Artículo de revisión

Efecto sinérgico de un bifosfonato con vitamina D

Synergic effect of a biphosphonate with vitamin D

0000-0003-4504-8166José Antonio Velazquez Dominguez^{1  *}  , 0000-0002-4270-9208Rubi Ixchell Morales Espindola¹ 

¹Instituto Politécnico Nacional, Escuela Nacional de Medicina y Homeopatía. Ciudad de México, Estados Unidos Mexicanos.

RESUMEN

Introducción:

Los bifosfonatos son considerados como un grupo de fármacos de gran utilidad en el tratamiento de enfermedades del tejido óseo ya que promueven su resorción. Han sido la primera línea para el tratamiento de la osteoporosis, enfermedad de Paget, mieloma múltiple e hipercalcemia maligna. Por su parte, la vitamina D es un nutriente esencial cuya función principal es la homeostasis de calcio (Ca⁺²) y fosfato (P₄ ^3-).

Objetivo:

Describir los aspectos moleculares y farmacológicos de la acción de un bifosfonato (alendronato sódico) y la vitamina D, por los cuales potencian mutuamente sus efectos en enfermedades óseas.

Métodos:

Fueron seleccionadas las referencias más actualizadas que abordaran aspectos relevantes acerca del alendronato y la vitamina D. Se consultaron las bases de datos de PubMed, Uniprot y Protein Databank.

Conclusiones:

El sinergismo entre alendronarto y vitamina D generan efectos benéficos en el tejido óseo. Sin embargo, existen efectos colaterales que pueden afectar a otros tejidos, por lo que su uso debe ser controlado.

Palabras-clave: bifosfonatos; alendronato; colecalciferol; osteoporosis

ABSTRACT

Introduction:

Biphosphonates are considered to be a group of very useful drugs used to treat osseous tissue conditions, since they foster resorption. They are first line in the treatment of osteoporosis, Paget's disease, multiple myeloma and malignant hypercalcemia. Vitamin D, on the other hand, is an essential nutrient whose main function is calcium (Ca⁺²) and phosphate (P₄ ^3-) homeostasis.

Objective:

Describe the molecular and pharmacological aspects of the action of a biphosphonate (alendronate sodium) and vitamin D on osseous diseases.

Methods:

A selection was made of the most updated references about relevant aspects of alendronate and vitamin D. The databases consulted were Pubmed, Uniprot and Protein Databank.

Conclusions:

The synergy between alendronate and vitamin D generates beneficial effects on osseous tissue. However, their use should be controlled, since side-effects may affect other tissues.

Key words: bisphosphonates; alendronate; cholecalciferol; osteoporosis

Introducción

Hacia 1865 fueron descritos los bifosfonatos con aplicación directa en patologías del tejido óseo.¹ A finales de 1950 se sugiere que el efecto de los polifosfatos se encaminaba a inhibir la cristalización de las sales de calcio (Ca⁺²).² Posteriormente en 1961 se postuló que el pirofosfato prevenía la calcificación de los tejidos blandos, por lo que contribuía a la mineralización ósea. Sin embargo, este compuesto era hidrolizado en intestino y, en consecuencia, inactivado al ser administrado por vía oral. Estudios posteriores descubrieron que los bifosfonatos se mantenían activos, al ser administrados por esta vía, y presentaban gran afinidad con el tejido óseo, además de ser capaces de inhibir la disolución de los cristales de hidroxiapatita y prevenir las calcificaciones patológicas.³

En 1919, Sir Mellanby, de acuerdo a sus investigaciones realizadas con un modelo in vivo, determinó que el raquitismo era una enfermedad causada por deficiencias en la alimentación, específicamente de la vitamina D.

Por su parte McCollum en 1922 describió la presencia de una molécula lipofílica a la cual denominó como vitamina D.⁴ Hacia 1995 la Food and Drug Administration (FDA) aprobó el uso de alendronato de Na⁺² como tratamiento para la prevención de la osteoporosis posmenopáusica.⁵ Actualmente, el uso de los bifosfonatos y su asociación con la vitamina D ofrecen un efecto sinérgico de suma importancia para los tratamientos en el área de reumatología.

El objetivo del presente trabajo es describir aspectos moleculares y farmacológicos de la acción de alendronato sódico y la vitamina D por los cuales potencian mutuamente sus efectos en enfermedades óseas.

