Trabajo de Revisión

Xantinas en el asma: ¿ascenso o descenso?

Rogelio Alvarez Sintes,¹ Roberto Alvarez Sintes,² Guillermo Díaz Alonso³ y Hubert Rivero Martínez⁴

1. Especialista de II Grado en Medicina Interna y Cuidados Intensivos. Entrenado en Farmacología Clínica. Miembro de la Comisión Nacional de Asma Bronquial del MINSAP. Consultante de la Clínica Nacional del Asmático. Hospital Clinicoquirúrgico Docente "Calixto García". Ciudad de La Habana.
2. Especialista de II Grado en Medicina General Integral. Miembro del Grupo Nacional de Medicina General Integral. Miembro de la Comisión Nacional de Asma Bronquial del MINSAP. Vicesecretario de la Sociedad Cubana de Medicina Familiar. Policlínico Docente "Antonio Maceo". Cerro. Ciudad de La Habana.
3. Especialista de II Grado en Medicina Interna. Hospital Clinicoquirúrgico Docente "Calixto García".
4. Especialista de II Grado en Medicina Interna. Hospital Clinicoquirúrgico Docente "Calixto García".

RESUMEN

La teofilina ha sido utilizada como broncodilatador en el tratamiento del asma en su forma aguda y crónica desde hace más de 50 años. A partir de 1990 el uso de las xantinas en el asma se discute cada vez más. En 1995 persisten las controversias, pero la balanza se desplaza cada vez más hacia los broncodilatadores simpaticomiméticos, pasando a ocupar ésta la tercera o cuarta opción en los esquemas terapéuticos.1-4 Se revisa la literatura médica al respecto y se exponen las razones para su mayor o menor uso.

Palabras clave: ASMA/quimioterapia; TEOFILINA/uso terapéutico.

XANTINAS: SU MENOR USO

1. Menos potentes que los broncodilatadores simpaticomiméticos.5,6
2. No se obtiene efecto aditivo, sinérgico y/o potencial cuando se combinan con los agonistas simpaticomiméticos.7
3. Producen aumento de la desigualdad ventilación-perfusión.8
4. Incremento de la resistencia cerebrovascular.9,10
5. La relación riesgo-beneficio es menos favorable que con los simpaticomiméticos. Destacamos que cuando se alcanzan concentraciones plasmáticas inferiores a 20 mcg x mL la broncodilatación que se obtiene es inferior a la lograda por los beta dos agonistas. A concentraciones plasmáticas de 20 mcg x mL o más, se logra una broncodilatación similar a la de los beta agonistas pero con muchos más efectos colaterales.8,11
6. Frecuente aparición de efectos colaterales. Rango terapeútico: 10-20 mcg x mL. Aun en sus niveles más bajos (10-13 mcg x mL se producen efectos adversos; si a esto le añadimos que lo ideal es acercarnos a 20 mcg x mL, pues es donde se obtiene mayor broncodilatación y mayores mejorías en las pruebas ventilatorias (PEFR, VEF1 y FEF 25- 75) como es lógico esperar, son mucho más intensos y frecuentes los efectos adversos.8,12
7. Estrecho margen de seguridad.8,13
8. Gran variabilidad farmacocinética: intraindividual, interindividual, del día a la noche y entre jóvenes y ancianos.

Cinética de eliminación de diferente orden. En el rango terapéutico (10-20 mcg x mL) es de primer orden o lo que es lo mismo, dosis dependiente fuera del rango terapéutico es de orden cero y por tanto es dosis independiente.

Gran cantidad de modificadores farmacocinéticos.14-18

Factores que aumentan el aclaramiento de teofilina

• Edad: menor de 30 años.
• Tabaquismo y marihuana.
• Dieta pobre en carbohidratos y rica en proteínas. Carne a la brasa, coles de Bruselas, repollo.
• Etilismo crónico.
• Café.
• Drogas: fenitoína, barbitúricos, benzodiacepina, furosemida, isoproterenol y albuterol endove noso.

Factores que disminuyen el aclaramiento de teofilina

• Edad: mayores de 50 años.
• Enfermedad: hepática, cardíaca, renal y/o respiratoria crónica.
• Embarazo.
• Fiebre.
• Drogas
• Anticonceptivos
• Alopurinol
• Azatioprina
• Bloqueadores del calcio
• Carbamacepina
• Ciclofosfamida
• Halotano
• Isoniacida
• Mercaptopurina
• Metotrexato
• Quinolonas
• Rifampicina
• Troleandomicina
• Vacuna antigripal
• Corticosteroides
• Macrólidos
• Cimetidina
• Betabloqueadores
• Nitroglicerina

9. No se conoce con certeza su mecanismo de acción en tanto que sí el de los otros broncodilatadores.6,19-21

10. Necesidad de medir concentraciones plasmáticas del medicamento.9,22-25

11. Se ha asociado con el síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética que con frecuencia complica al estado del mal asmático.26-28

