Trabajos de Revisión

Papel de la insulina en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo II

Alberto Quirantes Hernández,¹ Leonel López Granja² y Alipio Lyvan Gil Sosa³
 

RESUMEN: Se hace una revisión de las características clínicas, epidemiológicas y sociales de la diabetes mellitus tipo II (DMTII). Se analiza la fisiopatología de esta entidad y su manejo terapéutico, y se exponen los mecanismos de acción de las sulfonilureas y la conducta que clásicamente se ha seguido ante el fallo secundario a la acción de este medicamento y que ha consistido en sustituirlo, con la administración insulina lenta en su lugar. En etapas más recientes se plantea que en estos casos se mantiene la administración de la sulfonilurea y se logra un adecuado control metabólico al añadir una pequeña dosis diaria de insulina lenta, lo que ofrece indudables ventajas para el paciente. Se propone un esquema terapéutico sencillo con la asociación de ambos medicamentos y se sugiere realizar nuevas investigaciones al respecto.

Descriptores DeCS: DIABETES MELLITUS NO INSULINO-DEPENDIENTE/quimioterapia; DIABETES MELLITUS NO INSULINO-DEPENDIENTE/fisiopatología; INSULINA/uso terapéutico; AGENTES HIPOGLICEMICOS/uso terapéutico; ALIBURIDA/uso terapéutico; QUIMIOTERAPIA COMBINADA.

 

La diabetes mellitus tipo II (DMTII) aunque no es una enfermedad de comienzo brusco y habitualmente sin las crisis metabólicas de la diabetes mellitus tipo I mal controlada y es además de curso poco llamativo, presenta una morbilidad que avanza progresivamente de forma inexorable, devastando la salud de los pacientes convirtiéndolos en una carga para ellos mismos, para sus familiares y para la economía de cualquier país.
La DMTII constituye un grupo heterogéneo de pacientes con alteraciones metabólicas y bioquímicas que pueden ir de ligeras a muy severas y que pueden cambiar con la duración de la enfermedad, con cambios en los hábitos alimentarios, en el pase y en el estilo de vida según el estado emocional y de salud de cada paciente.

En los Estados Unidos existen 10 millones de pacientes con DMTII, se reportan 600 000 nuevos casos por año, acumulan 25 millones de días de hospitalización anual y en este período ocasiona gastos directos e indirectos que alcanzan la astronómica cifra de 20 000 millones de dólares.^1,2,3

Según datos de la Dirección Nacional de Estadísticas del Ministerio de Salud Pública del país, al concluir 1994 existían en Cuba 220 796 diabéticos, incluidos los 14 581 descubiertos en el transcurso de ese año.

Si tenemos en cuenta que la DMTII está presente en alrededor del 85 % de todos estos pacientes,^4,5 entonces en el país existirían como promedio 187 654 enfermos con esta forma de diabetes y en el año analizado se habrían diagnosticado 12 394 nuevos casos. Retomando el análisis estadounidense, los gastos directos e indirectos para tal cantidad de pacientes con DMTII habrían representado la elevada cifra de 375 millones de dólares al año y hubiera acumulado 469 135 días de hospitalización en ese mismo período. Como puede apreciarse, la DMTII es la que produce el mayor impacto negativo por el volumen de la población enferma, de familiares involucrados y por el elevado costo social y monetario que representa para el país por lo que perspectivamente merita un exhaustivo estudio económico sobre la base de nuestras realidades.

Por otra parte, es conocido que existen estudios clínicos y de laboratorio que demuestran que muchas de las complicaciones de la diabetes son causadas directamente por la hiperglicemia crónica y que pudieran ser evitadas si hay un buen control de la glicemia de forma estable.^6,7 El objetivo de nuestra revisión es proponer sobre la base de ésta y para estimular recopilación de experiencias futuras, un seguro y uniforme esquema de tratamiento que permita un rápido y estable control metabólico en la DMTII resistente a los antidiabéticos orales.

Fisiopatología

Se ha demostrado que en la aparición de la DMTII hay 2 factores involucrados: por un lado existe una disfunción de las células beta con una falta de respuesta secretoria al estímulo de la glucosa sanguínea, y por otra parte, una resistencia periférica a los efectos biológicos de la insulina, tanto por disminución del número de los receptores insulínicos de la membrana celular como de los receptores posmembrana, todo lo cual conduce a una excesiva producción de glucosa por el hígado y dificultades en la captación de éste por el músculo y por los adipocitos. O sea, que la resistencia insulínica puede ocurrir a cualquier nivel de la acción biológica de la insulina, desde su unión inicial a los receptores de la superficie celular hasta su participación en la cascada de fosforilación de la glucosa. También se ha constatado un aumento en la secreción de glucagón.⁸

Sin embargo, aún no existe unanimidad en relación a quién desempeña la función principal e inicial en el desencadenamiento de esta diabetes. Existen autores que plantean que el defecto primario radica en la célula beta con un deterioro en la secreción de insulina.^9-12