Métodos

La información se buscó en base a las palabras clave (bifosfonatos, alendronato, y colecalciferol), además de su uso y aplicación en osteoporosis, Así mismo fueron seleccionadas las referencias más actualizadas (de los últimos diez años), que abordaran aspectos relevantes acerca del alendronato y su asociación con la vitamina D. Con la finalidad de buscar más información que apoyara a nuestro trabajo, se consultaron las bases de datos de PubMed, Uniprot y Protein Databank.

Desarrollo

Los bifosfonatos son un grupo de fármacos que participan en el metabolismo óseo, s. Son la primera línea para el tratamiento de osteoporosis, enfermedad de Paget, mieloma múltiple e hipercalcemia maligna, entre otras enfermedades que afectan a los huesos. Existen dos tipos, los que contienen nitrógeno (alendronato, zolendronato e ibandronato) y los que no lo contienen (clodronato), cada uno de ellos con distintos mecanismos de acción y diferentes actividades terapéuticas.^6,7,8) Actúan inhibiendo la resorción ósea, siendo el alendronato la opción terapéutica más efectiva para el tratamiento y prevención de alteraciones en mujeres posmenopáusicas.^9,10,11 El proceso de reparación ósea llevado a cabo por estos medicamentos se caracteriza por una fase inicial de inflamación y eliminación de restos y coágulos de sangre, seguida por la estabilización primaria del sitio de la lesión a través de la formación ósea membranosa o endocondral, y concluye con la eliminación del tejido primario óseo, el cual es reemplazado por hueso laminar.¹²

La fórmula global o empírica de los bifosfonatos es C₄H₁₃NO₇P₂.¹³ Es análoga a la del pirofosfato inorgánico (fosfato-carbón-fosfato o P-C-P), con dos radicales laterales R1 que determina la afinidad de unión al tejido óseo, y R2, que determina la potencia y efecto clínico a los distintos compuestos (Fig 1). Los bifosfonatos de segunda generación presentan radicales nitrogenados (NH₂). Gracias a estas características se ha determinado que estos medicamentos inhiben la actividad de la enzima farnesil pirofosfato sintetasa (FPS), contribuyendo en la síntesis de colesterol y diversos lípidos por los osteoclastos, los cuales actúan regulando la función y morfología de estas células.^14,15,16,17

Por su parte, la vitamina D es un nutriente esencial, considerada como hormona, cuya función principal es la homeostasis de calcio (Ca⁺²) y fósforo (P₄ ^3-), lo que promueve la mineralización de los huesos mediante la absorción intestinal de este mineral, y en conjunto con la paratohormona estimula la reabsorción de Ca⁺² en los túbulos renales.^18,19,20) La vitamina D es un complejo molecular lipofílico cuya fórmula es C₂₇H₄₄O (Fig 1).²¹

Fuente: Tomado y modificado de Walash y otros, y Bikle.^22,23

Fig. 1- Estructura química. A) Alendronato de sodio trihidrato ; B) Vitamina D₃. 

Fosamax D plus® es un comprimido que contiene 70 mg de alendronato de Na²⁺ y 2800 UI de vitamina D₃ (colecalciferol).^24,25 El 1 % del alendronato se absorbe por difusión pasiva en estómago e intestino, por lo que la presencia intraluminal de alimentos dificulta este proceso.^26,1) El 50 % de la dosis absorbida es incorporada al hueso.¹⁴ Por otro lado, la vitamina D₃ después de ser absorbida circula en sangre gracias a proteínas de unión a vitamina D (DBP), hasta llegar al hígado.^27,28) Los bifosfonatos no se metabolizan debido a que poseen una liposolubilidad elevada, -lo cual impide que sean procesados por las vías metabólicas.¹⁾

