Trabajos de revisión

Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía

Anticuerpos antifosfolípidos en la isquemia cerebral

Lic. Idalmis Suárez Luis y Lic. Yamira Rodríguez Rodríguez

RESUMEN

Se revisó una serie de trabajos publicados por diversos autores en estas 2 últimas décadas, que muestran evidencias de una positividad acerca de la presencia de anticuerpos antifosfolípidos, en pacientes jóvenes con ictus de etiología no definida e historia de mayor frecuencia de episodios secundarios en aquellos con presencia de estos anticuerpos, que pacientes jóvenes con ictus sin la presencia de estos. Los anticuerpos anticardiolipina y el anticoagulante lúpico han sido hasta el momento los más estudiados, pero han comenzado a reportarse anticuerpos antifosfolípidos con otras especificidades, los cuales pudieran constituir marcadores inmunes más específicos para el ictus en adultos jóvenes de causa no determinada. Es necesario profundizar el estudio de los diferentes posibles antígenos de los anticuerpos antifosfolípidos, sus especificidades y mecanismos patológicos, para poder tener un marcador inmune fosfolipídico útil en el diagnóstico de pacientes jóvenes con ictus y la presencia de estos anticuerpos.

DeCS: ISQUEMIA CEREBRAL/diagnóstico; TRASTORNOS CEREBROVASCULARES/diagnóstico; ANTICUERPOS DE ANTICARDIOLIPINA; INHIBIDOR DE COAGULACION DEL LUPUS.

La enfermedad cerebrovascular (ECV) constituye un grupo de enfermedades, las cuales involucran invariablemente a los vasos sanguíneos encargados de la irrigación del sistema nervioso. Esta enfermedad ocupa el tercer lugar en la morbilidad y mortalidad del adulto en países desarrollados.1 Se clasifica en isquémica y hemorrágica, la isquemia cerebral se presenta en 80 % del total de las ECV.1

El infarto cerebral constituye el conjunto de manifestaciones clínicas, radiológicas o patológicas que aparecen como consecuencia de la alteración cualitativa o cuantitativa del aporte circulatorio a un territorio encefálico, lo que determina un déficit neurológico de más de 24 h de duración que es expresión de una necrosis tisular.2

No obstante los extensos estudios que se realizan internacionalmente, 30 % de las ECV isquémicas en pacientes jóvenes no tienen una etiología definida.3

En los últimos años ha despertado un gran interés el estudio de los anticuerpos antifosfolípidos (Ac aPl) por estar relacionados algunos con enfermedades neurológicas o sistémicas, y es considerada la presencia de estos anticuerpos como un modelo de trombosis mediado por el sistema inmune. De este modo se ha reconocido la asociación entre los anticuerpos antifos-folípidos y la ECV.4,5

El síndrome antifosfolípido es definido por la expresión de Ac aPl, en asociación a eventos trombóticos arteriales o venosos y recurrentes pérdidas fetales en presencia de una positividad a anticoagulante lúpico o anticuerpos anticardiolipina, independien-temente de la presencia de una enfermedad autoinmune o no.6,7

DESARROLLO

Anticuerpos anticardiolipina y anticoagulante lúpico

Los Ac aPl fomentan un estado protrombótico inmunomediado, constituyen una familia heterogénea de autoanticuerpos con reactividad cruzada diversa, asociados con un síndrome clínico en el cual predominan los eventos de trombo oclusión. Las manifestaciones de trombo oclusión del síndrome antifosfolípido (SAP) son con frecuencia recurrentes, típicamente afectan a adultos jóvenes y se han asociado con trombosis tanto arterial como venosa.6,8,9 Los trombos se forman directamente en los vasos sanguíneos o válvulas cerebrales.4

Las causas del riesgo incrementado de embolismo y trombosis arteriales y venosas en el SAP no han sido identificadas de forma concluyente, no se ha reportado un mecanismo patológico único que explique los eventos trombóticos que ocurren en el SAP y puede ser que diversos mecanismos actúen de manera diferente en distintos pacientes, en dependencia de las características de sus Ac aPl.10 Se ha sugerido que los Ac aPl están asociados con daño endotelial, agregación plaquetaria, alteraciones de la coagulación y activación del complemento.11-15

