Instituto de Ciencias Básicas y Preclínicas “Victoria de Girón”
Instituto Superior de Ciencias Médicas de La Habana
Centro de Hemoderivados

Estudio de seguridad, fase I de ensayo clínico, de la gammaglobulina hiperinmune anti-hepatitis B administrada unisitio y junto con la vacuna AgsHB recombinante: resultados preliminares

Dr. Josué Acosta Acosta, Dr. Antonio González Griego, Lic. Ramón Caro Machado, Dra. Victoria E. González Ramírez, Dra. Elsa García Castillo, Dr. Jorge A. Santiesteban Torres, Dra. Alina Alerm González y Dr. Adonis Montenegro

 

Resumen

Se utilizó el preparado vacunal de la vacuna AgsHB recombinante con la gammaglobulina hiperinmune anti-hepatitis B (inmunización pasiva de anticuerpos) y se evaluó la seguridad (fase I de ensayos clínicos) de la gammaglobulina al ser administrada unisitio junto con la vacuna anti-hepatitis B. Se inmunizaron 25 voluntarios sanos entre 20 y 50 años de edad, con el preparado vacunal de gammaglobulina hiperinmune (200 UI/mL) y vacuna anti-hepatitis B (20 mg AgsHB/dosis), las que se administraron unisitio y de forma conjunta en la región deltoidea, en el tiempo 0-1 meses dentro del esquema de inmunización de la vacuna (0-1-3 meses). No se detectaron efectos indeseables locales ni sistémicos en ninguno de los participantes. La inocuidad observada permite continuar con fases posteriores de estudios clínicos.

DeCS: GAMMAGLOBULINAS/ inmunología; VIRUS DE LA HEPATITIS B/ inmunología; HEPATITIS B/ inmunología; HEPATITIS B/ transmisión; ENSAYOS CLINICOS; VACUNAS CONTRA HEPATITIS VIRAL/ uso terapéutico.

 

        

La hepatitis B constituye un problema de salud en el mundo, reportándose que la quinta parte de la población mundial tiene evidencias serológicas de la infección y se estima que 350 000 000 mantienen el estado de portador del virus. La importancia de la enfermedad se magnifica si se tiene en cuenta que por año, se infectan más de 50 000 000 de personas, se producen como mínimo 250 000 casos nuevos de cáncer de hígado atribuible al virus de la hepatitis B (VHB) y ocurren más de 1 000 000 de defunciones como consecuencia de las secuelas de infección viral.¹

La mejor manera de controlar y erradicar completamente la enfermedad es la prevención, donde desempeñan un papel importante las inmunizaciones de tipo activa y pasiva a toda la población y en especial la población de alto riesgo de exposición;^2-4 por lo que se necesitan de estrategias que permitan lograr en esta población altos niveles protectores lo más rápido posible antes de lograr una respuesta tras la inmunización de tipo activa. Por tal motivo se han utilizado por algunos autores preparados vacunales de vacuna y gammaglobulina hiperinmune anti-hepatitis B.³

La absorción de la gammaglobulina hiperinmune administrada por vía intramuscular comienza aproximadamente 20 min después de su aplicación. La concentración máxima que se alcanza en sangre depende de la edad, del estado físico del paciente y se obtiene generalmente entre los 2 y 6 d siguientes a la inoculación.^5,6 La vida media varía entre 17,5 y 25 d, con un promedio de 21 d aproximadamente.^7,8

Se han reportado eventos adversos con la administración de gammaglobulinas hiperinmunes frente a otros patógenos, como son: sensibilidad transitoria en la zona de inyección, reacciones cutáneas, episodios febriles, indisposición, náuseas, vómitos, taquicardia, bradicardia, hipotensión, sudoración, urticaria, disnea que en aislados casos puede llegar al shock y con menos incidencia la artritis y mialgia.⁴ En el caso de la hepatitis B Stevens Cladd y otros demostraron alta eficacia y seguridad de la administración de gammaglobulina de forma conjunta a la vacuna, sin demostrarse eventos adversos.³

Teniendo en cuenta que la importación de derivados de la sangre es un proceder muy controlado en Cuba por razones económicas y de seguridad biológica y que en estos momentos se cuenta con una gammaglobulina y vacuna anti-hepatitis B de producción nacional, los autores se propusieron utilizarlas de forma conjunta y evaluar la seguridad (fase I de ensayos clínicos) de la gammaglobulina al ser administrada unisitio con la vacuna anti-hepatitis B.

