Trabajos de Revisión

Instituto Superior de Ciencias Médicas de Camagüey

Metabolismo de la homocisteína y su relación con la aterosclerosis

Dr. Arturo Menéndez Cabezas y José E. Fernández-Britto Rodríguez

RESUMEN

Se realizó una revisión sobre los detalles del metabolismo de la homocisteína, aminoácido azufrado que se forma normalmente a partir de la metionina durante el cumplimiento de su función de donante de grupos metilos. Se analizaron sus posibles destinos metabólicos, en particular la remetilación y la transulfuración, en las que están implicadas las formas coenzimáticas de las vitaminas folacina, B₁₂ y B₆; así como su oxidación con lo que se origina la homocistina y disulfuros mixtos que incluyen a la llamada homocisteína ligada a proteína, forma principal que circula en el plasma, y otros destinos descritos en la literatura. Se relacionan los métodos de estimación de su concentración plasmática y sus valores de referencia. Se analizaron las posibles causas de hiperhomocisteinemia y los mecanismos fisiopatológicos que vinculan a este estado con la aterogénesis y que tratan de explicar la relación hiperhomocisteinemia-aterosclerosis, propuesta fundamentada por los resultados de estudios epidemiológicos y clínicos de los últimos 30 años.

Descriptores DeCS: HOMOCISTEINA/ metabolismo; ATEROSCLEROSIS.

En los últimos años aparecen cada vez con más frecuencia en la literatura médica mundial reportes, artículos originales y revisiones acerca de la relación entre la hiperhomocisteinemia y la aterogénesis. Por lo tanto, es de interés realizar una revisión sobre el metabolismo de este aminoácido, los factores o circunstancias que pueden provocar o evolucionar con elevación de su concentración plasmática y los posibles mecanismos que lo relacionan con el complejo fenómeno de la aterosclerosis.

La homocisteína es un aminoácido azufrado originado metabólicamente de la metionina, aminoácido esencial que, aparte de ser precursor y componente de péptidos y proteínas, desempeña una importante función metabólica al participar en un sistema de transferencia de grupos metilos. En la figura 1 se representa la secuencia de reacciones de este sistema. La metionina, luego de ser activada, sede su grupo metilo en una reacción catalizada por una metiltransferasa, y da lugar a la S-adenosilhomocisteína, la cual se desembaraza por hidrólisis de la adenosina, y se obtiene homocisteína libre.

Fig. 1. Formación de homocisteína a partir de metionina.

Destinos de la homocisteína

La homocisteína es metabolizada fundamentalmente a través de 2 posibles vías: la remetilación y la transulfuración.^1,2,3

La vía de remetilación permite la recuperación de metionina (fig.2). Se trata de una reacción catalizada por la homocisteína metiltransferasa (también denominada metionina sintasa) y representa un punto metabólico con peculiaridades que le confieren singular importancia:

Fig. 2. Recuperación de metionina por la vía de remetilación.

1. Posee características de ciclo metabólico con la participación de varios cofactores y enzimas.
2. Se produce una interesante interrelación entre cofactores derivados de vitaminas del complejo B, la vitamina B₁₂, que en forma de metilcobalamina es el donante directo del qrupo metilo a la homo-cisteína; la folacina, que en forma de N⁵-metiltetrahidrofolato sirve de fuente del grupo metilo para la formación de la metilcobalamina; y la vitamina B₆, en la forma de fosfato de piridoxal (PLP), como cofactor en el proceso de regeneración del N⁵-metiltetrahidrofolato.

La vía de transulfuración representa la alternativa en el caso de que la metionina esté en relativo exceso en el organismo y no se requiera su recuperación, y permite la síntesis del aminoácido cisteína. En la figura 3 se representa la secuencia de reacciones de esta vía. Su reacción clave es la catalizada por la cistationina b -sintasa, que tiene como grupo prostético al fosfato de piridoxal (PLP), derivado de la vitamina B₆.

Otros posibles destinos de la homocisteína

El grupo tiol le confiere a este metabolito la posibilidad de múltiples interacciones y por tanto diversos destinos (fig. 3). Por oxidación 2 moléculas de homocisteína se condensan mediante la formación de un puente disulfuro, y se obtiene así la homocistina.  Fig.3. Obtención de la homocistenía por oxidación de 2 moléculas de homocisteína,  mediante la formación de un puente disulfuro.

