Trabajos de Revisión

Centro de Investigaciones Biomédicas

Anemia hemolítica por deficiencia de G6PD y estrés oxidativo

Lic. Tatiana Acosta Sánchez, Dr. Daniel Pedro Núñez y Lic. Mayelin Suárez Luengo

Resumen

Se pretendió considerar la relación existente entre el papel que desempeña la G6PD y el estrés oxidativo, además, exponer los posibles mecanismos que ocasionan la hemólisis. La glucosa 6 fosfato deshidrogenasa es una de las enzimas críticas para el funcionamiento y la supervivencia de los glóbulos rojos. Al analizar la función de esta enzima en el eritrocito se comprende su estrecha vinculación con los procesos relacionados con el estrés oxidativo, en los individuos que son portadores de formas enzimáticas con actividad disminuida. Los pacientes portadores de esta deficiencia enzimática son susceptibles a la acción de los agentes oxidantes, esto hace que la mayoría de los casos presenten una anemia hemolítica de intensidad variable desencadenada por la ingestión de ciertas drogas, habas limas o en el transcurso de procesos infecciosos severos. Otra forma de presentación es la ictericia neonatal.

DeCS: ANEMIA HEMOLITICA; ESTRES OXIDATIVO; GLUCOSAFOSFATO DESHIDROGENASA.

Glucosa-6-fosfato deshidrogenasa/ función

En virtud de que los glóbulos rojos carecen de núcleo y pierden sus mitocondrias en la medida en que maduran, los eritrocitos maduros no poseen una maquinaria celular que les permita obtener energía, sintetizar proteínas y ácidos nucleicos como el resto de las células del organismo. Es por eso que utilizan vías alternativas para mantener estables los niveles de ATP y de poder reductor necesarios para cumplir sus funciones vitales. Para esto se sirven de la energía proveniente de la degradación de la glucosa.1

La glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD) interviene en la primera reacción de la ruta de las pentosas, catalizando la conversión de glucosa 6-fosfato (G6P) proveniente de la glucólisis anaerobia en 6-fosfogluconato (6PG) y obteniendo NADPH a partir de la nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADP). Esta vía es la principal fuente de obtención de la forma reducida del NADP en los eritrocitos humanos; en esta por cada mol de glucosa que se metaboliza se producen 2 mol de NADPH.1,2

Deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa eritrocitaria/definición

La deficiencia de (G6PD) eritrocitaria es un desorden hereditario ligado al cromosoma X, en el cual la disminución de la actividad de la enzima da por resultado una anemia hemolítica.

La deficiencia de esta enzima se considera un error latente, que no se manifiesta a menos que se produzcan determinadas alteraciones en el ambiente, generalmente la ingestión de sustancias o infecciones que hacen que se pongan de manifiesto la existencia del defecto enzimático.3,4

La deficiencia se expresa por completo en los varones, y las hembras heterocigóticas son en apariencia normales. En estas últimas la actividad enzimática media de la G6PD puede ser normal, moderadamente reducida o muy deficiente, según la distribución de la población celular. Las células deficientes en estas mujeres son tan susceptibles a lesiones oxidantes como las células deficientes en varones; sin embargo, la magnitud total de la hemólisis es menor porque la población de células vulnerables es pequeña.1,5,6

Relación entre el papel que ejerce la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa en el eritrocito y el estrés oxidativo

En condiciones en que se acelera la oxidación de NADPH, la derivación de glucosa a través de la ruta de las pentosas puede aumentar cuando menos 10 veces. La coenzima NADPH es la donante de electrones fundamental para un número importante de reacciones enzimáticas. Algunas de estas reacciones, como por ejemplo, la catalizada por la enzima glutatión reductasa (GR), es esencial en la protección de la célula contra el estrés oxidativo.1,7,8

Las reacciones más importantes que se relacionan con la oxidación de NADPH son las que se relacionan con el glutatión. Los eritrocitos contienen concentraciones relativamente altas (2 mM) de glutatión reducido (tripéptido: g-glutamilcisteinilglicina) que sintetizan los eritrocitos maduros, el cual protege a los eritrocitos de lesiones provocadas por agentes oxidantes como el anión superóxido (O2-), el peróxido de hidrógeno (H2O2) y el radical hidroxilo (OH·), los cuales se producen de manera continua en los eritrocitos normales, a modo de productos accesorios de la oxidación de la hemoglobina por su carga peligrosa de oxígeno.9-11 Los fagocitos activados (por ejemplo, durante las infecciones) y los eritrocitos, en presencia de ciertos fármacos, generan grandes cantidades de oxidantes. La acumulación de estos agentes ocasiona lesiones en los lípidos y las proteínas celulares, proceso que por lo general evita el glutatión reducido (GSH), el cual convierte estequiométricamente el peróxido de hidrógeno (H2O2) en agua (H2O) a través de la enzima glutatión peroxidasa (GSH-Px), por lo tanto, la eliminación de cada molécula de H2O2 requiere de una molécula de NADPH, la cual es producida por la G6PD.9-13

