Trabajos originales

Instituto de Ciencias Básicas y Preclínicas “Victoria de Girón”
Centro Nacional de Hemoderivados

Estudio de fase I de la gammaglobulina hiperinmune anti-hepatitis B, con criterios de exclusión o sin estos

Dr. Antonio González Griego, Lic. Ramón Caro Machado, Dr. Josué Acosta Acosta, Dra. Victoria González Ramírez, Dra. Elsa García Castillo, Dr. Jorge Arturo Santiesteban, Dra. Alina Alerm y Dra. Victoria Ramírez

RESUMEN

Se evaluó la seguridad fase I de la gamma hiperinmune producida en Cuba contra la hepatitis B, en una muestra de personas con antecedentes alérgicos y sin estos. Se realizó un estudio con los 7 lotes de gammaglobulina hiperinmune obtenida en el Centro Nacional de Hemoderivados con todas las características para ser aplicada al humano. Se hizo en 2 fases para cada uno de los lotes, en la primera se le administró gammaglobulina hiperinmune 200 UI, junto con la primera y segunda dosis de la vacuna anti-hepatitis B, a 10 convivientes para cada lote (70 sujetos sin antecedentes patológicos familiares ni personales de hipersensibilidad tipo I). En la segunda fase a 20 convivientes para cada lote (140 sujetos) se les realizó el mismo procedimiento en la administración de la gamma, pero en personas con antecedentes de hipersensibilidad tipo I. Todos los estudios de forma colectiva e individual fueron precedidos de conferencias impartidas por profesores incluidos en este trabajo, que concluyó con la obtención del consentimiento informado individual para todos los participantes. No se detectaron efectos indeseables ni locales ni sistémicos en ninguno de los participantes en el estudio. La inocuidad observada permitirá continuar con fases posteriores de estudios clínicos.

DeCS: GAMMAGLOBULINAS/ inmunología; VIRUS DE LA HEPATITIS B/ inmunología; HEPATITIS B/ inmunología; HEPATITIS B/ transmisión; VACUNAS CONTRA HEPATITIS VIRAL/ uso terapéutico.

 

 

La incidencia del virus de la hepatitis B (VHB) sobre la población causando la hepatitis B positiva, sigue siendo un problema de salud a escala mundial.¹

Las vías principales de trasmisión de la enfermedad son: vertical madre-hijo (embarazadas AgsHB positivo), sobre todo si son AgeHB positivo intraútero (raro), leche materna, por el contacto sexual, sangre, líquidos corporales infectados; también se ha reportado infección por mecanismos no esclarecidos, en la tercera parte de los infectados. Los enfermos agudos y los portadores crónicos son la fuente principal de la trasmisión, sobre todo los reservorios asintomáticos, que constituyen un elemento importante desde el punto de vista epidemiológico en la trasmisión de la hepatitis B. Los reservorios asintomáticos poseen altos niveles de antigenemias que se relacionan con altas concentraciones de DNA para este virus.^2-4

Los convivientes con estos reservorios asintomáticos de la hepatitis B constituyen un personal de alto riesgo de exposición por lo planteado anteriormente, es por eso que se necesitan niveles protectores de anticuerpos para este personal en riesgo con la suficiente inmediatez en los susceptibles convivientes, para evitar así su infección y garantizar su protección. Por lo que la inmunización, activa, debe ir combinada con una inmunización pasiva (gammaglobulina hiperinmune contra la hepatitis B), logrando rápidamente niveles protectores de anticuerpos.³ Stevens Cladd y otros demostraron la eficacia y seguridad de la administración conjunta de la gamma y la vacuna, sin demostrarse eventos adversos en ningún caso.³

La absorción de la gammaglobulina hiperinmune administrada por vía intramuscular comienza alrededor de 20 min después de su aplicación. La concentración máxima que se alcanza en sangre depende de la edad, del estado físico del paciente y se consigue generalmente entre los 2 y 6 d siguientes a la inyección.^5,6 La vida media varía entre 17,5 y 25 d, con media de 21 d aproximadamente.^7,8

Se han reportado eventos adversos con la administración de la gammaglobulina hiperinmune como son: sensibilidad transitoria en la zona de inyección, reacciones cutáneas, episodios febriles, indisposición, náuseas, vómitos, taquicardia, bradicardia, hipotensión, sudoración, urticaria, disnea que en aislados casos puede llegar al shock, y con menos incidencia la artritis y mialgia.⁴

La importación de derivados de la sangre esta prohibida en Cuba por razones de seguridad, por lo que contar con una gammaglobulina hiperinmune anti-hepatitis B de producción nacional es un logro importante en la profilaxis de esta entidad.

La gamma cubana producida en la planta de hemoderivados se le administró a 20 voluntarios de la institución y del Departamento de Inmunología “Victoria de Girón”, no presentándose ningún efecto adverso.⁹

El presente trabajo evalúa la seguridad (fase I) de la gammaglobulina hiperinmune producida en Cuba contra el virus de la hepatitis B, en una muestra de personas con antecedentes alérgicos y sin estos.