La formación de puentes disulfuro puede ocurrir con otros metabolitos que posean grupo tiol, esto pasa fundamentalmente con la cisteína, y se obtienen disulfuros mixtos de homocisteína con cisteína libre o con restos de cisteína de péptidos y proteínas. A esta última variante se le conoce como homocisteína ligada a proteína,^1,2 la forma predominante de la homocisteína circulante.⁴ Otra posibilidad es que por pérdida de una molécula de agua se obtenga la tiolactona de homocisteína.²

En muchos de los artículos consultados se utilizan los términos homocist(e)ina plasmática y homocist(e)inemia, se entiende por tal al conjunto o concentración en plasma de homocisteína libre, homocistina, disulfuros mixtos con cisteína, homocis-teína ligada a proteína y tiolactona de homocisteína.^2,5,6 Coincidimos con Jacobsen¹ en que esta forma de designar a las múltiples variantes de la homocisteína circulante es arcaica e incorrecta desde el punto de vista gramatical e incluso práctico, por tanto lo correcto sería utilizar el término homo-cisteína total plasmática u homocisteinemia.

Como se verá más adelante, en la mayoría de los estudios clínicos relacionados con este metabolito se determina la concentración plasmática de homocisteína total, o sea, del referido pool, del cual casi 70 a 90 % corresponde a la ligada a proteína, de 5 a 10 % a la homocistina, de 5 a 10 % a homocisteína-cisteína, y sólo alrededor de 1 % a la homocisteína reducida.^1,2 La no ligada a proteína es filtrada en los glomérulos renales, la mayor parte es reabsorbida en los túbulos renales, por lo que sólo muy pequeñas cantidades se excretan por la orina.⁷

La homocisteína es por tanto un producto normal del metabolismo de la metionina que no circula en grandes cantidades, pues puede ser reciclada a través de la vía de recuperación de la metionina o de la vía de formación de cisteína. Este metabolito en la circulación general y en los tejidos, por su grupo tiol tiende a formar puentes disulfuro, tanto entre sus moléculas como con las de otros compuestos de grupo -SH. De modo que puede considerarse a la homocisteína y los disulfuros que ella forma como pares redox: forma reducida-homocisteína, formas oxidadas-disulfuros (homocistina, homocisteína-cisteína).

Aparte de estos destinos metabólicos descritos, resulta de interés una vía específica en células endoteliales que implica al óxido nítrico.⁸ Este interesante mensajero químico en presencia de oxígeno reacciona con el grupo sulfhidrilo de la homocisteína y forma la S-nitroso homo-cisteína, y así se bloquean las posibles reacciones de ese grupo (fig. 4).

Fig.4. Reacción del óxido nítrico (NO) en presencia de oxígeno

Determinación de la homocisteína plasmática y valores de referencia

Los métodos de estimación de los niveles plasmáticos o séricos de homocisteína total comienzan a desarrollarse a mediados de la década de los años 80 mediante técnicas relativamente complejas y costosas que en general consisten en:^1,9-15

1. Generar homocisteína libre por reducción de los puentes disulfuros mediante la utilización de diferentes agentes reductores.
2. Separar la homocisteína de otros metabolitos de bajo peso molecular con grupo tiol mediante cromatografía líquida de alta resolución o por cromatografía gaseosa capilar.
3. Determinar la homocisteína mediante detección electroquímica, espectro-fotometría de masa o la fluorimetría previo marcaje con un fluorocromóforo.
4. Utilizar anticuerpos monoclonales por inmunoensayo.

Aunque aún no puede hablarse de valores de referencia estandarizados sí hay consenso en aceptar, según los estudios realizados en países altamente desarrollados, una media para adultos de concentración plasmática de homocisteína total en ayunas de casi 10 mmol/L, con un rango de 5 a 15 mmol/L. Los valores tienden a ser mayores en el sexo masculino y se elevan con la edad en ambos sexos.^1,2,6

En un reporte reciente del Instituto de Nutrición y Tecnología de los Alimentos de Chile, en 128 adultos (22 a 78 años) supuestamente sanos, los valores plasmáticos encontrados fueron de 9,7 ± 6,0 µmol/L para los hombres y de 7,0 ± 3,1 ?mol/L para las mujeres.¹⁶

Las personas con valores en ayunas por encima de 15 µmol/L (el percentil 95) son consideradas como portadoras de hiperhomocisteinemia,^3,6,17 la cual, según Kang y otros puede ser clasificada en moderada (15 a 30 µmol/L), intermedia (31 a 100 µmol/L y severa (>100 µmol/L ).¹⁷ No obstante, Jacobsen¹ plantea que se hablaría de "valores deseables" que serían menores que 10 µmol/L.