Mecanismo de hemólisis

Es bien conocido que la deficiencia de G6PD produce un fallo en el metabolismo del GSH y el resultado de esto es la hemólisis. Como un elevado número de variantes deficientes de G6PD no se asocian a hemólisis crónicas, se puede inferir que una pequeña cantidad de actividad residual es suficiente para los requerimientos del eritrocito.8,10

En las variantes deficientes de G6PD con hemólisis crónicas asociadas es evidente que la producción de NADPH es inadecuada, aunque se desconoce con exactitud como esto ocasiona la hemólisis. Una explicación razonable es que en estos casos los niveles de GSH son tan bajos que los grupos sulfhidrilos críticos en algunas proteínas claves no pueden ser mantenidos en su forma reducida y se producen uniones intramoleculares e intermoleculares entre estos grupos. Se ha observado la formación de agregados de las proteínas del citoesqueleto de la membrana del glóbulo rojo, en pacientes con anemia hemolítica por déficit de G6PD. Estos agregados disminuyen la deformabilidad de la célula y pueden alterar la superficie celular, haciéndolas reconocibles por los macrófagos como anormales y dando lugar a la producción de una hemólisis extravascular.14

La secuencia exacta de los eventos se desconoce, pero se han demostrado con exactitud los pasos siguientes:

Algunos de los agentes que causan hemólisis estimulan la vía de las pentosas, esto indica que, en su presencia se requiere de un incremento en la producción de NADPH.

Una caída de los niveles de GSH se asocia invariablemente a episodios hemolíticos en individuos deficientes de G6PD.

En algunos casos, particularmente en el favismo, la hemólisis aguda se asocia con la formación masiva de cuerpos de Heinz y su presencia sirve de mediador en la destrucción de los glóbulos rojos.

Los radicales de oxígeno generados por la autooxidación de la hemoglobina también contribuyen a la formación de cuerpos de Heinz, proteólisis intracelular y peroxidación de los lípidos de la membrana.8,11

Todos estos hechos indican claramente que la hemólisis aguda en la deficiencia de G6PD resulta de un fallo en el glóbulo rojo, cuando este es estimulado a incrementar la producción de NADPH necesario para la eliminación del peróxido de hidrogeno y los radicales libres del oxígeno, por lo que se ha denominado hemólisis oxidativa.11,12

Características clínicas de la deficiencia de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa y su relación con el estrés oxidativo

Anemia hemolítica congénita no esferocítica (AHCNE)

Newton y Bass describieron el primer caso de AHCNE en 1958. Luego del nacimiento, los síntomas de AHCNE pueden aparecer inmediatamente. El recién nacido es anémico y presenta íctero. En ocasiones la concentración de hemoglobina es normal y la hemólisis está compensada, pero el estrés oxidativo producido por el déficit en la producción de NADPH por la deficiencia en la actividad de G6PD y, por consiguiente, en el mantenimiento de los niveles de glutatión reducido, puede llevar a una dramática caída en los niveles de hemoglobina.

A menudo una infección aguda o la administración de una droga oxidante precipita los episodios hemolíticos y ocasiona que el niño requiera de atención médica.15,16

Íctero neonatal

Ha sido reportado que la ictericia en los recién nacidos, está asociada con la deficiencia de la G6PD. Muchos de los reportes provienen de la región mediterránea, aunque de manera esporádica, han sido reportados casos en otras partes del mundo. La causa del íctero neonatal no está clara. Generalmente, la variante enzimática de G6PD encontrada en estos infantes es del tipo B- (variante deficiente con actividad enzimática muy disminuida), lo que implica una relación directa con la presencia de un estrés oxidativo, provocado por una disminución en la defensa antioxidante del eritrocito.4 Los infantes con íctero neonatal no tienen antecedentes de exposición a fármacos, aunque la presencia en el ambiente de un producto químico capaz de causar hemólisis no puede ser excluida. La transferencia a través de la placenta de fármacos y compuestos químicos tomados por la madre ha estado implicada, en ocasiones, como la causa del íctero neonatal.4,17

Favismo

Se denomina favismo a la hemólisis aguda que se desarrolla en algunos individuos después de la ingestión de los frijoles fava (Vicia faba) o la inhalación del polen de estos frijoles. Desde hace muchos años se ha establecido que existe una relación directa con la deficiencia de G6PD y se puede aseverar que todo individuo que presenta favismo es deficiente de G6PD, pero no todos los deficientes presentan hemólisis por la ingestión de este alimento.