Los anticuerpos anticardiolipina detectados por ELISA y el anticoagulante lúpico que prolonga los ensayos de la coagulación constituyen las pruebas convencionales para los anticuerpos antifosfolípidos, los cuales se encuentran mejor caracterizados y estandarizados actualmente.15

Los Ac aPl son inmunoglobulinas circulantes de la variedad IgG, IgA o IgM expresados en GPL, APL y MPL respectivamente, donde un GPL es la unidad de un microgramo de inmunoglobulina purificada por mililitro por el método de ELISA, en el cual la cardiolipina como antígeno ha sido ampliamente usada para la detección de Ac aCl. El isotipo IgG es el más común en el SAP, y está significativamente asociado con el primer ictus.16-18

Los Ac aCl IgM frecuentemente son inducidos por drogas, se presentan después de un proceso infeccioso o pueden estar elevados en una fase aguda como reacción a estímulos no específicos. Son transitorios y pueden desaparecer con el tiempo, no están relacionados con trombosis.18

Por causa de las fluctuaciones de los niveles de anticuerpos muchos autores recomiendan cuantificarlos nuevamente en un período de 6 a 8 semanas, en general los pacientes con trombosis y Ac aCl positivos, permanecen positivos.18

El anticoagulante lúpico (LA) inhibe los ensayos de la coagulación dependientes de fosfolípidos, es diagnosticado en 4 pasos: un método de detección que demuestre una anormalidad en las pruebas de coagulación dependientes de fosfolípidos, posteriormente estudios con mezclas de plasmas deben establecer que las anormalidades se deben a la presencia de un inhibidor de la coagulación, probar que el inhibidor está dirigido al fosfolípido y no contra otros factores específicos de la coagulación, es necesario realizar pruebas confirmatorias que demuestren un incremento o alteración de la concentración de los fosfolípidos y la presencia de otras coagulopatías.19,20

Es válido destacar como habíamos señalado antes que el anticoagulante lúpico y el Ac aCl son detectados por métodos diferentes, los Ac aCl son definidos por su especificidad antigénica independientemente de sus propiedades funcionales; mientras que los anticuerpos LA son definidos por su efecto sobre la coagulación sin tener en cuenta su acción inmunológica.21

Estos grupos se interceptan, aunque no son idénticos. La discrepancia entre Ac aCl y LA se ha reportado en varias investigaciones; por ejemplo; Lockshin y otros22 estudiaron una población obstétrica donde 24 % de sus pacientes con LA no tenían evidencias de Ac aCl. Un similar sobrelapamiento pero distinta reactividad ha sido reportada con Ac aCl en el lupus eritematoso sistémico (LES) y la sífilis.23 En pacientes con ictus se ha descrito positividad a Ac aCl o a LA, e incluso a ambos; de ahí la importancia de investigar la presencia de los 2 en pacientes con ictus.24-26

b2 glicoproteína I

La b2 glicoproteína I (b2 GPI) es un anticoagulante natural que inhibe los pasos intrínsecos de la coagulación y la actividad protrombinasa de las plaquetas. La unión y alteración subsecuente del cofactor (b2 GPI) puede producir estados protrombóticos.27

La inhibición de b2 GPI por Ac aPl se ha postulado estar dirigida a estados de hipercoagulabilidad y constituye la medida clínica del SAP.

Anticuerpos a b2 GPI o al complejo b2 GPI/cardiolipina son comunes en pacientes con SAP, aunque puede existir positividad indistintamente a uno de los dos, sin que de necesidad se detecten siempre anticuerpos a ambos.28

Otros cofactores como protrombina, proteína C activada, proteína S y anexin V han demostrado ser necesarios para que los Ac aPl ejerzan su actividad inmunológica.29,30

Papel de los Ac aPl en el ictus

En 1996 Olhadeurige31 investigó la presencia de Ac aCl en pacientes jóvenes con un primer evento de isquemia y otras enfermedades neurológicas como esclerosis múltiple, Huntington, neurofibromatosis, neuropatías, etc. Sus encuentros no sugieren que la positividad observada de Ac aCl esté relacionada con daño del SNC, sino que está relacionada específicamente con daño vascular cerebral, la mayor frecuencia de Ac aCl IgG es observada en el grupo de pacientes con isquemia cerebral.