En los casos de pacientes en los que se sospecha la posibilidad de algún trastorno relacionado con este aminoácido y su nivel plasmático en ayunas se encuentra dentro del rango "normal", se ha utilizado la prueba de sobrecarga de metionina. En este caso, luego de la ayuna nocturna se mide la concentración plasmática basal y pasadas 4 a 8 h del consumo de una solución de metionina (100 mg por kg de peso corporal). Se considera que el paciente es portador de hiperhomocisteinemia, si el valor plasmático luego de la sobrecarga sobrepasa las 2 desviaciones estándar (2DE) del valor de la media de las estimaciones en ayunas.¹⁸

Patogenia de la hiperhomocisteinemia

En general se acepta que los determinantes de la hiperhomocisteinemia son complejos e incluyen factores muy diversos de carácter demográfico, genético, adquiridos y que tienen que ver con el estilo de vida.¹ En un intento de clasificación patogénica pueden plantearse 3 grupos de causas:

1. De origen genético.
2. Por deficiencias nutricionales.
3. Otras causas.

Hiperhomocisteinemias de origen genético

Homocistinuria congénita (homo-cistinuria I o clásica): Se trata de un error congénito del metabolismo con patrón autosómico recesivo, bastante raro (1:200 000 nacimientos), en el cual hay una deficiencia de la cistationina b -sintasa, la principal enzima de la vía de transul-furación. Se caracteriza por una hiperhomo-cisteinemia severa de hasta 500 m mol/L en ayunas, con homocistinuria y varias manifestaciones clínicas, entre las que se destacan la aterosclerosis prematura con pronóstico negativo.^19,20 Los pacientes heterocigóticos desarrollan sólo una hiperhomocisteinemia entre moderada e intermedia.^20,21

Deficiencia de la N⁵, N¹⁰-metileno tetrahidrofolato reductasa (homocistinuria II): Los pacientes homocigóticos con deficiencia de esta enzima de la vía de remetilación desarrollan también una hiperhomocisteinemia severa, con un pronóstico incierto por causa en parte de la ausencia total de una terapéutica efectiva.^22,23

Variante termolábil de la N⁵, N¹⁰ -met-leno tetrahidrofolato reductasa: En 1988 Kang y otros^24,25 reportaron una variante de la enzima N⁵, N¹⁰-metileno tetrahidrofolato reductasa (D -MTHFR) con actividad disminuida, causada por una mutación puntual (677 C T) que produce una sustitución de un resto de valina por uno de alanina. Esta mutación ha sido encontrada en 38 % de los francoca-nadienses, en 5 a 15 % de la población general de Canadá,² en 25 a 39 % de otros grupos poblacionales^1,2,5,26 y en sólo 10 % de los afronorteamericanos.²⁷ Los homocigóticos presentan hiperhomocisteinemia moderada o intermedia y se ha planteado su posible relación con los defectos del tubo neural.²⁸ Resulta interesante el hallazgo reciente de otra variante de la enzima por una mutación 1298 A C, resultante en la sustitución de un resto de glutamato por uno de alanina y una disminución de la actividad catalítica, pero no se acompaña de hiperhomocisteinemia. Sin embargo, en los heterocigóticos combinados en ambas mutaciones se observa una marcada reducción de la actividad de la enzima e hiperhomocisteinemia, y se reporta en 28 % de los recién nacidos estudiados con defectos del tubo neural.²⁹ Estos y otros posibles casos de mutaciones del gen de la enzima MTHFR pueden presentar una interesante combinación de factores patogénicos de carácter genético y ambiental, ya que si al debilitamiento de la actividad de la enzima se añade el déficit de la folacina, es lógico que se desarrolle una hiperhomocisteinemia con sus probables consecuencias.^30,31