MÉTODOS

Se realizó un estudio con 7 lotes de gammaglobulina hiperinmune obtenida en el Centro Nacional de Hemoderivados con todas las características para ser aplicada al humano por vía muscular.

La población cubana esta constituida por los convivientes de los pacientes (reservorios asintomáticos de hepatitis B) de la Consulta Especializada del Departamento de Inmunología del Instituto de Ciencias Básicas y Preclínicas “Victoria de Girón”, mayores de 20 años de edad, sin límite superior, teniendo en cuenta que los menores de esa edad están inmunizados. Se consideraron susceptibles al VHB (los negativos de anticuerpos contra la hepatitis B [anti-HBs]), los que tenían menos de 10 U/L, negativos del AgsHB.

El trabajo se realizó en 2 fases para cada uno de los lotes, en la primera (grupo I) se le administró a 10 convivientes por lote (por lo que al ser 7 lotes eran un total de 70) que acudieron de lunes a viernes y que se fueron incorporando consecutivamente los 10 para cada lote; una vez concluido un lote se comenzaba con el otro, este grupo no tenía antecedentes patológicos ni personales ni familiares de hipersensibilidad tipo I. Se le administró gammaglobulina hiperinmune, 200 U/mL junto con la primera y segunda dosis de la vacuna anti-hepatitis B (HEBERBIOVAC -HB), producida en el Centro de Ingeniería Genética y Biotecnología (CIGB) de La Habana, empleando una dosis de 20 mg AgsHB/dosis. En la segunda fase (grupo II) fueron 20 los convivientes por lote de la gamma (140 en total), de igual forma se utilizó el orden de llegada a la consulta y el lote que se estuviera administrando, pero en este caso poseían antecedentes personales de hipersensibilidad tipo I; también se le administraron 200 U junto con la primera y segunda dosis de la vacuna anti-hepatitis B.

En todos los casos la vacuna se administró en el brazo derecho y la gamma en el brazo izquierdo en ambas regiones deltoideas, por personal entrenado que realizó el trabajo. Se estratificaron por sexo masculino y femenino y según la edad en 20-29, 30-39, 40-49, 50-59, 60 o más.

La evaluación serológica de la prevalencia o ausencia del AgsHB y anti-HBs, así como de sus concentraciones, utilizando los métodos inmunoenzimáticos basados en el principio heterogéneo tipo sandwich, producidos, desarrollados y validados en este laboratorio en colaboración con el CIGB (Izquierdo M. Validación del método inmunoenzimático [ELISA] para la cuantificación del antígeno de superficie de la hepatitis B. Biotecnología Habana '94. Reportes cortos del congreso. 1994; 2: 42).^9-11 Se consideran seroprotegidos los convivientes con valores por encima de 10 U/L de anti-HBs.

Se les explicó lo relacionado con el ensayo, todos los estudios de forma individual y colectiva fueron precedidos de conferencias impartidas por profesores incluidos en este trabajo, que culminaban aclarando todas las dudas; leyeron y firmaron su consentimiento para participar en el ensayo, al final se recogió el grado de satisfacción por parte de los convivientes que participaron en la investigación.

Lotes de la gammaglobulina: 1- 01020 2- 02068 3- 01108 `4- 01109

5- 02109 6- 03108 7- 03108

RESULTADOS

En la tabla 1 se muestra la distribución en género (masculino y femenino) y en grupo de edades de los convivientes en el presente trabajo. En el grupo I donde se ubican los que no poseen antecedentes de hipersensibilidad de tipo I se incluyó un total de 70, 37 masculinos y 33 femeninos, distribuidos respectivamente 9 y 8 (de 20-29 años), 10 y 9 (30-39), 9 y 7 (40-49), 6 y 5 (50-59) y 60 o más 3 y 4. En el grupo II fueron 75 (masculinos) y 65 (femeninos), 17 y 16 (20-29), 22 y 17 (30-39), 14 y 17 (40-49), 13 y 8 (50- 59), y 7 (60 o más).

Tabla 1. Sexo y edad

				20-29	30-39	40-49	50-59	60 o más	Total
Grupo I	Género	Masculino	37	9	10	9	6	3	37
		Femenino	33	8	9	7	5	4	33
Grupo II	Género	Masculino	75	17	22	14	13	9	75
		Femenino	65	16	17	17	8	7	65
		Total	210	50	58	47	32	23	210

No se detectaron eventos adversos en ninguno de los grupos de estudio como se puede ver en la tabla 2. Las diferentes formas en que se presentó la hipersensibilidad tipo I (asma bronquial 75, hipersensibilidad a medicamentos 8, 12 con dermatitis atópica y 80 donde referían coriza) en el grupo II se pueden ver en la tabla 3.

