Introducción
La aparición de infecciones virales ha afectado de forma significativa la salud humana a pesar de los extraordinarios esfuerzos en el manejo terapéutico y el desarrollo de vacunas. Los virus constituyen agentes infecciosos con un genoma de ácido ribonucleico (ARN) o ácido desoxirribonucleico (ADN); invaden las células vivas y utilizan la maquinaria molecular de su anfitrión para replicar su propio material genético.1 En China, durante diciembre de 2019, se identificó una cepa de la familia Coronaviridae, conocida como el Síndrome Respiratorio Agudo Severo Coronavirus 2 (SARS-CoV-2), la cual provocó la enfermedad COVID-19.2 El 11 de marzo de 2020 la Organización Mundial de la Salud (OMS) la declaró pandemia mundial3 y, desde su inicio hasta marzo de 2021, se documentaron más de 126,8 millones de casos y 2,7 millones de muertes.4
La COVID-19 nunca tuvo un medicamento antiviral específico para el tratamiento;5 sin embargo, se autorizaron vacunas para uso de emergencia por diferentes agencias regulatorias como la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) y la Agencia Europea del Medicamento (EMA). Numerosos países iniciaron la inoculación masiva, incluidas las vacunaciones de ARN mensajero (ARNm), entre ellas Pfizer y Moderna.6
Las vacunas constituyen preparados biológicos y se consideran una de las medidas de prevención más eficaces en la salud pública (costo-beneficio), porque controlan y previenen la propagación de enfermedades infecciosas. Desde mediados del siglo xx, muchos contagios y sus secuelas se han reducido, eliminado y evitado eficazmente mediante el uso de vacunas, pero estas no se hallan exentas de riesgos.7,8 Por consiguiente, el objetivo de este trabajo fue exponer la frecuencia, magnitud y trascendencia de las reacciones adversas a las principales vacunas autorizadas contra SARS-CoV-2.
Métodos
Se realizó una búsqueda en la base de datos PubMed/MEDLINE y Google Académico entre enero y abril de 2021. Se incluyeron artículos sobre el tema de 2008 a 2021. Se usaron los siguientes términos de búsqueda vacuna, SARS-CoV-2, COVID-19, hipersensibilidad y anafilaxia. Se utilizó EndNote X9 como paquete informático de gestión de referencias y se obtuvo una base bibliográfica de 898 artículos, entre revisiones, artículos originales, ensayos clínicos y revisiones sistemáticas. Se seleccionaron las publicaciones en inglés y de mayor relevancia.
Epidemiología de las reacciones adversas a las vacunas
Las reacciones de hipersensibilidad asociadas a las vacunas no resultan infrecuentes. No obstante, se consideran anómalas las reacciones anafilácticas graves de inicio inmediato, mediadas por IgE, IgG o por activación del sistema de complemento y otros mediadores; y las reacciones sistémicas graves mediadas por linfocitos T.9
En raras ocasiones las vacunas producen reacciones alérgicas con peligro para la vida.10 La hipersensibilidad inmediata ocurre 1 en 50 000 o 1 000 000 de dosis.11 La anafilaxia resulta la más preocupante, con una tasa de 1 por 100 000 a 1 000 000 de dosis para las vacunas administradas con mayor frecuencia. La tasa real de reacciones alérgicas se desconoce, en particular las locales, porque la mayoría no se informan.12
La incidencia de epidemias virales aumentó el uso de las vacunas; por tanto, las reacciones alérgicas leves son usuales en la práctica diaria e, incluso, pueden provocar complicaciones graves que requieren una atención inmediata.13
La seguridad de una vacuna se estudia durante su desarrollo, o sea, desde ensayos preclínicos, ensayos clínicos y poscomercialización. Sus resultados sirven para elaborar su ficha técnica.14) Cuando se aplica a un gran número de personas, se conoce la tasa real de las reacciones adversas.