Errores innatos del metabolismo de la vitamina B₁₂: Se trata de alteraciones de origen genético de la absorción, el transporte y la activación de la cobalamina, que traen como consecuencia una reducción de la actividad de la metionina sintasa y por ende hiperhomocisteinemia.³² Aunque también se han descrito mutaciones del gen de la metionina sintasa, aún queda por aclarar su prevalencia y su contribución a la elevación plasmática de homocisteína en pacientes heterocigóticos.¹

Hiperhomocisteinemias por deficiencias nutricionales

Hasta el presente se conoce que la deficiencia individual o combinada de 3 vitaminas del complejo B, la B₁₂, la folacina y la B₆ puede ser causa de hiperhomocisteinemia, lo cual es lógico al considerar la participación de los cofactores derivados de estas vitaminas en las 2 principales vías metabólicas de la homocisteína.

Existen numerosos reportes de elevada concentración plasmática de homocisteína total en pacientes con deficiencia nutricional de cobalamina y folacina, así como de la correlación negativa entre los niveles séricos de folato, vitaminas B₁₂ y B₆ y los valores plasmáticos de homocisteína.^33-35 Algnos autores han llegado a sugerir que los niveles séricos bajos de 1 o de las 3 vitaminas son factores coadyuvantes en casi dos terceras partes de todos los casos de hiperhomocisteinemia.³⁴

Por otra parte, la suplementación con una, fundamentalmente folacina, o diferentes combinaciones de estas vitaminas ha resultado exitosa en la reducción de los niveles plasmáticos de homocisteína total.^36,37 Si tenemos en cuenta los principales alimentos que sirven de fuente de la folacina y los hábitos alimentarios prevalentes en las sociedades occidentales, resulta evidente que predomina la paradoja de bajo consumo de esa vitamina y el predominio de alimentos relativamente ricos en metionina; con esto se propicia la elevación de homocisteína circulante en el período posprandial, y, por tanto, la posibilidad de deterioro de la función endotelial de los vasos sanguíneos.^1,38

Otras causas de hiperhomocisteinemia

Enfermedad renal crónica: Los niveles plasmáticos de homocisteína se elevan de 2 a 4 veces en pacientes con insuficiencia renal crónica, lo cual se correlaciona con la concentración sérica de creatinina y albúmina.⁷ No obstante, aún no está claro si la hiperhomocisteinemia de los pacientes renales en estadio final se debe a una reducción de la excreción o a la alteración de la metabolización del aminoácido en las células renales.²

Hipotiroidismo: Se ha reportado la presencia de hiperhomocisteinemia en pacientes hipotiroideos sin que haya una explicación clara del porqué.^1,2 En un reporte reciente³⁹ los autores encontraron valores mayores de homocisteína plasmática en pacientes hipotiroideos en comparación con pacientes hipertiroideos y con los individuos de un grupo control. Resulta interesante que los pacientes con hipofunción tiroidea también presentaron niveles superiores de creatinina sérica que los controles.

Anemia perniciosa: Teniendo en cuenta el papel de la cobalamina en la vía de remetilación, es lógico que en los pacientes con insuficiente absorción de esa vitamina se produzca elevación plasmática de homocisteína.²

Cáncer: Se han reportado altos niveles plasmáticos de homocisteína en pacientes con diferentes tipos de carcinoma, fundamentalmente de mama, ovario y páncreas; así como en casos de leucemia linfoblástica aguda. Esto puede explicarse a partir de la observación experimental de que células transformadas en cultivo no son capaces de metabolizar la homocisteína.^2,40,41

Drogas o fármacos: En el arsenal terapéutico actual se cuenta con algunas drogas que de una u otra forma pueden causar elevación de la concentración plasmática de homocisteína. El metotrexate, droga anticancerosa, tiene potente acción inhibitoria de la folato reductasa, enzima clave en la activación de la folacina, de ahí que el consumo de este fármaco provoque aumentos no permanentes de la homocisteína circulante.⁴² La fenitoína (difenilhidantoína), anticonvulsivante de acción en el nivel de la corteza motora, aparte de su acción principal se ha establecido su interferencia con el metabolismo del folato, lo que explica la hiperhomocis-teinemia moderada observada durante su uso terapéutico.^2,42La teofilina, de la familia conocida de las metilxantinas, cuya acción inhibitoria de la fosfodiesterasa es bien conocida, puede causar hiperhomocisteinemia por interferir en la síntesis de piridoxal fosfato, la forma coenzimática de la vitamina B₆.² Se ha sugerido que el colestipol y el ácido nicotínico, drogas reductoras del nivel circulante de lípidos, pueden elevar los niveles plasmáticos de homocisteína por alteración de la absorción de folato.⁴³