Métodos

El estudio se realizó a 25 voluntarios sanos, con una edad comprendida entre 20 y 50 años, que no fueran serológicamente infectados o inmunes.

Se diseñó el preparado vacunal con 1 mL de gammaglobulina hiperinmune (obtenida en el Centro Nacional de Hemoderivados) (200 UI/mL), el cual se mezcló en el bulbo de la vacuna cubana anti-hepatitis B (HEBERBIOVAC-HB) de 1 mL, producida por el Centro de Ingeniería Genética y Biotecnología de La Habana, que contenía 20 mg AgsHB/dosis.

Se administró en la región deltoidea empleando un esquema de 0-1 meses para el preparado y al tercer mes de la primera dosis se administró otra dosis de vacuna para que cumplimentara el esquema correspondiente 0-1-3 meses.

Se realizaron extracciones en el momento de la primera dosis (tiempo 0), en el momento de la segunda (al mes), a los 2 meses (tercera dosis) y 15 d después de finalizar el esquema con el objeto de realizar las determinaciones correspondientes.

En todos los casos el inóculo se administró por un personal entrenado que realiza dicho trabajo para que observara las posibles reacciones locales a los 15 y 30 min. Se le entregó una planilla con los posibles eventos de acuerdo con lo reportado, dándoles la posibilidad de agregar cualquier evento que estuviera en relación con el medicamento.

La población de estudio se estratificó por edad y género (masculino y femenino). La evaluación serológica para la determinación y cuantificación del AgsHB y anti-HBs, se realizaron por métodos inmunoenzimáticos basados en el principio heterogéneo tipo sandwich, producidos, desarrollados y validados en el Laboratorio de Inmunología del Instituto de Ciencias Básicas y Preclínicas “Victoria de Girón” en colaboración con el Centro de Ingeniería Genética y Biotecnología (CIGB) (Izquierdo M. Validación del método inmunoenzimático (ELISA) para la cuantificación del antígeno de superficie de la hepatitis B. Biotecnología Habana '94. Reportes cortos del congreso. 1994;2:42).^9-11

Se les explicó a los participantes todo lo relacionado al estudio de forma individual y colectiva, mediante charlas y conferencias impartidas por profesores que culminaban aclarando todas las dudas y la obtención del consentimiento informado individual para participar en el ensayo.

Resultados

Como se puede observar en la tabla 1, acerca de la distribución por edad y sexo, 18 de ellos pertenecían al género masculino, 11/18 entre 20-29 años de edad y 7 de 30-39. Por otra parte 7 correspondieron al sexo femenino, donde 5 se encontraban entre el rango de edad de 20 y 29 años y 2 entre 30-39.

Tabla 1. Sexo y edad

Género	Edad 20-29	Edad 30-39
Masculino	11	7
Femenino	5	2

Se pudo demostrar ausencia de reacciones adversas tras la administración del preparado vacunal como se registra en la tabla 2.

Tabla 2. Eventos adversos

Eventos adversos	# de voluntarios sanos	Necesitó tratamiento
		Sí	No
Sensibilidad en la zona de inyección	0
Reacciones cutáneas	0
Fiebre	0
Indisposición	0
Náuseas	0
Vómitos	0
Taquicardia	0
Bradicardia	0
Hipotensión	0
Sudoración	0
Urticaria	0
Falta de aire	0
Shock	0
Artritis	0
Dolores musculares	0
Otros	0

Especificar en otros:____________________________________

Se pudo observar que al mes solo 30 % mostró valores serológicos de seroprotección, a los 2 meses 82 % y a los 15 d después de la última dosis 100 % estaba seroprotegido (tabla 3).