Los síntomas del favismo se desarrollan pocas horas después de la ingestión. Los más comunes son las náuseas, vómitos, malestar y vértigo. A estos síntomas les sigue una hemólisis aguda donde, a menudo, el conteo de eritrocitos cae por debajo de 1,0 x 10 12/L. En la mayoría de los glóbulos rojos son vistos cuerpos de Heinz. Están presentes la hemoglobinemia y la hemoglobinuria. Los síntomas generalmente cesan luego de 2 a 6 d.18

En la actualidad está establecido que el favismo en el área mediterránea es debido a la ineficiente variante B- de la enzima G6PD, aunque otras variantes pueden también causar favismo. La fisiopatología de la hemólisis ha sido bien estudiada, el glóbulo rojo sufre un daño oxidativo producido por un agente químico y entre los que se han identificado están: pirimidina, aglicón, divicina e isouramil en combinación con el ácido ascórbico.19

Anemia hemolítica inducida por infecciones

La infección es otra de las causas de hemólisis en individuos deficientes de G6PD. La severidad del proceso hemolítico está igualmente influenciada por un número de factores, entre estos la administración de drogas oxidantes, cifra inicial de hemoglobina, función hepática y la edad. Muchas infecciones por bacterias y virus son mencionadas como desencadenantes; particularmente importante son la hepatitis tipo viral, la neumonía y la fiebre tifoidea.3,20

El mecanismo de hemólisis inducida por infecciones no es bien conocido; una explicación puede ser que la generación de peróxido de hidrógeno por los neutrófilos polimorfonucleares puede provocar una disminución en la cantidad de glutatión reducido, cuya función es eliminar del glóbulo rojo la acumulación de metabolitos que oxidan a los grupos sulfhidrilos formados por el estrés oxidativo, por lo que disminuye la capacidad protectora de la célula. Por otra parte, la activación de los neutrófilos interviene directamente en la peroxidación de los lípidos de la membrana y provoca de forma directa la destrucción de la célula. Ambos mecanismos influyen en la destrucción de los eritrocitos, pero posiblemente no son los únicos.4,5,19

Anemia hemolítica inducida por fármacos

La aparición de episodios hemolíticos después de la ingestión de ciertas drogas tuvo su origen en individuos de la raza negra que recibieron primaquina.9 Posteriormente se descubrieron muchas drogas con efecto similar, constituyendo la anemia hemolítica aguda inducida por fármacos el prototipo clínico de la deficiencia de G6PD.4,5,19

El mecanismo exacto de destrucción de los glóbulos rojos por estos fármacos todavía no está esclarecido. Compuestos como el azul de metileno y el monosulfato de fenacina oxidan directamente el NADPH a NADP+. Otros como el ascorbato, la nitrofurantoína y el doxorubicina oxidan el GSH. Hay otros compuestos químicos como la primaquina y el daunorubicina que oxidan tanto al NADPH como al GSH. Los episodios típicos de hemólisis se producen de 1 a 3 d después de la administración del fármaco. Hay una rápida caída de los valores del hematócrito y de la hemoglobina (Hb), y la orina se torna carmelita oscura. Generalmente con una duración de 4-6 d la hemólisis cesa, y se presenta una reticulocitosis, seguida por un ascenso del hematócrito y de la Hb.3,21-24

Numerosas han sido las drogas reportadas como inductoras de cuadros hemolíticos en personas portadoras de variantes deficientes de G6PD, entre las cuales se pueden mencionar las siguientes:

Antipalúdicos: quinina, quinacrina, primaquina, pamaquina, pentaquina,(3) cloroquina.(2)

Antipiréticos/analgésicos: acetanilida,(3) aspirina,(2) acetoaminofen.(1)

Sulfonamidas: sulfanilamida, sulfacetamida, sulfapiridina,(3) sulfadimina,(2) sulfisoxazol.(1)

Sulfonas: sulfametoxazol, dapsone.(3)

Nitrofuranos: nitrofurantoína.(3)

Otros: ácido nalidíxico, niridazol, azul de metileno, fenazopiridina,(3) ciprofloxacina, cloranfenicol, ácido ascórbico,(2) doxorubicina, probenecid, l-dopa, dimecaprol.(1)

(1) Drogas con posible asociación, que actualmente están en estudio.9,23-25

(2) Drogas que pueden causar hemólisis significativa solo cuando se administran en dosis terapéuticas prolongadas a sujetos con variantes deficientes severas de G6PD.

(3) Drogas con asociación confirmada entre su ingestión y el desencadenamiento de anemia hemolítica.

Summary

The objective of this paper was to consider the relationship existing between the role played by G6PD and the oxidative stress, and to explain the possible mechanisms producing hemolysis. Glucose-6-phosphate dehydrogenase is one of the critical enzymes for the functioning and survival of the red blood cells. On analyzing the function of this enzyme in the erythrocyte, it is understood its close linking with the processes related to oxidative stress among the individuals carriers of enzimatic forms with diminished activity. The patients carriers of enzymatic deficiency are susceptible to the action of the oxidizing agents and it makes that most of the cases present an hemolytic activity of varying intensity produced by the ingestion of certain drugs, habas limas or during the course of severe infectious processes. Another way of presentation is neonatal icterus.

Subject headings: ANEMIA, HEMOLYTIC; OXIDATIVE STRESS; GLUCOSE PHOSPHATE DEHYDROGENASE.

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Recibido: 8 de enero de 2003. Aprobado: 16 de junio de 2003.
Lic. Tatiana Acosta. Avenida 49 No. 5406 e/ 54 y 56. La Ceiba, municipio Playa. Ciudad de La Habana, Cuba.