Hábitos tóxicos: En el estudio Hordaland en Noruega se encontró asociación entre el tabaquismo y excesivo consumo de café y la aparición de hiperhomocisteinemia, probablemente por interferencia con la síntesis de piridoxal fosfato.^44,45 También el alcoholismo crónico se ha reportado como causal de elevación plasmática de homocisteína, esto parece deberse a los déficits nutricionales de esos pacientes.⁴⁶

Pacientes con transplante cardíaco: Los receptores de transplante de corazón presentan hiperhomocisteinemia moderada a intermedia, lo que en parte puede estar relacionado con insuficiencia renal.⁴⁷

Relación de la hiperhomocisteinemia con la aterosclerosis

Aunque ya en 1968 Carey y otros,²⁰ al describir el cuadro clínico de 9 pacientes homocigóticos con homocistinuria I, habían destacado las complicaciones aterotrombóticas de aparición temprana, no es hasta el año siguiente que KS McCully⁴⁸ plantea la hipótesis de que la hiperhomocisteinemia puede tener relación causal con la aterosclerosis.

En los casi 3 decenios transcurridos desde entonces han sido numerosos los estudios que han tratado de esclarecer esta posible asociación, sobre todo a partir del desarrollo de métodos cada vez más sensibles y específicos para la estimación de homocisteína. Welch y Loscalzo² afirman que más de 20 estudios casos control y longitudinales han validado esta relación.

Por su parte Kronenberg,⁷ investigador estudioso de los factores metabólicos relacionados con las complicaciones cardiovasculares de los pacientes con enfermedad renal crónica, hace referencia a 3 estudios prospectivos recientes que demuestran una asociación fuerte entre altas concentraciones plasmáticas de homocisteína y alteraciones ateroscleróticas.

Por lo tanto, más de 80 estudios de carácter epidemiológico con enfoque de riesgo en los últimos 10 años¹ confirman esta relación; lo que aún queda por aclarar es si realmente la homocisteína, o más bien, la hiperhomocisteinemia, es un factor causal o un elemento acompañante de la aterosclerosis, precisar cuáles son los mecanismos patofisiológicos subyacentes, y por último, si su corrección puede servir de prevención o de tratamiento eficaz de sus graves consecuencias, como son la enfermedad coronaria, los accidentes vasculares encefálicos y los eventos vasculares periféricos.

 Mecanismos patofisiológicos probables

Numerosos estudios con modelos in vitro, así como con animales de experimentación in vivo, y algunas investigaciones clínicas han tratado de establecer los mecanismos íntimos de la posible relación causaefecto entre hiperhomocisteinemia y aterogénesis. Es necesario aclarar que la inmensa mayoría de los estudios in vitro, fundamentalmente con cultivos de células endoteliales y musculares lisas de vasos sanguíneos obtenidos de animales y humanos, utilizan concentraciones de homocisteína muy altas (5-10 nmol/L), muy por encima de los valores fisiológicos y patofisiológicos, además, en muchos falta la confirmación de la especificidad para la homocisteína de los cambios observados, y queda la duda de si el efecto se debe al grupo tiol de cualquier molécula que lo posea;¹ de ahí que toda esta información deba interpretarse con la necesaria cautela y crítica. A partir del análisis de la literatura revisada se ha intentado resumir y sistematizar el conjunto de evidencias y hallazgos, los cuales se relacionan con los aspectos etiológicos y fisiopatológicos más aceptados del complejo fenómeno aterosclerótico, o sea, en correspondencia con la hipótesis de Ross de "la respuesta a la lesión"⁴⁹ que implica a las células endoteliales, las células musculares lisas, las células blancas, los trombocitos y un conjunto de biomoléculas que participan en un intrincado proceso crónico cada vez mejor caracterizado. Aunque se examinan los posibles mecanismos por separado se hará evidente que más bien se trata de un conjunto de vías y efectos concatenados.