XANTINAS: SUSTENTAN SU USO

1. Efecto antiinflamatorio.1,2,26,29,30
2. No producen taquifilaxia ni broncospasmos paradójicos.31,32
3. Uno de sus productos metabólicos, la 3 metilxantina, es bronco dilatora y tiene la mitad de la potencia de la teofilina por lo que contribuye al efecto broncodilatador de la droga.32,33
4. Inhibe la corriente de entrada de calcio a través de canales lentos.34-36

INDICACIONES CLINICAS

TRATAMIENTO INTERCRITICO DEL ASMA

Las principales indicaciones serían el asma nocturno y el asma crónico persistente que precisa dosis muy elevadas de corticoides y beta adrenérgicos inhalados y continua o intermitentemente, corticoides orales. Se recomiendan en estos casos las teofilinas de acción sostenidas por su farmacocinética y la comodidad de su uso (1 ó 2 cápsulas al día) que asegura un buen cumplimiento de la prescripción. La dosis recomendada es de 13 mg/kg/día aunque se debe ajustar según la enfermedad de base y las características individuales, y según los controles de teofilinemia.37-40

TRATAMIENTO DE LAS CRISIS ASMATICAS

En los últimos años se han publicado más de 350 artículos que valoran la eficacia de la aminofilina endovenosa en el tratamiento de la agudización grave del asma, y se ha efectuado el estudio de su efectividad, tanto en su administración como único fármaco, asociada con beta adrenérgicos o corticoides. Los resultados han sido muy variables, algunos de ellos han demostrado ser un buen fármaco broncodilatador, mientras que otros estudios no han podido demostrar un efecto beneficioso en la agudización asmática. En 1988, Littemberg realizó un metaanálisis de estas publicaciones y pese a que concluyó que como terapia única no era tan efectiva como otros broncodilatadores, su análisis dejó las espaldas en alto, pues los estudios que estaban bien diseñados y correctamente realizados se repartían con bastante igualdad entre los que demostraban un efecto beneficioso y los que no demostraban este efecto. En cualquier caso debemos dejar claro que en ocasiones es muy difícil el demostrar un efecto beneficioso de un fármaco, cuando se estudia el eventual efecto de este fármaco durante su administración conjunta con otros fármacos. Por lo tanto, creemos que aún son necesarios más estudios sobre todo en pacientes con crisis de asma severa sin tratamiento previo con teofilinas, para poder definir con más precisión su utilidad.

Así, por el momento parece que se debe seguir recomendando la utilización de aminofilina endovenosa en el asma aguda y severa al menos en los casos en que tras la administración de oxígeno, corticoides por vía endovenosa y b-agonistas inhalados, no se obtiene mejoría clara.41

CONCLUSIONES

La teofilina es un broncodilatador de potencia media, con un estrecho margen terapéutico y con numerosas interacciones farmacológicas, lo que hace que para su indicación se requiera un buen conocimiento del fármaco. Si bien existen en el mercado bronco dilatadores más rápidos y potentes, son muchos los expertos que creen que algunos pacientes se benefician en gran manera de su uso; ello junto con la discusión existente en la literatura médica, donde los estudios controla dos no permiten descartarla, parece que lo lógico es seguir manteniendo su uso, probablemente en un lugar terciario y quizás esperar a que futuras investigaciones den la respuesta definitiva sobre su uso o conduzcan al descubrimiento de un derivado más eficaz.

REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS

1. Newhouse M, Barnes P. El control del asma. Guía ilustrada para comprenderlo y tratarlo en adultos y niños. Decker Periodicals Inc. bajo la International Copyright Union. Grupo Aula Médica, S.A. Madrid: 1994:42-50
2. Wilson S, Thompson J. Trastornos respiratorios. Barcelona: Doyma y Times Mirror, 1994:70-82. 290- 3. (Serie Mosby de Atención Primaria).
3. Middleton E. Alergia. Principios y práctica. Barcelona: Salvat, 1994; t 1:630-70
4. Muñoz Calvo B, Alcázar Villa LF. Manual de medicina clínica. Diagnóstico y terapéutica. 2ed. Madrid: Díaz de Santos, 1994.
5. Fanta CH, Rossing TH, McFadden ER Jr. Treatment of acute asthma Is combination therapy with sympathomimetics and methylxanthines indicated?. Am J Med 1986; 80:5.
6. Siegel D, Shepopard D, Gelb A, Weinbera PF. Aminophylline increases the toxicity but not the efficacy of an inhaled beta-adrenergic agonist in the treatment of acute exacerbations of asthma. Am Rev Respir Dis 1985; 32:283.
7. Jain NK. Is combined theraphy of sympathomimetics and theophylline indicated? Asthma 1993; 30:29.
8. Isselbacher KJ, Harrison S. Principles of Internal Medicine. 13 ed. Washington: Mc Graw-Hill, 1994: 1167-72.
9. Kemp JP. Approaches to asthma management. Realities and recommendations. Arch Intern Med 1994; 153:805.
10. Skrodin MS. Pharmacotherapy for asthma and chronic obstructive pulmonar y disease. Current thinking, practices, and controversies. Arch Intern Med 1993; 153:814.
11. Sheffer AL, Taggart US. The National Asthma Education Program. Expert panel report guidelines for the diagnosis and management of asthma. Med Care 1994; 31:321.
12. Tse ML. Asthma management in general practice. Med J Aust 1993;158:11.
13. American Thoracic Society. Guidelines for the Evaluation of Impairment/Disa-bility in Patients with Asthma. Am rev Respir Dis 1993; 147:1056.
14. Isles AF, Robertson CF. Treatment of asthma in children and adolescents: The need for a different approach. Med J Aust 1993; 158:776.
15. Breslin AB. New developments in anti-asthmatic drugs. Med J Aust 1993; 158:779.
16. Sperber K. Asthma: an inflammatory disease. Mt Sinai J Med 1993; 60:218.
17. Smith DL. Bronchoalveolar lavage in asthma. An updale and perspective. Am Rev Respir Dis 1992; 148:523.
18. Wasilewski Ph. Future challenges in asthma management research. J Asthma 1993; 30:237.
19. Hendles L. Theophylline. A state of the art review. Pharmacotherapy 1983; 3:2.
20. Scolnik MB. Changing trends in the treatmen of asthma in a tertiary canadian pediatric hospital 1993; 30:277.
21. Piaafsky KM. Dosage of theophylline in bronchial asthma. N Engl J Med 1975; 292:1218.
22. Jenne JW. Pharmacokinetics of theophylline; application to adjustment of the clinical dose of aminophylline. Clin Pharmacol Ther 1972; 13:349.
23. Groggins RC. Efficacy of orally administered salbutamol and theophylline in preschool children with asthma. Arch Dis Child 1980;50:204.
24. Barclay J. Theophylline-salbutamol interactions: bronchodilator response to salbutamol at maximal plasma theophylline concentrations. Br J Clin Pharmacol 1981; 11:203.
25. Wrenn K. Aminophylline therapy for acute bronchospastic disease in the emergency room. Ann Intern Med 1991; 115:241.
26. Pérez Martin J. Antiinflamatorios en el asma. Alergia México 1994; 41:5
27. Brotad Morell F. Teofilin. En: Izquierdo Ramírez J. Asma bronquial. Barcelona: MCR, 1993.
28. Sánchez S, Lombardía Prieto C. Asma bronquial. Enfoque diagnóstico y terapéutico en atención primaria. Patología del Aparato Respiratorio. 1993.
29. Barnes PJ. A new approach to the treatment of asthma. N Engl J Med 1989; 321:1517.
30. Anderson WH. Mediadores bioquímicos: liberación, química y función En: Weiss EB, Segal MS, Stein M, eds. Asma bronquial. Mecanismos y Terapéutica. 2 ed. Barcelona: Intermédica, 1986.
31. Gianaris P. Changing strategies in the management of asthma. Postgrad Med 1994; 95:105.
32. Vandewalker ML. Addition of terbutaline to optimal theophylline therapy: double blind corssover study in asthmatic patients. Chest 1986. 90:198.
33. Barnes PJ. Single-dose slow-release aminophylline at night prevents nocturnal asthma. Lancet 1982; 1:299.
34. National Asthma Education Program. Guidelines for the diagnosis and management of asthma. Bethesda MD: National Heart Lung and Blood Institute, 1991. US Department of Health and Human Services Publication NIH 91-3042.
35. Pedroza A. Consenso Latinoamericano sobre diagnóstico y tratamiento del asma. Alergia México 1994; 41:4.
36. Fernández González E. Asma bronquial en atención primaria. Revisiones en atención primaria. Unidad Docente Asturias, 1992:19.
37. Guidelines for management of asthma in adults: I-chronic persistent asthma. Statment by British Thoracic Society, Research Unit of the Royal College of Physicians of London, Kings Fund Centre, National Asthma Capaign. Br Med J 1990; 301:651-3.
38. Jenne JW. Theophylline is no more obsolete than "Two puffs qid" of current beta 2 agonist. Chest 1990; 98:3-4.
39. Lam A. Newhouse NT. Management of asthma and chronic airflow limitation. Are methylxanthines obsolete? Chest 1990; 98:44-52.
40. Newhouse MT. Is theophylline obsolete? Chest 1990; 98:1-2.
41. Self TH, et al. Abou-Shala N, Burns R, Stewart CF, Ellis RF, Tsui SJ. Inhaled albuterol and oral prednisone, therapy in hospitalized adult asthmatics. Does aminophylline add any benefit? Chest 1990; 98:1317-21.

Recibido: 8 de septiembre de 1995. Aprobado: 8 de octubre de 1995.

Dr. Rogelio Alvarez Sintes. Hospital Clinicoquirúrgico Docente "Calixto García". Avenida Universidad esquina a J, Vedado, Ciudad de La Habana, Cuba.