Las vacunas contra SARS-CoV-2 se desarrollaron sobre diferentes plataformas: virus vivos atenuados, virus inactivados, vacunas de subunidades (proteínas, péptidos, dominio de unión al recepto), vacunas de vectores virales no replicantes y replicantes, vacunas de ácidos nucleicos (ARN y ADN) y vacunas de partículas similares a virus (VLP), entre otras.15
Las vacunas tienen el potencial de causar reacciones adversas. Sus formulaciones contienen un componente activo (antígeno) y componentes adicionales como adyuvantes y excipientes.9 Las reacciones de hipersensibilidad ocurren por el antígeno o los componentes adicionales.9,16 Los antígenos generalmente no provocan reacciones de hipersensibilidad. Las vacunas también pueden contener pequeñas cantidades de proteínas debido al proceso de producción (células embrionarias).17 Las hipersensibilidades, en general, se deben a adyuvantes y excipientes, como conservantes o antibióticos.9 Es difícil determinar si la reacción alérgica la produjo la propia vacuna, u otros factores exógenos o endógenos.17
Los excipientes constituyen sustancias inertes, agregadas a las vacunas para mejorar la estabilidad y la absorción, y aumentar la solubilidad; pero pueden causar hipersensibilidades al igual que los adyuvantes. Se añaden también otros componentes para inducir una respuesta inmune robusta (adyuvantes); los excipientes se encargan de estabilizar la potencia de la vacuna durante el transporte y almacenamiento, o para prevenir la contaminación por bacterias (antibióticos).18
La anafilaxia inducida por fármacos es usual. Se han identificado nuevos inductores que incluyen productos biológicos con galactosa-alfa-1,3-galactosa (cetuximab, anticuerpo monoclonal), moléculas pequeñas o quimioterapéuticos novedosos (olaparib); desinfectantes como la clorhexidina,19) ingredientes de fármacos como el polietilenglicol (PEG) y polisorbatos que mejoran la solubilidad en agua.20,21
El PEG se usa como excipiente en cremas, lociones, champúes, tintes para el cabello y productos de higiene dental. Además, se emplea como surfactante en muchas formulaciones de inyectables que necesitan un efecto prolongado, por ejemplo, los esteroides de depósito. El PEG no ha constituido un excipiente de uso común en las vacunas, pero se utilizó en las vacunas contra SARS-CoV-2 de Pfizer y Moderna.22
De todos los excipientes declarados oficialmente, el ALC-0159 provoca reacciones alérgicas porque contiene PEG o macrogol y polisorbabo 80, un polímero hidrófilo con similitudes estructurales al PEG. Estos dos excipientes generan reactividad cruzada.23 En los últimos años aumentaron las reacciones alérgicas al PEG y el polisorbato en humanos. Estos excipientes y otros de ácidos nucleicos se hallan cubiertos por nanopartículas lipídicas, burbujas de grasa que protegen al ARNm de la degradación enzimática, mejoran su solubilidad en agua y, por tanto, la biodisponibilidad (tabla).17
Plataforma de vacunas | Productor (nombre de la vacuna) | Componente activo de SARS-CoV-2 y adyuvante | Excipientes | Esquema | Eficacia |
---|---|---|---|---|---|
ARNm | BioNTech/Pfizer (BNT162b2, tozinamerán o Comirnaty) | ARNm codificante de la glicoproteína S |
ALC-315 = [(4-hidroxibutil) azanediil] bis (hexano-6,1-diil) bis (2-hexildecanoato) ALC-0159 = 2 -[(polietilenglicol) -2000] -N, N-ditetradecilacetamida 1,2-Distearoil-sn-glicero-3-fosfocolina Colesterol Fosfato de sodio dibásico dihidrato Fosfato de potasio monobásico Cloruro de potasio Cloruro de sodio Sacarosa Agua para inyección |
Dos dosis i.m a 0 y 21 días | 95 % (24,25,26) |
ARNm | Moderna/Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas de Estados Unidos (NIAID) (ARNm-1273 o vacuna de Moderna) | ARNm codificante de la glicoproteína S |
SM-102, Polietilenglicol [PEG] 2000 dimiristoil glicerol [DMG] Colesterol 1,2-diestearoil-sn-glicero-3-fosfocolina [DSPC] Trometamina Clorhidrato de trometamina Ácido acético Acetato de sodio Sacarosa |
Dos dosis i.m a 0 y 28 días |
94,1 % Adultos > 65 años 86,4 %
(24,25,26)
|
Vector viral no replicante | Centro Nacional de Investigación de Epidemiología y Microbiología Gamaleya/ Ministerio de Salud de la Federación de Rusia (vacuna Sputnik V) | Ad5r y Ad26r portadores de gen codificante de glicoproteína S |
Tris (hidroxilmetil) aminomenato Cloruro de Sodio Sacarosa Cloruro de magnesio hexahidrato Sal sódica dihidrato de EDTA Polisorbato Etanol 95 % Agua para inyección |
Dos dosis i.m a 0 y 21 días | 91,6 % (26) |
Vector viral no replicante | Universidad de Oxford y AstraZeneca, Reino Unido (vacuna chAOx1/AZD122 o AztraZeneca) | Adr no replicante de chimpancé de codificante de la glicoproteína S |
L-histidina Clorhidrato de L-histidina monohidrato Cloruro de magnesio hexahidrato Polisorbato 80 Etanol Sacarosa Cloruro de sodio Edetato de disodio dihidrato Agua para preparaciones inyectables |
Dos dosis i.m a 0 y 28 días | 70,4 % (24,25,26) |
Virus inactivado | Instituto de Productos Biológicos de Beijing, de la República |
Cepa HB02 inactivado en hidróxido de aluminio |
Hidróxido de aluminio Hidrogenofosfato de disodio Dihidrogenofosfato de sodio Cloruro de sodio Hidróxido de sodio Bicarbonato de sodio M199 |
Dos dosis i.m a 0 y 21 días | 86 % (24,25,26) |
Virus inactivado | Sinovac, China (CoronaVac) | Vacuna inactivada (formalina con adyuvante de alumbre) |
Hidróxido de aluminio Hidrogenofosfato de disodio Dihidrogenofosfato de sodio Cloruro de sodio |
Dos dosis i.m 0 y 14 días | 50 % (27) |
Leyenda: i.m - intramuscular.