Sin embargo, el colecalciferol (vitamina D₃) se metaboliza en dos compartimentos corporales: en el hígado es hidroxilada por la P450 (CYP2R1), dando como resultado 25-hidroxivitamina D (25-OH vitamina D) y, posteriormente, en el riñón ocurre una segunda hidroxilación por la CYP2R1, generando como producto la 1,25 hidroxivitamina D o calcitriol (Fig 2). Esta última molécula representa la forma activa, la cual es regulada por la paratohormona (PTH), la concentración sérica de Ca⁺²-P₄ ^3- y el factor de crecimiento de los fibroblastos, que induce una retroalimentación negativa.^18,29,30 La 1,25 dihidroxivitamina D₃ generada en los riñones tiene la capacidad de aumentar la absorción de Ca⁺² en el intestino delgado e interactuar con el complejo receptor de la 1,25 dihidroxivitamina D₃-receptor X del ácido retinoico (VDR-RXR), y de esta manera incrementar la expresión del canal de Ca⁺² epitelial (TRV6) y calbidina (CaBP). 1,25 dihidroxivitamina D₃ es reconocida también por los receptores en los osteoblastos, incrementando la expresión de citoquinas como RANKL. Además de que la 1,25 dihidroxivitamina D₃ al unirse a RANK (receptores localizados en los preosteoclastos) promueve su maduración a osteoclastos.^27,31

Fuente: Tomado y modificado de Zuluaga y otros.²⁷

Fig. 2- Síntesis y metabolismo de la vitamina D y regulación del Ca²⁺ y P₄ ^3-. 

Los bifosfonatos, como el alendronato, en cuya estructura está presente el nitrógeno son capaces de inhibir a la FPS, enzima que interviene en la vía del mevalonato, esto da como resultado la inhibición de la prenilación de proteínas señalizadoras de trifosfatasas de guanosina (GTPasa). Este proceso es importante, ya que la isoprenilación de proteínas es necesaria para procesos como la osteoclastogénesis y la resorción ósea.^32,33,34) Además de que incrementa la densidad mineral ósea, reduce la actividad osteoclástica y se incorpora al hueso haciendo la superficie menos propensa a sufrir lesión.^35,36,37)

Mediante una administración intravenosa, el alendronato se distribuye rápidamente en el plasma³⁸⁾ y está disponible en un 0,64 % para el rango de dosis entre 5 y 70 mg, al ser administrada tras un ayuno de 8 y 2 h antes de una comida; sin embargo, se reduce en un 60 % por la ingestión de café o zumo de naranja y un 40 % por la ingestión de una comida 30 min antes o después de una dosis.³⁹ Aproximadamente el 50 % de la radiactividad de una dosis intravenosa de alendronato es eliminada vía renal después de 72 h de absorción y una mínima parte es eliminada por heces.³⁹

Se ha establecido que el 80 % del alendronato es eliminado vía renal y el 20 % es captado por el tejido óseo.³⁾ Mientras que el calcitriol por acción de la 24-hidroxilasa se convierte en un metabolito inactivo que es excretado directamente por la bilis.¹⁸

Una dosis de 10 mg/día o 70 mg vía oral a la semana ha manifestado una notable eficacia en la prevención de fracturas en los pacientes que padecen osteoporosis.⁴⁰ La vitamina D en dosis mayores a 800 U al día ha demostrado reducir el riesgo de fracturas.²⁷

Generalmente, los bifosfonatos tienen una vida media en el torrente sanguíneo que oscila entre los 30 min y las 2 h. Sin embargo, al ser absorbidos por el hueso pueden permanecer incluso más de 10 años en este tejido, dependiendo de la tasa de recambio celular.^1,41

El uso prolongado de bisfosfonatos resulta benéfico en el tratamiento contra la modelación ósea anormal, la esclerosis metafisaria radiográfica, la osteonecrosis de la mandíbula y la acumulación de microdaños (Fig. 3).⁴² El volumen de distribución es de 28 L, debido a que la mitad de la dosis intravenosa es absorbida por el esqueleto y el restante es eliminado a través de la orina.³⁹⁾ De acuerdo a un estudio realizado en el 2015 a 68 individuos, se determinó que al administrar tabletas con contenido de 70 mg alendronato y 5600 UI de vitamina D₃ con base a la relación geométrica media la AUC _0-last fue de 111,71 ng.h/mL y la C_max de 36,48 ng/mL en plasma, para el alendronato; y, para la vitamina D₃, una AUC _0-80h de 382,81ng.h/mL y C_max de 10,45 ng/mL en suero.⁴³

El mecanismo por el cual los bifosfonatos funcionan como tratamiento para enfermedades reumáticas es gracias a que deterioran la capacidad del osteoclasto para formar bordes en cepillo, su adherencia a la superficie del hueso, la producción de enzimas lisosómicas y protones que promuevan la reabsorción ósea, contribuyendo finalmente a la reducción del recambio óseo.¹⁾ El bifosfonato se une a la hidroxiapatita mediante una quelación bidentada o una tridentada, gracias a dos grupos fosfonato y a la cadena lateral hidroxilo.^44,45