Por otra parte, la causa primaria se ha tratado de identificar con la insulino-resistencia.^13-18 Como demostración se esgrime el hecho de que la obesidad produce insulino-resistencia y que la disminución del peso corporal reduce marcadamente la posibilidad de desarrollar una diabetes mellitus.¹⁹ Llegando más lejos, se ha comprobado que la insulino-resistencia no se correlaciona solamente con la obesidad tal como clásicamente la entendemos. Es suficiente un aumento del tejido adiposo intraabdominal para que se condicione esta resistencia periférica a la acción de la insulina.²⁰

CARACTERIZACIÓN TERAPÉUTICA DE LA DMTII

Se estima que del 25 al 30 % de estos diabéticos son tratados con insulina pero entre el 10 y el 15 % se demuestra muy baja reserva insulínica, lo que constituye una indicación precisa para iniciar tratamiento con insulina por tratarse de probables diabéticos tipo I.^21-23

En los diabéticos clasificados como del tipo II, la indicación para el tratamiento con insulina se basa habitualmente en criterios clínicos: cetosis, rápida perdida de peso en pacientes de peso normal y la persistencia de cifras elevadas de glicemia a pesar de utilizar dosis máximas de antidiabéticos orales (ADO) asociadas con algunas manifestaciones clínicas poco estridentes y de curso más o menos prolongado. Son criterios, según algunos autores, no claramente definidos y que no siempre indican la sustitución de los ADO por insulina.²⁴

Como en la práctica diaria es difícil utilizar de forma sistemática la cuantificación de la insulinemia para precisar sus niveles,²⁵ más comúnmente se emplea la determinación del péptido C en orina, pues se correlaciona significativamente con la secreción endógena de insulina siempre que el sujeto investigado mantenga una función renal normal. Su disminución indica que estamos en presencia de una diabetes mellitus tipo I que de inicio requiere tratamiento insulínico. Valores del péptido C inferiores a 0,2 nmol/L predicen la necesidad de utilizar insulina desde los comienzos del tratamiento.

Cifras de 0,6 nmol/L en adelante sugieren que el paciente no necesita insulina exógena para su control pues el páncreas de ese paciente posee una reserva suficiente.^26-28

En la DMTII se ha demostrado que la reserva de insulina pancreática se mantiene constante durante varios años posteriores al diagnóstico de la enfermedad.²⁹ Partiendo de la existencia de esta reserva pancreática, la estrategia terapéutica seguida en estos casos ha consistido, entre otros factores, en mejorar la utilización periférica de la glucosa eliminando en lo posible los factores involucrados en la insulino-resistencia, y en cada caso de ser necesario, asociar los antidiabéticos orales del tipo de las sulfonilureas en nuestro medio y sobre la base de su doble acción, la central y la periférica.

Las sulfonilureas son fáciles de usar y seguras y actúan básicamente liberando insulina endógena. También aumentan el número de receptores de insulina en los tejidos blanco, así como mejoran la utilización de la glucosa mediada por la insulina de manera independiente. Sus efectos extrapancreáticos son significativos y esto demuestra por qué las concentraciones plasmáticas promedio de insulina no aumentan tras su administración sostenida. Al comienzo del tratamiento se produce un aumento de la secreción basal de insulina, así como una descarga de la hormona en respuesta a una serie de estímulos pero sin embargo, la dosis constante capaz de mantener una glicemia controlada, hace que los valores de insulina plasmática vuelvan a los valores presentes antes del tratamiento, lo que se ha interpretado como un efecto mantenido en la captación periférica de la glucosa estimulada por cantidades no aumentadas de insulina endógena, de tal modo que ya no resulta necesario un aumento en el nivel de la insulina plasmática.^30,31

Sin embargo, se conoce que por cada año de uso de las sulfonilureas, un 5 % de los pacientes presenta lo que se conoce como fallo "secundario" a la utilización de este medicamento. En estos casos, la clínica no recoge los floridos cuadros del descontrol absoluto característicos de los diabéticos del tipo I. Si bien el sujeto no acusa rasgos de cetosis y/o severa hiperglicemia, es incapaz de alcanzar un satisfactorio control metabólico con la dosis máxima de una sulfonilurea.

La conducta habitualmente seguida por la mayoría de los médicos ha consistido en sustituir el ADO por insulina, al considerar que este "fallo" es sinónimo de una absoluta ineficacia de estos fármacos en lograr un adecuado control metabólico del paciente. Este cambio conlleva casi siempre a la necesidad de utilizar elevadas dosis de insulina tal como se requiere para controlar a este tipo de diabético.^32-34

Se han hecho ensayos con la utilización combinada de insulina con una sulfonilurea y se ha podido demostrar que de esta forma se podía alcanzar un mejor control con menores dosis de insulina, lo que disminuye el potencial aterogénico de ésta, las crisis de hipoglicemias y el aumento del peso corporal.^35-38 Se obtiene el control de esta manera, se demostró que se mejoraba la insulinosecreción y la sensibilidad periférica a la insulina.³⁹

Sin embargo, hasta el momento actual no se ha alcanzado un acuerdo de cómo uniformizar en lo posible esta útil combinación terapéutica y convertirla en un método sencillo, inocuo y comprensible para la generalidad de los médicos. Hay quienes después de sustituir la supuestamente inútil glibenclamida por insulina lenta, la añaden posteriormente en pequeñas dosis y otros que incorporan la insulina en horas nocturnas.