Reacciones adversas a las vacunas autorizadas contra SARS-CoV-2
Se observaron efectos secundarios locales como dolor, enrojecimiento e inflamación en el sitio de inyección. Los signos/síntomas sistémicos (fiebre, fatiga, cefalea, mialgia y artralgia) también fueron más comunes con las vacunas que con el placebo, y la mayoría ocurrieron entre las 24 y 48 horas después de la inyección, con mayor frecuencia e intensidad tras la segunda dosis.28 La FDA indicó la inmunización porque era más segura para la mayoría de las personas que los riesgos de la infección.29) En diciembre de 2020 autorizó el uso de emergencia, para la prevención de la COVID-19, de BNT162b2 de Pfizer/BioNTech (11 de diciembre, dos dosis) y ARNm-1273 de Moderna (18 de diciembre, dos dosis).30) La plataforma de ARNm, actualmente no forma parte de ninguna vacuna aprobada, aunque se estudió en animales y humanos durante los últimos 10 años como candidatos a vacunas en investigación para virus (influenza, y ébola) y enfermedades oncológicas.31
En febrero de 2021 la FDA emitió el uso de emergencia para la tercera vacuna (Janssen de Johnson & Johnson, dosis única) que se desarrolló a partir de un tipo específico de virus, llamado adenovirus tipo 26 (Ad26).32) Durante el 14 de diciembre de 2020 hasta el 18 de enero de 2021, se administraron en Estados Unidos 9 943 247 dosis de Pfizer/BioNTech y 7 581 429 de Moderna. El Sistema para Reportar Reacciones Adversas a las Vacunas identificó 66 casos: 47 después de la vacuna de Pfizer/BioNTech y 19 después de Moderna, para una tasa de 4,7 y 2,5 casos/millón de dosis administradas, respectivamente.
La mayoría de los casos de anafilaxia a causa de estas vacunas se observaron en el sexo femenino (98,02 %).30) La anafilaxia, particularmente en alergia a fármacos, ocurre con mayor frecuencia en mujeres en edad fértil.9 Se desconocen los mecanismos biológicos precisos que subyacen a las respuestas específicas del sexo; pero se sabe que los factores genéticos y las hormonas sexuales modulan la respuesta inmune.33) El Centro para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) recomienda un período de observación de 15 minutos después de la vacunación para todas las personas, y 30 minutos para aquellos con antecedentes de ciertas reacciones alérgicas.30,34
Los signos y síntomas comunes en los casos de anafilaxia, ocasionados por las vacunas de Pfizer y Moderna, fueron urticaria generalizada, exantema eritematoso difuso, angioedema, obstrucción de la vía respiratoria y náuseas. El 32 % de los 66 informes de casos había tenido un episodio previo de anafilaxia por vacunas de rabia, influenza A (H1N1), influenza estacional, medios de contraste a base de gadolinio o yodo, sulfonamidas, penicilina, proclorperazina, látex, nueces, picaduras de medusas y exposiciones no especificadas.28,30)
Clasificación de las reacciones adversas a las vacunas contra SARS-CoV-2
Reacciones adversas inmediatas
La anafilaxia es una reacción de hipersensibilidad inmediata sistémica grave, con diferentes mecanismos desencadenantes y presentaciones clínicas; requiere tratamiento urgente debido a su letalidad. Se caracteriza por un compromiso a nivel de las vías respiratorias, y puede ocurrir sin las características típicas en la piel o presencia de choque circulatorio.19
La gravedad de la anafilaxia no solo depende del antígeno en sí y sus dosis, sino también de factores endógenos y exógenos, que afectan el inicio y la gravedad de una reacción determinada.35 Se clasifica en inmunológica y no inmunológica, según el mecanismo etiopatogénico. Cuando no se identifica el desencadenante, se denomina anafilaxia idiopática. La anafilaxia inmunológica se halla mediada por un mecanismo dependiente o independiente de IgE, mientras que la anafilaxia no inmunológica implica la activación directa de los mastocitos u otras células.36
La anafilaxia dependiente por IgE constituye el mecanismo clásico, frecuente y más estudiado. En este tipo, la anafilaxia se desencadena por la interacción de un alérgeno (en general una proteína) que interactúa con el complejo IgE específico de alérgeno/receptor de alta afinidad (FcεRI) expresado en células efectoras, predominantes en los mastocitos y los basófilos.37) Esto inicia la señalización intracelular que conduce a la activación de estas células efectoras, induce la desgranulación celular y la liberación de mediadores, primarios y secundarios. Este mecanismo se confirma mediante la detección de IgE específica y el aumento de los niveles de triptasa sérica.38