La vía por la cual se llevará a cabo la reparación (fractura) ósea en pacientes osteoporóticos dependerá de la estabilidad mecánica del sitio del trauma, dando pauta al desarrollo de hueso endocondral caracterizado por la formación de un callo cartilaginoso, mismo que brindaría un soporte primario y, posteriormente se establecería la remodelación y restauración de los canales de Haversian, dicho proceso está relacionado con las vías de señalización del factor de crecimiento transformante β (TGF-β).¹²

La vitamina D₃ promueve el metabolismo del fosfatidilinositol, la apertura de canales de Cl^-, el movimiento de Ca⁺² e interviene en procesos de regulación del metabolismo mineral óseo, gracias a que ejerce sus efectos en células epiteliales intestinales, renales, osteoblastos, osteoclastos, transportadores de Ca⁺² y P₄ ^3-, bombas iónicas y factores de diferenciación osteoclastogénicos (fig. 3).²⁷⁾ La administración de vitamina D induce a la síntesis de una proteína fijadora de Ca⁺² en el túbulo contorneado distal y el túbulo colector, los cuales funcionan como sitios de acción de la PTH, estimulando la expresión de CYP27B1, la cual cataliza el paso limitante en la activación de la vitamina D, lo que lleva al aumento de la producción de calcitriol.^46,47,48

De acuerdo con estudios de toxicidad aguda, se demostró que el valor de dosis letal 50 (DL₅₀) del alendronato corresponde a dosis orales en humanos de 48,300 mg en ratones y 27,800 mg en ratas.⁴⁹

Los efectos secundarios que se presentan con mayor frecuencia son: esofagitis erosiva, ulceración, sangrado y estenosis esofágica, acidez, dolor torácico, disnea e irritación de las cuerdas vocales.^26,50) Cuando la administración se realiza por vía intravenosa puede haber alteraciones a nivel renal y tras un uso constante puede desarrollarse osteonecrosis de los maxilares, fracturas atípicas, dolor musculoesquelético y fibrilación auricular.^1,51,52,53

Algunos pacientes tratados con bifosfonatos han presentado reacciones de fase aguda debido a un aumento en la producción de IL-6 y TNFα por la activación de linfocitos T γ/δ mediada por monocitos que en presencia del fármaco acumulan isopentenil difosfato y dimetil difosfato, proceso que conlleva a manifestaciones clínicas como fiebre, mialgias y artralgias. Así mismo, se sabe que los bifosfonatos pueden causar efectos oculares adversos como: escleritis, conjuntivitis y uveítis, y con menor frecuencia blefaritis, sinequia, neuropatía óptica isquémica, hemorragia subconjuntival, e hipertensión intraocular.⁵⁴

Fuente: Tomado y modificado de Gómez y otros.⁵⁴

Fig. 3- Bifosfatos nitrogenados y sus efectos adversos oculares. 

La toxicidad de la vitamina D está mediada por la hipercalcemia, sus síntomas pueden ser leves, como sed y poliuria, aunque puede llegar a provocar convulsiones, coma y muerte. Concentraciones superiores a 375 nmol/l^-1 (150 mg/l^-1) se describen en la literatura como toxicas.⁵⁵

El tratamiento con bifosfonatos está contraindicado en pacientes con hipocalcemia, enfermedad gastrointestinal y disfunción renal (creatinina sérica por encima de 200 μmol/L o aclaramiento de creatinina por debajo de 30 mL/min) y en pacientes embarazadas o en lactancia.⁵⁶ No se recomienda en pacientes que presenten condiciones como alergia, esofagitis, ulceras, y gastritis. ⁵⁷⁾

Conclusiones

Actualmente, en la práctica clínica, una forma farmacéutica a manera de comprimido engloba el efecto de colecalciferol y de alendronato sódico (bifosfonato), la cual han evidenciado tener efectos terapéuticos en el área de reumatología, ya que reduce el tiempo de resorción local de osteoclastos y osteocitos. Debido a sus efectos colaterales, su uso debe ser controlado.

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Recibido: 05 de Abril de 2021; Aprobado: 24 de Julio de 2020

^*Autor para la correspondencia: [e-mail]

Los autores del presente trabajo no tenemos conflicto de intereses con respecto a la información que se describe en el presente manuscrito.