Comunicaciones cortas

Centro Nacional para la Producción de Animales de Laboratorio

Perspectivas de la utilización de relaciones estructura-actividad para ensayos preclínicos. Una mirada al pasado y al futuro

Lic. Deyanira Carnesoltas Lázaro, Lic. Marcia Freman Pérez, Dr. Jorge Martínez y Dr. Raúl González

Descriptores DeCs: RELACION ESTRUCTURA-ACTIVIDAD; DROGAS EN INVESTIGACION.

Muchos autores coinciden en que el fundamento del desarrollo de un producto biotecnológico terapéutico o de diagnóstico es la capacidad de identificación del mecanismo molecular de la enfermedad. Cuando se comprenden las características moleculares de los mecanismos fisiológicos y fisiopatológicos es posible imaginar la posibilidad de una estrategia preventiva y el desarrollo de medios de diagnóstico;¹ lo que a su vez provee un nuevo enfoque a los centros evaluadores, acerca de la estrategia que se debe seguir para evaluaciones posteriores, y constituye además, un argumento para los mecanismos de toxicidad manifiesta; lográndose a partir de análisis REA teóricos realizados en potentes computadoras, mediante software específicos, capaces de determinar características físicas y químicas, que pudieran estar de una forma u otra relacionados con la actividad biológica.

Objetivos

Descripción de técnicas más utilizadas y discusión de algunos resultados más relevantes obtenidos a partir de éstas, que permitan la explicación de resultados experimentales.

Discusión

Existen 2 métodos generales para el cálculo teórico de estructuras moleculares que permitan deducir propiedades físico-químicas útiles en la predicción de la toxicidad: la Mecánica molecular y la Mecánica cuántica, esta última es un método que enfrenta mayores dificultades para su realización. Utilizando métodos de conectividad molecular,² se obtuvieron valores bastante aproximados a la realidad para la LOAEL oral en ratas.

En otras experiencias^3,4 se obtuvo ecuaciones que correlacionaban muy bien (r=0,900) la actividad genotóxica (test de Ames)^5,6 con parámetros como la hidrofobicidad y energía LUMO, así como otros que influyen aunque en menor cuantía, en nitrocompuestos policiclícos aromáticos y heteroaromáticos. Los resultados demuestran que es factible, dentro de ciertos límites, dar un cambio favorable en la toxicología a favor de una toxicología cada vez más predictiva⁷ con basamento en la estructura molecular de sustancias a evaluar y el cúmulo de información que sobre estructuras relacionadas se posee de forma experimental, sin menoscabar los protocolos estándar de experimentación legislados internacionalmente, pero sí como un factor a tener en cuenta alternativamente en el momento de elaborar una estrategia de evaluación a nuevos fármacos.

Referencias bibliográficas

1. Goldstein DJ, Biotecnología, universidad y política. Sin cristalografía de rayos X no hay biotecnología posible. México. DF: Siglo XXI,1 ed. 1989:67-109.
2. Mumtazz MM, Knauf LA, Reisman DJ, Periano WB, DeRosa CT, Gombar VK, et al. Assessment of effect levels of chemical from quantitative structure-activity relationship (QSAR) models. 1. Chronic lowest-observed-adverse-effect level (LOAEL). Toxicol Left 1995;79:131-43.
3. Debnath AK, López de Compadre RL, Debnath G, Shuterman AJ, Hansch C. Structure-activity, relationship of mutagenic aromatic and heteroaromatic nitro compounds. Correlation with molecular orbital energies and hidrophobicity. J Med Chem 1991;34(2):786-97.
4. Debnath Ak, López de Compadre RL, Shuterman AJ, Hansch C. Quantitative structure-activity relationship investigation of the role of hydrophobicity in regulating mutagenicity in the Ames test. 2. Mutagenicity of aromatic and heteroaromatic nitro compounds in Salmonella typhimuriun TA100. Environ Mol Mutagen 1992;19:53-70.
5. Debnath AK, López de Compadre RL, Hansch C. Mutagenicity of quinolines in Salmonella typhimuriun TA100. A QSAR study based on hydrophobicity and molecular orbital determinants. Mutat Res 1992;280:55-65.
6. Debnath AK, Shuterman AJ, López de Compadre RL, Hansch C. The importance of the hydrophobicity interaction in the mutagenicity of organic compounds. Mutat Res 1994;305:63-72.
7. Hansch C. Structure-activity relationship of chemical mutagens and carcinogens. Sci Total Environ 1991;109(110):17-29.

Recibido: 26 de diciembre de 1997. Aprobado: 11 de septiembre de 1998.

Lic. Deyanira Carnesoltas Lázaro. San Lázaro No. 1258 entre L y M, El Vedado. Ciudad de La Habana.