Cuando basados en algunos de los criterios anteriormente expuestos llegamos a la conclusión de que un paciente está presentando un "fallo secundario" a los ADO, no debemos reflejar en nuestro pensamiento médico que este medicamento resulta de una completa inutilidad para este enfermo, y que, entonces, por tal motivo debe ser suspendido totalmente para iniciar a continuación un tratamiento insulínico. Lo que realmente sucede en la mayoría de los casos es un "semifallo" de los ADO, pues en una medida no desdeñable aún sigue contribuyendo mediante su acción central y/o periférica en el control metabólico de estos diabéticos y su "porcentaje" de cooperación debemos saberlo utilizar con el fin de emplear las menores dosis posibles de insulina hasta obtener un óptimo control metabólico.

PROPUESTA DE UN ESQUEMA TERAPÉUTICO UNIFORME

Basado en lo anterior hemos considerado que la forma más sencilla e inocua de explicar esta combinación terapéutica es manteniendo una dosis tope de una sulfonilurea, en nuestro caso la glibenclamida a razón de 10 mg antes del desayuno, almuerzo y comida y añadir una pequeña cantidad de insulina de acción intermedia (8 a 10 U por vía subcutánea) antes del desayuno. El paciente con DMTII tiende a rechazar de inicio la inyección de insulina pues por lo general no tienen síntomas alarmantes, ni conoce los peligros de la hiperglicemia mantenida y sólo percibe lo engorroso de tener que inyectarse diariamente.⁴⁰ Siendo pacientes y comprensivos con el enfermo y explicándole detalladamente las ventajas del nuevo tratamiento es muy difícil que no logremos vencer su rechazo inicial, ventaja que posteriormente le es confirmada por el efectivo control alcanzado.

Este esquema ya lo hemos aplicado, bajo estricta observación, a varios pacientes con "fallo secundario" y desde los primeros días hemos observado una espectacular reducción de la glicemia y un marcado bienestar en el diabético, al desaparecer la tórpida sintomatología que algunos experimentaban, propia de una diabetes "medio descompensada"

Debido a que la rapidez con que se alcanzó el control metabólico al incorporar insulina al tratamiento, en éste no influyeron otros elementos habituales de esta terapéutica como son la eliminación del sobrepeso, la realización de ejercicios físicos o drásticos cambios en la ingesta alimentaria.

Algunos pacientes requieren posteriormente mayores dosis de insulina que otros, pero que siempre serían inferiores a las que tendrían que administrarse en caso de que no utilizaran los ADO.

Nuestro esquema terapéutico no lo consideramos definitivo ni exento de ser perfeccionado. Son necesarios estudios a largo plazo con muestras suficientes para conclusiones de mayor alcance. En estos momentos lo que pretendemos es traer a debate un esquema terapéutico sencillo, eficaz y seguro que permita alcanzar en la DMTII un adecuado control metabólico de la mejor manera posible, lo que indudablemente aportaría una mayor calidad en la vida de estos pacientes.

AGRADECIMIENTO

Se le agradece al alumno de 3er. año de Medicina Alberto Quirantes Moreno, por su colaboración en esta investigación.

SUMMARY: The clinical, epidemiological and social characteristics of diabetes mellitus type II (DMTII) are reviewed. The physiopathology of this disease as well as its therapeutic management are analyzed. The mechanisms of action of sulphonylureas are also exposed. An explanation is given about the behavior that has been clasically followed when it is detected a secondary failure to the action of this drug, which is substituted, administrating slow insulin instead. It has been recently stated that in these cases when the administration of sulphonylurea is maintained, it is attained an adequate metabolic control by adding a small daily dosage of slow insulin, which is very advantageous for the patient. It is proposed a single therapeutic scheme with the association of both drugs, and it is suggested to male new investigations on this regards.

Subject headings: DIABETES MELLITUS, NON-INSULIN-DEPENDIENT/drug therapy; DIABETES MELLITUS, NON-INSULIN-DEPENDENT/physiopathology; INSULIN/therapeutic use; HYPOGLYCEMIC AGENTS/therapeutic use; ALYBURIDE/therapeutic use; DRUG THERAPY, COMBINATION

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Recibido: 25 de septiembre de 1996. Aprobado: 20 de enero de 1997.
Dr. Alberto Quirantes Hernández. Hospital Clinicoquirúrgico Docente "Dr. Salvador Allende". Calzada de 10 de Octubre, Ciudad de La Habana, Cuba

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1. Especialista de II Grado en Endocrinología. Hospital Clinicoquirúrgico Docente "Dr. Salvador Allende". Ciudad de La Habana.
2. Especialista de I Grado en Medicina Interna. Hospital Clinicoquirúrgico Docente "Dr. Salvador Allende". Ciudad de La Habana.
3. Especialista de I Grado en Medicina Interna. Hospital Clinicoquirúrgico Docente "Dr. Salvador Allende". Ciudad de La Habana.