Tabla 2. Eventos adversos presentados

Eventos adversos	No. de convivientes por evento		Necesitó tratamiento
	Grupo I	Grupo II	Grupo I		Grupo II
			Sí	No	Sí	No
Sensibilidad en la zona de inyección	0	0
Reacciones cutáneas	0	0
Fiebre	0	0
Indisposición	0	0
Náuseas	0	0
Vómitos	0	0
Taquicardia	0	0
Bradicardia	0	0
Hipotensión	0	0
Sudoración	0	0
Urticaria	0	0
Falta de aire	0	0
Shock	0	0
Artritis	0	0
Dolores musculares	0	0
Otros	0	0

Especificar en otros:____________________________________

Tabla 3. Grupo II: hipersensibilidad tipo I

Tipo de alergia	No. de casos
Asma bronquial	75
Hipersensibilidad a medicamentos	8
Dermatitis atópica	12
Rinitis	100

En el primer mes la seroprotección fue de 35,71 y 30 % para el grupo I y II respectivamente, a los 2 meses 78,57 y 75 %; y 15 d posteriores a la última reactivación de este esquema fue de 97,1 % (grupo I) y 87,1%.

Pasados 15 d de la tercera dosis (75 d desde el comienzo) en el grupo I se obtuvo una seroproteccion (por encima de 10 U/L) de 97,1 % (2 hombres> 60) , mientras en el grupo II este fue de 87,1 % (6 asm> 60 mas, 4 asm >60 fem, 4 asm 50-59 mas, 2 asm 50 59 fem, 2 asm 40-49 fem)(tabla 4).

Tabla 4. Seroprotección

	Tiempo-0	Al  mes	2  meses	15 d
Grupo I	0	25 (35,71 %)	55 (78,57 %)	68 (97,1%)
Grupo II	0	42 (30 %)	105 (75%)	122 (87,1%)

 

DISCUSIÓN

Concurrentemente, en las extracciones en la primera y segunda dosis se evaluaron los niveles de seroprotección (en este estudio ya concluido en las 3 dosis se obtuvo 81 % con gamma y 70 % con la vacuna en fase II b III) (González VE, Garcia E. Inmunoglobulina anti-hepatitis B cubana

 con fines profilácticos. Convención de Ciencias Medicas GIRON 2002. Libro de resumen de Ciencias Fisiológicas p.62), lo que permite sugerir que el procedimiento seguido no debe interferir con la respuesta normal a la vacuna y, sin embargo, permite adecuados niveles de protección de manera inmediata.

La utilización de medicamentos para el asma bronquial como los esteroides y la edad fueron elementos asociados a los resultados en estos pacientes con largo tiempo de evolución de la enfermedad.

Teniendo en cuenta los resultados para todos los lotes, los autores de este trabajo consideran que el producto es inocuo y dada las características del estudio realizado permite pronosticar que los resultados de los ensayos clínicos posteriores no difieran de los obtenidos, queda por demostrar en este mismo tipo de estudio los resultados de la aplicación de la gamma vacuna unisitio.

Se debe destacar en este sentido que con cada uno de los lotes de gamma fueron los trabajadores de la planta de hemoderivados y los docentes del Departamento de Inmunología del Instituto Superior de Ciencias Médicas de La Habana los primeros en inocularse esta.

Se concluye que no se produjeron eventos adversos ni locales ni sistémicos en ninguno de los grupos de estudio. No se produce interferencia en la inmunogenicidad de la vacuna, lográndose seroprotección.

Por los resultados obtenidos sus autores consideran recomendar la utilización unisitio de ambos productos en voluntarios sanos.

AGRADECIMIENTOS

Dr. Adonis Montenegro, Dra. Mónica Romero, Dr. Ángel Dacourt, Dra. Irma Vega, Dra. Lien López Matilla, Téc. Adonays Martínez, Téc. René Díaz, Téc. Ilsy Rodríguez.

Summary

The phase 1 safety of the hyperimmune gamma produced in Cuba against hepatitis B was evaluated in a sample of persons with and without allergy history. A study was conducted with the 7 batches of hyperimmune gammaglobulin obtained in the National Hemoderivatives Center with all the characteristics to be applied to the human being. The study was divided into 2 phases for each batch. In the first phase, hyperimmune gammaglobulin 200 units was administered concurrently with the first and second dose of the antihepatitis B vaccine to 10 living together persons per batch (70 subjects with no family or personal pathological history of type 1 hypersensitivity). In the second phase, the same procedure was carried out among 20 living together persons per batch (140 individuals) that were administered gamma, but they were persons with type I hypersensitivity. All the collective or individual studies were preceded by lectures conducted by professors that took part in this work, which concluded with the obtention of the individual informed consent for all the participants. No undesirable local or systemic effects were observed in any of the subjects included in the study. The inocuity found will allow to continue developing further phases of clinical studies.

Subject headings: GAMMAGLOBULINS/ inmunology; HEPATITIS B VIRUS/ immunology; HEPATITIS B/ immunology; HEPATITIS B/ transmission; VIRAL HEPATITIS VACCINES/ therapeutic use.

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Recibido: 2 de octubre de 2003.  Aprobado: 17 de noviembre de 2003.

Dr. Josué Acosta Acosta. Instituto de Ciencias Básicas y Preclínicas "Victoria de Girón". Avenida 146 No. 3102 esquina a 31, Cubanacán, municipio Playa, Ciudad de La Habana, Cuba. CP 11600. Correo electrónico: [e-mail]