Numerosos estudios han mostrado una asociación entre los Ac aPl, trombosis recurrente e isquemia cerebral en adultos jóvenes, donde los pacientes con ictus asociados a la presencia de los Ac aCl han tenido historia de mayor frecuencia de episodios recurrentes, que pacientes jóvenes con ictus sin la presencia de tales anticuerpos. De igual modo se ha reportado una positividad a Ac aCl mayor en pacientes con ictus de causa no determinada que en aquellos pacientes con ictus de causas definidas.32-35 En un trabajo publicado35 se reporta 10 % de positividad a Ac aCl en pacientes con un primer ictus, y resulta la positividad a Ac aCl más común en el grupo de pacientes con ictus de causa indefinida.

El ictus isquémico asociado con Ac aPl es generalmente de moderado tamaño. Tanto las angiografías como los ecocardiogramas en un tercio de los casos son normales y los ecocardiogramas demuestran lesiones predominantemente de la válvula mitral que no son específicas, pero pueden representar una fuente potencial cardíaca de ictus.36-38

En la literatura internacional se ha reportado que pacientes con positividad a anticuerpos anticardiolipina son susceptibles de sufrir episodios múltiples de isquemia cerebral,14 lo cual incrementa la morbilidad y mortalidad, por lo que estudiando y conociendo estos grupos de pacientes se puede contribuir a la prevención de episodios secundarios.

En un trabajo publicado en 199939 investigaron la prevalencia de Ac aCl en 31 pacientes sin evidencias de enfermedad autoinmune con trombosis venosa cerebral diagnosticados por angiografía y tomografía axial computadorizada. Los Ac aCl fueron detectados en 22,6 % de los pacientes con trombosis venosa cerebral comparado con 3,2 % de positividad a Ac aCl en el grupo control; no existían diferencias entre ambos grupos respecto a las características demográficas y factores de riesgo asociados. Concluyen que la presencia de Ac aCl puede constituir un marcador de riesgo de trombosis venosa cerebral y sugieren la necesidad de profundizar en estudios con un mayor número de pacientes para poder establecer el papel de los Ac aCl en la patogenie de esta enfermedad.

La media de recurrencia del ictus en pacientes con Ac aCl oscila entre 13-18 % según varios estudios realizados.26,32,40,41

Verro y otros en 199814 estudian un grupo de pacientes con ataques transitorios de isquemia, ictus isquémico e isquemia ocular donde encuentran una media de recurrencia más baja que las reportadas anteriormente, que resultó 5 % de recurrencia. Este valor para ellos puede ser porque su muestra es de pacientes con Ac aCl altamente positivos (IgG>100 GPL) y que la alta positividad de Ac aCl vista puede no estar necesariamente relacionada con predecir el desarrollo de la enfermedad, no obstante proponen realizar este estudio con un mayor número de pacientes, dado que la media de recurrencia obtenida puede estar afectada por un error tipo II causado por la pequeña muestra estudiada. Sugieren con sus resultados que los eventos cerebrovasculares asociados a alta positividad de Ac aCl IgG>100GPL pueden ocurrir en adultos jóvenes y son con frecuencia múltiples y relativamente menores, aunque no se correlaciona la incapacidad física con el título de Ac aCl IgG. Estos altos títulos están también relacionados con la presencia de factores de riesgo como: tabaquismo, hiperlipidemia, trombosis sistémicas, enfermedad cardíaca oculta y la presencia de LA, con predominio del hábito de fumar e hiperlipidemias.

Otros investigadores tienen reportado similares encuentros, ellos plantean que el daño endotelial causado por la presencia de factores de riesgo convencionales del ictus puede causar la exposición de antígenos que se encuentran normalmente reclutados dentro de la bicapa de fosfolípidos, y estimular una respuesta de Ac aCl.42-44

Posteriormente en 1999 Tanne y otros45 investigaron la asociación entre la inmunorreactividad a Ac aCl y la presencia de múltiples factores de riesgos cerebrovasculares identificando una asociación positiva de dosis-respuesta en los grupos estudiados entre el número de factores de riesgo presentes y la inmunorreactividad a Ac aCl GPL, reportaron que la inmunorreactividad en los rangos de 10 a 20 GPL, 20 a 40 GPL y mayor que 40 GPL fueron de 8, 4 y 2 % respectivamente, en el grupo de pacientes que no presentaban factores de riesgo asociados contra 9, 13 y 6 % respectivamente, en los pacientes con 3 factores de riesgo de los estudiados presentes. Encontraron además una asociación significativa entre el incremento del número de factores de riesgo y la inmunorreactividad GPL en el grupo de pacientes con ictus. Enfatizaron la importancia de tener en cuenta al proponer ensayos específicos para trombosis la presencia de múltiples factores de riesgo cerebrovasculares y que debe ser considerado en los criterios diagnósticos del SAP la presencia de múltiples factores de riesgo.