Tabla 3. Seroprotección

	0	1	2	15 d después
	#	%	#	%	#	%	#	%
Voluntarios	0	0	8	30	21	82	25	100

 

Discusión

En otro estudio ya concluidas las 3 dosis, se obtuvo 81 % de seroprotección con gamma-vacuna y 70 % con la vacuna 8 (González VE, García E. Inmunoglobulina anti-hepatitis B cubana con fines profilácticos. Convención de Ciencias Médicas GIRÓN 2002, Libro de resumen de Ciencias Fisiológicas p. 62), así como los resultados donde se administró de forma concurrente en ambos deltoides, con 97 % para el grupo de convivientes sin antecedentes de hipersensibilidad tipo I y 87 % para el grupo de convivientes con antecedentes de hipersensibilidad,⁹ lo que permite sugerir que el procedimiento seguido no debe interferir con la respuesta normal a la vacuna y que sin embargo permite adecuados niveles de protección de manera inmediata. Teniendo en cuenta estos resultados, los autores consideran que el producto es inocuo; lo que permite deducir buenos resultados para estudios de fases superiores, que consideran no difieran de los obtenidos en este trabajo. Se sugiere continuar estos estudios y evaluar de forma detallada la cinética de aparición de anticuerpos.

Se concluye que no se produjeron eventos adversos ni locales ni sistémicos en ninguno de los voluntarios sanos. La administración de la gamma con la vacuna (unisitio), no interfiere con la inmunogenicidad de esta. Se recomienda por los resultados obtenidos la utilización unisitio de ambos productos.

Agradecimientos

Dra. Mónica Romero, Dr. Ángel Dacuort, Dra. Irma Vega, Dra. Lien López Matilla, Téc. René Díaz, Téc. Adonays Martínez y Téc. Ilsy Rodríguez

 Summary

The vaccine preparation of the recombinant HbsAg vaccine with the hyperimmune antihepatitis B gammaglobulin (passive immunization of antibodies) was used and the safety (phase I of clinical trials) of gammaglobulin was evaluated on being administered in one site together with the antihepatitis B vaccine. 25 sound volunteers aged 20-50 were immunized with the vaccine preparation of hyperimmune gammaglobulin (200 UI/mL) and with antihepatitis B vaccine (20 g HbsAg/dose), which were administered in only one site and as a whole in the deltoid region in the time 0-1 month within the immunization scheme of the vaccine (0-1-3 months). No undesirable local or systemic effects were detected in any of the participants. The inocuity observed makes possible to go on with further phases of clinical studies.

Subject headings: GAMMAGLOBULINS/ immunology; HEPATITIS B VIRUS/ immunology; HEPATITIS B/ immunology; HEPATITIS B/ transmission; CLINICAL TRIALS; VIRAL HEPATITIS VACCINES/ therapeutic use
Alagar C. Role of HBV-DNA and liver histopatology in HBsAg carries. Hepato-gastroenterolgy 1997;44(16):1196-9.

Atkinson W, Furphy L. Epidemiology and prevention of vaccine-preventable diseases. The Pink Book; 4 ed. Department of Healh and Human Services; 1998:199-213.

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García M, Alerm A. Desarrollo de un método inmunoenzimático para la detección y cuantificación de anticuerpos específicos para el AgsHB (Tesis para optar por el título de Especialista de I Grado en Inmunología) Ciudad de La Habana:ICBP Victoria de Girón. 1994, p.50.

Recibido: 2 de octubre de 2003.  Aprobado: 17 de noviembre de 2003.

Dr. Josué Acosta Acosta. Instituto de Ciencias Básicas y Preclínicas "Victoria de Girón". Avenida 146 No. 3102 esquina a 31, Cubanacán, municipio Playa, Ciudad de La Habana, Cuba. CP 11600. Correo electrónico: [e-mail]