Daño oxidativo

Durante la autoxidación de homocisteína se generan potentes especies reactivas del oxígeno, como son el anión superóxido, el peróxido de hidrógeno y el anión hidroxilo,^1,2,8,50,5 los que a su vez pueden provocar difunción endotelial, con el consiguiente daño de la pared vascular y sus graves consecuencias (regulación vasomotora alterada, cambio del fenotipo antitrombótico, activación y agregación plaquetaria, activación de la elastasa, aumento de la deposición de Ca²⁺ en la íntima arterial) y peroxidación de los lípidos de las lipoproteínas plasmáticas, fundamentalmente de las lipoproteínas de baja densidad (LDL), con la formación de hidroxicolesteroles altamente aterogénicos, la degradación de ácidos grasos polinsaturados, la formación de lisolecitina y la modificación aldehídica de los restos de lisina de la Apo B₁₀₀, con los consiguientes efectos citotóxicos y aterogénicos.^51,52

Efectos directos de la homocisteína y de la homocistina

Se ha reportado el efecto estimulante de la homocisteína sobre la síntesis de ADN en células musculares lisas (CMLs) en cultivo, obtenidas de vasos sanguíneos de humanos.⁵³ El efecto es bifásico, o sea, primero se observa un incremento de la intensidad de la biosíntesis de ADN, en la medida en que aumenta la concentración de homocisteína en el medio de cultivo de CMLs, seguido de inhibición de este proceso a concentraciones mucho mayores, que sobrepasan los límites patofi-siológicos.

Un efecto bifásico de la homocisteína se ha observado también sobre la actividad colagenasa medida por zimografía en la matriz extracelular de la pared vascular.⁵⁴

También se reporta la inhibición o el bloqueo que ejerce la forma reducida de este aminoácido sobre la interacción del activador tisular de plasminógeno con la anexina II,⁵⁵ esto puede provocar cambio del patrón antitrombótico de las células endoteliales de la pared vascular.

En su reciente revisión Jacobsen¹ especula sobre un hallazgo de su grupo: células endoteliales aórticas de humanos en cultivo no expresan la forma activa de la cistationina b -sintasa (CBS), por lo que estas células no pueden iniciar el catabolismo de la homocisteína por la vía de la transulfuración, haciéndolas más susceptibles a los incrementos de su concentración.

El mismo autor reporta que su grupo de investigación demostró que concentraciones de homocisteína del orden de los 10 a 50 m mol/L estimulan la expresión de la proteína quimiotáctica-1 (PQ-1) en células endoteliales aórticas en cultivo, efecto que no se logró con otros amino-ácidos azufrados (cisteína, cistina, metionina y homocistina).¹ La PQ-1 es un potente agente quimiotáctico para monocitos de la familia de las Quimiocinas C-C, por lo que este resultado apunta a uno de los fenómenos fisiopatológicos de la aterosclerosis, la respuesta inflamatoria de la pared vascular, en este caso producida por la elevada concentración de homocisteína.

Por otro lado, resultan de interés los resultados experimentales de Tyagi,⁵⁶ quien trató de demostrar que la forma oxidada de la homocisteína, la homocistina, puede causar alteraciones ateroscleróticas prematuras en el corazón. El autor cultivó células musculares lisas aisladas de las arterias coronarias de corazones humanos con cardiomiopatía idiopática. La adición de homocistina a los cultivos produjo un evidente aumento del número de CMLs, o sea, se estimuló la proliferación de estas células, lo cual fue bloqueado por la adición del antioxidante N-acetil cisteína (NAC). También la homocistina indujo la síntesis de colágeno en una forma dependiente del tiempo y de la dosis, efecto que se logró inhibir al añadir al medio de cultivo NAC o glutatión reducido. Y, por último, logró demostrar capacidad de ligar homocistina por proteínas de 25 a 40 kDa encontradas en la membrana plasmática y el citosol de estas células en cultivo, efecto que fue inhibido por la NAC. El autor sugiere que estas proteínas pueden ser receptores específicos para la homocisteína oxidada, con esto se abre un interesante campo de investigacón.