Los mecanismos inmunológicos independientes de IgE se demostraron en animales de experimentación.39) Un estudio describió la anafilaxia en pacientes tratados con infliximab, un anticuerpo monoclonal, y determinó IgG específica contra infliximab; pero ausencia de IgE específica. La anafilaxia dependiente de IgG implica liberación de mediadores, debido a la formación del complejo IgG específico de alérgeno/receptor FcγR en macrófagos, basófilos y neutrófilos.36
La anafilaxia mediada por la unión de péptidos, derivados del sistema de complemento, anafilotoxinas (C3a y C5a), denomina CARPA a sus receptores en mastocitos, basófilos y otras células mieloides,40,41) y CIPA a la liberación de mediadores vasoactivos independientes de la activación del sistema de complemento.42,43) Estas se han observado en las nuevas directrices de la farmacoterapia en el uso de vehículos nanoparticulados.44) Sin embargo, estos avances aún son un problema no resuelto: las nanomedicinas causan reacciones de hipersensibilidad agudas, leves a graves, independientes de IgE.42) Ambas reacciones pueden ocurrir simultáneamente, como se describe en la hipótesis del “doble impacto” (CARPA y CIPA), que resultan clínicamente indistinguibles de la anafilaxia clásica (IgE).41,42)
El sistema de contacto constituye la activación directa o indirecta de la vía de coagulación sanguínea en reacciones alérgicas.35) Consiste en el sistema calicreína-cinina y la cascada de coagulación intrínseca, y se configura por tres serinas proteasas: factor de coagulación XII (FXII) o factor de Hageman, factor XI (FXI) y la precalicreína plasmática, y por un cofactor no enzimático, el cininógeno.45
El contacto con superficies cargadas negativamente desencadena la activación de FXII a través de un reordenamiento conformacional, por ello el nombre sistema de contacto. Los activadores que inician la formación de FXII a in vivo incluyen polifosfato, heparina, proteínas mal plegadas, colágeno, ácidos nucleicos, condroitín sulfato sobresulfatado y superficies artificiales.46
La anafilaxia por activación directa de los mastocitos no estimula el sistema inmune, constituye la desgranulación directa de los mastocitos, como se ha demostrado para algunos bloqueadores neuromusculares, fluoroquinolonas, vancomicina, dextranos y moléculas pequeñas. Esto ocurre en pacientes no sensibilizados al antígeno.47 Variedad de receptores median este proceso; por ejemplo, el de tipo Toll (TLR) y X2 acoplado a proteína G relacionado con Mas (MRGPRX2). Este receptor se expresa en los mastocitos humanos que, por su localización tisular y abundancia, resultan las principales células implicadas en las reacciones anafilácticas.48
La interacción de estos fármacos con este receptor de mastocitos influye en la liberación de histamina, β-hexosaminidasa, factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) y prostaglandina D2 (PGD2); esto puede conducir a reacciones anafilácticas no alérgicas.47,48) A pesar de la falta de evidencia directa, por la imposibilidad de realizar experimentos en humanos, los hallazgos de varios estudios implican los posibles mecanismos independientes de IgE, lo cuales se distinguen clínicamente de la anafilaxia mediada por IgE.48
Reacciones adversas tardías: hipersensibilidad tipo III
Se describió una señal de alarma de interés especial y preocupación. Scully y otros4) estudiaron en 23 pacientes, con una mediana de edad de 46 años (rango 21 a 77), la sospecha de trombocitopenia trombótica inmune inducida por AstraZeneca. Luego de la primera dosis, esta reacción adversa se presentó entre el sexto y el vigésimo cuarto día. En varios casos fueron evidentes los hematomas leves y las petequias; también se observó hemorragia cerebral secundaria y trombosis venosa cerebral. Los eventos de trombosis adicionales, asociados con la progresión, ocurrieron en pacientes que recibieron transfusiones de plaquetas o terapia basada en heparina.
