión, actúa como proteína transportadora del FVIII, aparentemente favoreciendo su estabilización.

Los niveles plasmáticos del FVIII dependen de la formación de complejos con el FVW, de manera que en la enfermedad severa en la cual los pacientes tienen un déficit total del FVW, los niveles de FVIII son mínimos.

La fibronectina es una glicoproteína de alto peso molecular (440 000 daltons), secretada por el subendotelio y presente también en los gránulos alfa plaquetarios, de los cuales puede ser liberada por la trombina. Se une al receptor plaquetario IIb-III_a, aunque no se descartan la existencia de otros receptores.

La trombospondina es una glicoproteína de 450 000 daltons secretada desde los gránulos alfa de las plaquetas al ser estimuladas por la trombina, también la sintetizan las células endoteliales, ciertos tipos de tumores, células musculares lisas, monocitos, macrófagos, etcétera.

Aunque no se discute su participación en la adhesión plaquetaria, su acción más importante sería favorecer la fase secundaria de la agregación plaquetaria irreversible y la consolidación y estabilización del agregado plaquetario a través de la formación de un complejo de trombospondina-fibrinógeno-plaquetas.

La laminina es una glicoproteína que constituye un componente importante de la membrana basal. Propicia la adhesión plaquetaria al unirse a la glicoproteína a₆ b₁ de la membrana plaquetaria.

VITRONECTINA

Es una glicoproteína cuyo peso molecular es de 78 000 daltons y posee una concentración plasmática entre 0,25 y 0,45 mg/mL. Sus principales acciones son:

- Promueve la adhesión plaquetaria.

• Estabiliza la acción inhibidora del inhibidor del activador de plasminogéno 1.

- Modula el sistema de complemento.

• Reacciona con diversos glicosaminoglicanos (heparina, heparán sulfato) y neutraliza su acción anticoagulante.
• Posee una actividad antiproliferativa para la célula muscular lisa del vaso sanguíneo.

En síntesis, se puede colegir de las acciones anteriores que la vitronectina actúa como activadora de la coagulación a través de su acción inactivadora de algunos inhibidores de enzimas de la coagulación sanguínea.

ENDOTELINA

El endotelio vascular también libera sustancias vasoconstrictoras. Masaki y colaboradores identifican a la endotelina como un péptido de 21 aminoácidos unidos por 2 puentes disulfuros. En los mamíferos existen 3 isoformas: las endotelinas 1,2 y 3; de ellas la E1 es la única sintetizada por el endotelio en forma de proendotelina, la cual se transforma en endotelina por una endopeptidasa.

En condiciones normales al nivel plasmático es insuficiente (0,26 % a 5 pg/mL) para obtener efectos farmacológicos aparentes. Como la concentración en el músculo liso del subendotelio es mayor, se supone que podría tener una actividad más bien local que general.

Actualmente la endotelina es la sustancia vasopresora más activa del organismo, tiene una potencia 10 veces mayor que la angiotensina II y su acción farmacológica más importante es su efecto vasoconstrictor e hipertensivo prolongado.

Se ha demostrado de forma experimental que la actividad presora de la E1 puede ser prevenida por la prostaciclina y el óxido nítrico. La inhibición de la ciclooxigenasa incrementa la actividad presora de la endotelina.

Además de su acción vasopresora, trabajos experimentales han demostrado que la endotelina puede liberar factor de Von Willebrand y activador tisular de plasminógeno de endotelio vascular.

Cabe afirmar, sin dudas, que el descubrimiento de la endotelina y del óxido nítrico, amplía el campo de actividades del endotelio vascular por al acción de estos agentes en el mantenimiento de la presión arterial.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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Recibido: 20 de marzo de 1997. Aprobado: 9 de abril de 1997.

Dr. Andrés O. Pérez Ruíz. Instituto Superior de Ciencias Médicas de La Habana. Calle 146 No.3102 esquina a 31, reparto Cubanacán, municipio Playa, Ciudad de La Habana, Cuba. CP 11600.