Efectos sobre el metabolismo del óxido Nítrico (no)

La exposición por largo tiempo de las células endoteliales a la homocisteína puede producir una disminución de la disponibilidad de NO por 2 vías: por afectación de su síntesis,^50,57 directamente o mediado por especies reactivas del oxígeno o productos de la peroxidación lipídica, y por agotamiento del gas ya formado al aumentar la posibilidad de formar S-nitrosoho-mocisteína,⁸ con esto se crea una especie de círculo vicioso que agrava aún más el daño oxidativo y bloquea el efecto vasodilatador de este peculiar mensajero químico.

Sin embargo, en las células musculares lisas es otro el efecto, Welch y otros⁵⁸ reportan que la homocisteína promueve directamente o mediada por especies reactivas del oxígeno, el aumento de la producción de NO en estas células por inducción de la sintetasa de óxido nítrico 2 (NOS 2) medida por el NFkB, lo cual habla a favor de la acción mitogénica de la homocisteína, pues se ha demostrado el papel del mencionado factor de transcripción para la proliferación de células musculares lisas en cultivo.⁵⁹

Alteraciones dependientes de la tiolactona de homocisteína

La tiolactona de homocisteína casi siempre se produce en ínfimas cantidades, pero al aumentar significativamente la concentración del aminoácido circulante puede incrementarse su formación y puede conducir a las situaciones siguientes:

• Combinación con las partículas de LDL, lo que trae como consecuencia su agregación y captación por los macrófagos de la ínfima arterial y las células espumosas de las placas de ateroma en formación.^2,33
• Conjugación con proteínas intrace-lulares y de secreción, a través de la acilación de restos de lisina por el carboxilo activado de la tiolactona, lo que conduce a alteraciones del metabolismo oxidativo, con esto se refuerza el daño oxidativo, y cambios fibróticos y proliferativos de las CMLs de la pared vascular.⁶⁰

McCully también ha sugerido el posible estímulo de la formación de fosfoadenosina fosfosulfato por parte de la tiolactona de homocisteína, lo que favorece la producción por las CMLs y la deposición de glicosamino glicanos sulfatados en la matriz extracelular en la pared vascular.⁶¹

No hay dudas de que a pesar de la enorme relación de hallazgos experimentales, es aún arriesgado aseverar que hay una relación causaefecto indiscutible entre hiperhomocisteinemia y aterosclerosis, pero sí es incuestionable que esta condición puede ser considerada como un factor de riesgo más de este complejo proceso patológico inherente a la vida del hombre. El conocimiento de las causas y factores que favorecen la elevación de este metabolito y sus derivados en la circulación general y los tejidos, así como las posibles vías de su corrección, en lo fundamental a través de la suplementación vitamínica y de correctos hábitos dietéticos y, en definitiva de un estilo de vida sano -aunque no se haya probado científicamente que la disminución de la concentración plasmática de la homocisteína total logre detener los procesos ateroscleróticos y sus principales manifestaciones- introduce nuevos retos a las Ciencias Médicas, al enfoque de este flagelo y sobre todo a los aspectos de prevención y promoción de salud.

SUMMARY

A review on the details of the metabolism of homocysteine, a sulfur-containing amino acid that is normally obtained from methionine during the accomplishment of its function as a donor of methyl groups was made. Its possible metabolic destinations are analyzed, particularly the remethylation and the transsulfuration, in which the coenzymatic forms of vitamins B_6, B₁₂ and folate are involved, as well as its oxidation with which homocystine and mixed disulphides including the so-called homocystein attached to protcin, which is the main form circulating in plasma and in other destinations described in literature, are originated. The methods for stimating its plasmatic concentration and its reference values are related. The possible cause of hyperhomocysteinemia and the physiopathological mechanisms that link this status to atherogenesis and that try to explain the proposed hyperhomocysteinemia- atherosclerosis relation established by the results of epidemiological and clinical studies during the last 30 years are analyzed.

Subject headings: HOMOCYSTEINE/metabolism; ATHEROSCLEROSIS.

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Recibido: 1 de junio de 1999. Aprobado: 15 de junio de 1999.
Dr. Arturo Menéndez Cabeza. Ave. Los Ancianos, Edificio No.13, Apto 21. Reparto Previsora, Camagüey.
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