La presencia de anticuerpos antifos-folípidos pueden estar dirigidos no solamente a fosfolípidos que se encuentran en las membranas celulares, sino también contra el complejo de la proteína plasmática beta 2 glicoproteína I, asociados a fosfolípidos con carga negativa, más que a fosfolípidos solamente, o a la proteína beta 2 glicoproteína I sola; y pudieran ser predictores más específicos de fenómenos tromboembólicos.27,46

Anticuerpos antifosfolípidos (Ac aPl) de otras especificidades como anticuerpos antifosfatidilserina, antifosfatidilinositol y antifosfatidilcolina comienzan a tener igual o mayor importancia, aunque han sido poco estudiados y menos caracterizados.34,47-50

Algunos pacientes con manifestaciones clínicas del SAP pueden presentar de forma persistente negatividad a los anticuerpos anticardiolipina y al anticoagulante lúpico en ensayos convencionales, pero pueden tener anticuerpos dirigidos contra otros fosfolípidos aniónicos como fosfatidilserina y fosfatidilinositol y, de forma ocasional a fosfolípidos neutrales como la fosfa-tildiletanolamina.34,47-50 Datos preliminares también sugieren el hecho de que algunos anticuerpos dirigidos contra la fosfa-tidilserina pueden reaccionar directo con el tejido del SNC y estar específicamente relacionados con el ictus isquémico.51,52

En 1993 Toschi y otros53 en un estudio de pacientes con lupus eritematoso sistémico demuestran que 47 % de los pacientes negativos a la presencia de anticuerpos anticardiolipina, tenían anticuerpos a otros epitopes no cardiolipínicos, sugirien así que anticuerpos antifosfolípidos no cardiolipina pueden ser predictivos de complicaciones trombóticas en el LES.

En otro trabajo publicado por estos autores en 1998 demuestran la alta prevalencia de anticuerpos antifosfatidilinostol (Ac aPI) en un grupo de pacientes jóvenes con isquemia cerebral de etiología no conocida; sugirien de este modo que los Ac aPI pueden constituir un marcador inmnológico importante en pacientes jóvenes con Ictus isquémico de etiología no definida.34

Consideraciones finales

Los estudios realizados en las 2 últimas décadas han dejado evidencias de la influencia del sistema inmune en la isquemia cerebral, aunque es de vital importancia continuar las investigaciones acerca de los mecanismos fisiopatológicos de los anticuerpos antifosfolípidos. Es necesario profundizar los estudios encaminados a encontrar un marcador inmune fosfolipídico que pueda constituir un criterio diagnóstico de la isquemia cerebral en pacientes jóvenes sin etiología definida hasta el momento.

Summary

A review of a series of papers published by different authors in the last 2 decades showing evidence of a positivity about the presence of antiphospholipid antibodies in young patients with ictus of undefined etiology was made. It was also found a history of higher frequency of secondary episodes in those patients with these antibodies than in young patients with ictus without them. The anticardiolipin antibodies and the lupus anticoagulant have been the most studied so far, but antiphospholipid antibodies with other specificities that may be more specific immune markers for ictus of undetermined cause in young adults are also being reported. It is necessary to go deep into the study of diverse possible antigens of the antiphospholipid antibodies, their specificities and pathological mechanisms to have a useful phospholipid immune marker in the diagnosis of young patients with ictus and with the presence of these antibodies.

Subject headings: BRAIN ISCHEMIA/diagnosis; CEREBROVASCULAR DISORDER/diagnosis; ANTIBODIES; ANTICARDIOLIPIN; LUPUS COAGULATION INHIBITORS.

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Recibido: 20 de julio de 2001. Aprobado 9 de abril de 2001.
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