El ensayo por inmunoabsorción ligado a enzimas (ELISA) se realizó antes de la administración de la terapia basada en heparina e identificó autoanticuerpos contra el factor plaquetario 4 (PF4)-complejo polianión en 22 de los 23 pacientes.4,49) El mecanismo patogénico podría ser el siguiente: formación de IgG después de la administración de AZD1222, unión de estos anticuerpos a epítopos y la aparición del PF-4 independiente de la presencia de heparina; estos complejos inmunes se unen y activan las plaquetas a través del receptor IIA de la porción Fcγ (FcγRIIA).50
Hipersensibilidad tardía
La hipersensibilidad de tipo IV está mediada por linfocitos T (TCD4+ y TCD8+), activados por un antígeno específico que se procesa por las células de antígeno y se presenta a través de moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad a los receptores de los linfocitos T. La activación de los linfocitos T CD4 + da como resultado una inflamación mediada por citocinas en una determinada zona, pero en ocasiones se generaliza.8
La urticaria se identifica por habones, prurito o sensación de ardor y resuelve en 24 horas. Puede ser el resultado de la activación de mastocitos por mecanismos inmunológicos y no inmunológicos.9) Junto con el angioedema y el exantema, se considera una manifestación típica de hipersensibilidad inmediata. Además, puede ocurrir en hipersensibilidades tardías, resultado de procesos independientes por IgE, como la activación del sistema de complemento, la hipersensibilidad por inmunocomplejos, y otros mecanismos ya mencionados, incluso mediado por linfocitos T, menos probable por la activación tardía por IgE.9,11
Linfadenopatía regional posvacunación
Las vacunas contra SARS-CoV-2 de ARNm resultaron altamente inmunogénicas, a diferencia de otras vacunas (influenza, sarampión y virus papiloma humano). Aunque la linfadenopatía es infrecuente, se detectó por medio de resonancia magnética, ecografía y mamografía una linfadenopatía reactiva axilar o supraclavicular ipsilateral durante las primeras cuatro semanas posteriores a la aplicación de Pfizer y Moderna, esta última presentó más casos. La Sociedad de Imágenes de Mama recomendó clasificar, en el contexto de la vacunación, la linfadenopatía ipsilateral en el Sistema de Base de Datos e Informe de Imágenes de mamas (BI-RADS) como BI-RAD2 (benigna), BI-RADS3 (probablemente benigna) y BI-RADS4 (sospechosa de malignidad). Además, se sugirió realizar un seguimiento durante tres meses.51
La linfadenopatía se vinculó a una respuesta inmune local, debido a la técnica utilizada al aplicar la vacuna; es decir, se administraba en un lugar más alto de lo recomendado. El medio del músculo deltoides se consideró el sitio ideal, aproximadamente de dos a tres dedos por debajo del proceso de acromion.52) El personal de salud enfrentó diversas preguntas sobre la seguridad y la eficacia de la primera ola de vacunas autorizadas contra el SARS-CoV-2 pues las diferentes plataformas constituían nuevas biotecnologías.
Consideraciones finales
Las reacciones adversas descritas en esta revisión, sobre las vacunas autorizadas contra SARS-CoV-2, deben observarse para evitar desenlaces fatales. Las leves resultan las más frecuentes, aunque pueden ser moderadas o excepcionalmente graves, como la anafilaxia. Lo anterior confirma la relación riesgo-beneficio y su aprobación emergente. Este trabajo permitirá que el personal de salud profundice e identifique los mecanismos del sistema inmune en las posibles reacciones adversas.